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1、成人ALL治疗探讨,1,成人ALL治疗探讨1,概 况,过去50年，儿童ALL由中位生存2个月提高到长期总生存（OS）80%。成人ALL，60岁的长期总生存（OS）30-40%； 60岁的长期总生存（OS）不到10% -Jacob M Rowe,BLOOD,2005,2,概 况过去50年，儿童ALL由中位生存2个月提高到长期总,细胞遗传学：独立的预后因素最重要的遗传学异常： ph,t(9;22),累及BCR和ABL基因。其他主要的遗传学异常：异位（Translocation)t(4;11),累及MLL基因 t(1;19)t(10;14)结构异常（Structural abnormal):9p、6
2、g、12p,预后因素/危险因子（Prognostic/risk factor),3,细胞遗传学：独立的预后因素预后因素/危险因子（Prognos,发生频率与5年EFS,儿童 成人 频率 EFS 频率 EFSPh+ 3% 20-25% 30% 10%MLL 1-2% 40-50% 7% 20%TEL/AML 20% 90% 2% N/AHyperdiploid 25% 5% -ASH 2006,4,发生频率与5年EFS,年龄：重要预后因素 儿童（60）青少年ALL 5年EFS约50（3480）Dana-Farber (1991-2000）： n=844 (1-18岁） 5年EFS: 1-10岁
3、85% 10-15岁 77% 15-18岁 78% （P=0.1) -ASH 2006,预后因素/危险因子（2）,5,年龄：重要预后因素预后因素/危险因子（2）5,初诊时白细胞数：重要预后因素 B-ALL: 30109/L T-ALL: 100109/L -Hoelzer D,Blood,1988 -Hunault M,Blood,2004,预后因素/危险因子（3）,6,预后因素/危险因子（3）6,免疫表型： 频率与5年EFS 儿童 成人 频率 EFS 频率 EFST 10-15% 75-80% 20-25% 45-55%Mature B 1-2% 3-5%Pre B 80% 30-40% -
4、ASH 2006传统认为免疫表型与预后相关。随着分子诊断技术的进展和更强治疗的干预下，免疫表型已不再作为独立的预后因素 。 -Hunault M,Blood,2004,预后因素/危险因子（4）,7,免疫表型：预后因素/危险因子（4）7,免疫表性与疾病特点及预后,Pro B (CD10-):占11% 高白细胞 （ 10万占70%） CD13、33共表达 （ 50%） t(4；11) （70%） 属高危。,8,免疫表性与疾病特点及预后Pro B (CD10-):占11%,C-ALL :占49% 55岁占75% WBC3-5万 t(9；22)Pre B :占12% CD20+ 占45% t(1；19
5、)占4%C-B/Pre B,9,C-ALL :占49%9,Mature B: (L3，Burkitt) 占4% 大肿块，高LDH (90%) 器官浸润 (32%) CNS-L (13%) CD20+ (80%) t(8；14)/C-MYC-IgH,10,Mature B: (L3，Burkitt)10,T: 占25% 胸腺肿块 (60%) CNS-L (8%) 高白(5万. 46%) 早T.胸腺T.成熟T 胸腺T长期OS 60%,11,T: 占25%11,对初始治疗（initial therapy）的反应（response）: 最重要的预后因素之一。初始治疗疗效是最重要的预后因素 （overr
6、iding prognostic factor) Schrappe M,Blood,2000（ALL-BFM 90）诱导第7或14天骨髓仍有残存白血病，预后不良。（主要来自儿童ALL资料） Laughton SJ,J Clin Onc,2005,预后因素/危险因子（5）,12,对初始治疗（initial therapy）的反应（resp,性别： 曾经认为是独立的预后因素，男性预后较女性差。可能由于睾丸复发所致。主要来自儿童ALL资料，成人ALL不甚明朗。,预后因素/危险因子（6）,13,性别：预后因素/危险因子（6）13,MRC UK ALL XII/ECOG E 2993临床试验 Blood
7、,2005 主要目的：探讨成人ALL的最适治疗,14,MRC UK ALL XII/ECOG E 299314,前瞻性，非随机1993-2000年初诊成人ALL1700例，可资统计1500例中位随访5年,实验设计：,15,实验设计：15,16,16,17,17,所有患者均接受HD MTX(3g/m2)d1、8、22；L-ASP紧随其后，10000iu d2、9、23。完成3次HOMTX之后，进入allo、auto或巩固治疗。,强化治疗（Intensification):,18,强化治疗（Intensification):18,allo和auto SCT的预处理方案一致，包括TBI,总量1320
