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1、儿科临床抗生素的选择,抗生素讲述的回顾,药效学/药动学= PD/PK=Pharmacodynamics / Pharmacokinetic Tmax/h：平均达峰时间/小时Cmax：平均血药浓度AUC24：24小时药时曲线下面积（表观面积）MIC50和MIC90最小抑菌浓度MBC最小杀菌浓度AUC24/MIC75，（100-125）Cmax/MIC8，（8-10）,浓度依赖型抗生素 时间依赖型抗生素 抗生素持效时间 超过MIC的时间(TMIC) 抗生素后效应（Post Antibiotic Effect, PAE）交叉过敏反应 给药安全性药品不良反应(Adverse Drug Reaction
2、,ADR) 药品不良事件(Adverse Drug Event,ADE) 不良反应的预防,MPC=在接种细菌量为1010CFU/ml的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验，不出现菌落生长的抗菌素浓度即为MPC；以MPC为上限，MIC为下界，这一浓度范围为MSW 抗菌药物的防突变浓度：血药浓度MPC时可限制突变耐药株的产生，临床疗效好 细菌突变选择窗：血药浓度在MSW范围内时，敏感菌株受抑制，突变耐药株仍可繁殖。血药浓度MIC时，整体细菌继续生长繁殖，同时促进新的突变耐药株产生,一、抗生素选择的历史回顾及问题,“选择”经历了一个从简到繁的过程 50年代以及其以前的基本用药几乎都是磺胺类药物、青霉素、链
3、霉素，没有选择余地 6070年代的基本用药是青霉素、链霉素、庆大霉素（氨基糖苷类）、四环素类和磺胺类药物，选择余地有限，上述药物几乎用于所有的感染性疾病，造成了黄牙、耳聋、耐青霉素等副作用 这个阶段做医生比较简单,80年代半合成青霉素类增加，一代头孢菌素和喹诺酮类抗菌药物在我国问世，氨基糖苷类的品种也大大增加，出现了耐苯唑西林问题 90年代第二、三、四代头孢菌素、酶抑制剂的应用，尤其是第三代头孢菌素的应用，诱导了耐药菌株，出现了三大问题 革兰阴性菌中ESBLs问题； 肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题； 其他菌耐药问题，如耐红霉素（阿奇霉素） 耐药菌株的存在，已成为治疗成败的关键,60年代出现链
4、球菌和萄球菌耐药,70年代革兰阴性菌绿浓杆菌耐药,80年代革兰阳性菌耐药,革兰阴性菌中Seals问题,肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题,其他菌耐药问题,细菌耐药的历史,90年代后面临的三大问题,耐甲氧西林金葡萄、肠球菌和耐甲氧西林肺炎链球菌的增加,细菌对抗生素耐药的类别,固有耐药 （intrinsic resistance） 由染色体基因决定，代代相传的天然耐药 如：肠道阴性杆菌对青霉素耐药 链球菌属对庆大霉素耐药 嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药 肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药 获得耐药（acquired resistance） 通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药,细菌产生灭活抗生素的水
5、解酶，改变抗生素结构使其灭活，该酶类已达300余种 细菌对抗生素能阻止进入细菌或将其快速泵出，如内酰胺类、氟喹酮类和氨基苷类靠膜孔蛋白进入G-细菌，而绿脓杆菌缺乏D2膜孔蛋白，使亚胺培南、氟喹酮类和氨基苷类耐药 药物作用的细菌细胞壁发生改变，使细菌对该抗生素不再敏感，但仍 能发挥其正常生理功能 细菌产生了新的靶蛋白 (PBP15) PBP1A、1B，PBP2A、2B、2X，PBP3A、3B,获得性耐药机理中“水解酶”是重要的选药依据,细菌产生的水解酶内酰胺酶,丝氨酸-内酰胺酶金属-内酰胺酶 B组-内酰胺酶 （碳青霉烯酶） IMP-1,A组-内酰胺酶（青霉素、超广谱酶） ESBLs,D组-内酰胺
6、酶（苯唑西林酶）甲氧西林酶,C组-内酰胺酶（头孢菌素酶）AmpC,了解抗生素的靶目标和治疗失败后的对策,青霉素（无效时，说明可能产青霉素酶）广谱青霉素：氨苄青霉素，阿莫西林（益萨林），海他西林，匹氨西林，美坦西林，酞氨西林，巴坎西林，依匹西林，环己西林，呋脲苄西林（呋新西林），氨苄西林+氯唑西林（爱罗舒、氨络新、安络新）（耐药菌）抗葡萄球菌青霉素（耐酶青霉素）：苯唑西林，新青霉素II，氯唑西林，甲氧西林，来夫西林（欣轻三），异恶唑青霉素（无效时，说明可能产耐甲氧西林酶）,抗假单胞菌青霉素：哌拉西林 羧苄西林 替卡西林 磺苄西林森西林 呋苄西林 呋洛西林 阿帕西林阿洛西林（阿乐欣） 福布西林（布
7、伯） 美洛西林（诺美、力扬、欣多林）（无效时，说明可能为耐药菌）抗G-菌青霉素：美西林 匹美西林 替莫西林（无效时，说明可能为产ESBLs耐药菌）,头孢菌素类,第一代： （无效时，说明可能为G+甲氧西林耐药菌）头孢氨苄 头孢塞啶 头孢匹林 头孢乙晴头孢唑啉 头孢曲秦 头孢沙定 头孢地尼头孢拉定（益他林、赛福定、泛捷复、克必力）头孢羟氨苄（力欣奇）头孢硫脒（仙力素）头孢塞吩（锋塞星）头孢替唑（特子社复、益替欣、替拉姆）头孢菌素（舒复）,第二代： （无效时，可能为G+或G-耐药菌）头孢孟多头孢呋新（西力欣、优乐新、新福欣、天心、 亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣）头孢克罗（希克劳、可福乐、优克诺）头孢
8、尼西头孢雷特头孢替安,第三代： （无效时，说明可能为产Seals或AmpC酶耐药菌）头孢噻肟（凯福隆、凯帝龙