8、cGy，-6至-4天;之后给与VP16 60mg/kg,-3天。allo和auto SCT后均不再治疗；只有ph+患者接受IFN-a 3106u,每周3次，共15日。,移植方案：,19,allo和auto SCT的预处理方案一致，包括TBI,总量,巩固：共4疗程 1. Ara-c VP16 VCR Dex 2. Ara-c VP16 3. DNR CTX Ara-c 6TG 4. 同2维持：从强化开始共2年半VCR 每3月1次Pred 每3月5天6MP 每日用MTX 每周1次,巩固/维持治疗：（Consolidation/maintenance),20,巩固：共4疗程巩固/维持治疗：（Cons
9、olidation/,结果,21,结果21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,27,27,28,28,29,29,危险分层与OS,预后良好： Ph- 的低危者，长期OS 55% 预后中等： Ph- 一个不良因素（年龄或白细胞），长期OS 34%非常高危： Ph- 二个不良因素（35岁、高白细胞），长期OS 5%（甚至比Ph+更差）,30,危险分层与OS预后良好：30,治疗选择,成熟B(L3型、Burkitts): 80%表达CD20，可选用抗CD20单抗。宜短期强化疗。不用维持治疗。OS达70-80%。Pre B:hyper CVAD+抗CD20单抗。Pro B:抗C
10、D33单抗。,31,治疗选择成熟B(L3型、Burkitts): 80%表达C,Ph+: 伊马替尼、达莎替尼（针对Abl、Src Kinase）、NilotinibT: 嘌呤类似物（Clofarabine、Nelarabine） 抗CD52单抗 伊马替尼（针对NUP 214-ABL1）,32,Ph+: 伊马替尼、达莎替尼（针对Abl、Src Kinas,移植的选择,1.权衡风险与受益： 移植的早期死亡率20-30%；晚期合并症多，生活质量较差。因此， OS50%，不作为首选。2.移植效果： Pro B和早T好 高白细胞的C/Pre B差,33,移植的选择1.权衡风险与受益：33,MRD监测与治
11、疗选择,1.复发风险：MRD10-4 (66-88%复发风险）。应于CR1进行移植。2.监测手段：流式、细胞遗传学、分子标志。3.评估时间：6-9个月。越晚评估价值越高。检查频率为每3个月。,34,MRD监测与治疗选择1.复发风险：MRD10-4 (66,结 论,成人ALL初始诱导达到CR是获得长生存的必要前提，但4周内达CR并不是独立的预后因素。年龄、白细胞数、细胞遗传学和免疫表型均为独立的预后因素。应据此进行分层/个体化治疗。,35,结 论成人ALL初始诱导达到CR是获得长生存的必要前提，,迄今尚无成人ALL的标准治疗。NCCN亦未制定相关的治疗准则。成人ALL治疗部分借鉴儿童ALL方案。
12、已证实青少年可从儿童方案受益。中年，特别是老年ALL仍应探讨适合其自身特征的治疗策略和方案。,结 论,36,迄今尚无成人ALL的标准治疗。NCCN亦未制定相关的治疗准则,Flu联合Ara-c治疗难治复发ALL 研究总结,37,Flu联合Ara-c治疗难治复发ALL37,体外试验 先用F-ara-A 2.5小时后，再用Ara-c，与单用Ara-c对照 F-ara-A Ara-c Ara-c Ara-CTP上升速度 110um/h 35um/h 达峰浓度 400um 110umF-ara-ATP对DCK酶活性无影响。两者合用时Ara-CTP积累量升高。F-ara-A还是很强的RR酶抑制剂，使NDP
13、生成dNDP减少，dNTP也明显减少，使之对DCK酶的负反馈作用下降，生成Ara-CTP更多。,研究背景福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨,38,体外试验研究背景福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨38,体内试验 F-ara-A 30mg/m2静点30分钟，间隔4小时后静点Ara-c C.I. 6小时，可获得最大浓度Ara-CTP。Ara-c输注后4小时，Ara-CTP达最高浓度，增长幅度为1.7倍。 Gandhi.V, Estey E, 1993 (J. C. O),研究背景福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨,39,体内试验研究背景福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨39,方案组成： Fluda
14、ra；HD Ara-C和G-CSF依据： 1、Fludara可增强Ara-C的活性代谢产物Ara-CTP在白血病细胞内积聚。 Gandhi 1988，1993 2、FludaraHD Ara-c可致严重骨髓抑制，加用G-CSF可刺激中性粒细胞恢复。 Estey，1994 3、体外研究显示：G-CSF使白血病原始细胞进入周期，增加对Ara-c的敏感。 Tosi，1994,研究背景FLAG方案组成,40,方案组成： Fludara；HD Ara-C和G-CSF研究,Flu联合Ara-c治疗难治复发ALL,n=38年龄：28岁（1164岁）疾病状况： 难治22例，复发16例 B-ALL: 31例，其
15、中ph+14例 T-ALL: 6例 髓系双表：1例,41,Flu联合Ara-c治疗难治复发ALLn=3841,治疗方案,Flu 33例 福达华 30mg/m2 ，d1- 4 阿糖胞苷 1g/m2 ，q12h, d1- 4Flu+SDAC +Mit 5例 福达华 30mg/m2 ，d1- 4 阿糖胞苷 100mg/m2 ，q12h, d1- 4 米托恩醌 4mg/m2 ，d1- 4G-CSF 11例用，27例未用,42,治疗方案Flu 33例42,治疗转归（一）,CR 29%PR 21%CR持续时间：8个月（1-34月）复发病例：CR 38% PR 13%难治病例：CR 23% PR 28%,4
16、3,治疗转归（一）CR 29%43,治疗转归（二）,两药组：CR 27%，PR 21%三药组：CR 40%，PR 20% P=1.000+G-CSF： PR 36%- G-CSF： CR 41% PR11%,44,治疗转归（二）两药组：CR 27%，PR 21%,治疗转归（三）,CR PR B-ALL ph- 29 % 6 % B-ALL ph+ 36 % 43 % B-ALL MYA- 11 % 28 % B-ALL MYA+ 45 % 22 % T-ALL 16.7 %,*MYA 髓系抗原,45,治疗转归（三）,毒副反应（一）,血液学毒性73例均出现骨髓抑制2-3级粒细胞、血小板减少骨髓抑
17、制期感染发热占56%2例死于感染，占2.7%,46,毒副反应（一）血液学毒性46,毒副反应（二）,非血液学毒性消化道症状：32.9%肝损害： 11%自身免疫溶血：1例 均给予对症治疗后症状减轻，痊愈,47,毒副反应（二）非血液学毒性47,关于ph+ ALL,Imatinib: 有效率40%50%CR 5-7%Imatinib+ Hyper-CVADCR 96%FLAG+ Imatinib:,48,关于ph+ ALLImatinib: 48,关于Flu+ IDAC方案在诱导治疗中的应用,初治诱导第一疗程或第二疗程未达CR或PR，共9例CR 66.7%(6例）其中AML5例，CR3例ph+ALL
18、4例，CR3例，未发生严重的毒副反应提示：提早应用可提高诱导缓解率,49,关于Flu+ IDAC方案在诱导治疗中的应用初治诱导第一疗,关于Flu+ IDAC方案在缓解后治疗中的应用,该方案已作为ph+ ALL缓解后巩固强化治 疗的常规方案（我所）,50,关于Flu+ IDAC方案在缓解后治疗中的应用 该方,讨 论,Flu+ Ara-c为基础的方案是可供治疗复发、难治AML、ALL的挽救方案对ph+ALL疗效值得关注对B-ALL伴髓系抗原表达的疗效值得进一步观察非血液学毒性反应轻微,51,讨 论Flu+ Ara-c为基础的方案是可供治疗复发、难治,FLAG方案治疗难治复发AML阶段总结北京白血病
19、协作组,52,FLAG方案治疗52,时间：2003年2006年参加单位：（排名不分先后）宣武医院 307医院 304医院 301医院 朝阳医院 华信医院 北京医院 协和医院 人民医院 中日友好医院 中国医大一院 沈阳军区陆军总院 沈阳军区总医院 道培医院 同仁医院 友谊医院,53,时间：2003年2006年53,病例情况： 共收集88例AML 剔除病例：巩固强化病例 无治疗结果 统计病例：80例,54,病例情况：54,用药情况： FLU 50mg/日 d1-d4 or d5 Ara-c 1-4g/日 d1-d4 or d5 0.5g/日 d0-d4 or d5 G-CSF 300ug,55,用
20、药情况：55,疗效与转归,N=80CR 36 （45%）PR 8 （10%）NR 29 （36.3%）死亡 7 （8.7%）,56,疗效与转归N=8056,难治病例,N=42CR 17 （40.5%）PR 5 （11.9%）NR 17 （40.5%）死亡 3 （7.1%）,57,难治病例N=4257,复发病例,N=25CR 12 （48%）PR 3 （12%）NR 7 （28%）死亡 3 （12%） *13例？,58,复发病例N=2558,死亡病例情况,N=7年龄：70岁 2例 40-60岁 2例 40岁 3例死因： 严重感染 颅内出血,59,死亡病例情况N=759,主要毒副反应,发热血小板减少一过性肝酶升高胃肠道反应,60,主要毒副反应发热60,阶段小结,*在现有条件下，FLAG方案治疗难治复发AML CR率可达40% ，有效率50%。如 Ara-C 剂量加至2g/m ，CR率应能达到50%左右。,61,阶段小结 *在现有条件下，FLAG方案治疗难治复发AML,* 现有条件下应用FLAG方案，感染发生率高。如何加强支持治疗和抗感染力度，大家共同探讨。,62,* 现有条件下应用FLAG方案，感染发生率高。如何加强支持治,目前国内FLAG治疗AML研究,63,目前国内FLAG治疗AML研究63,谢 谢,64,谢 谢64,
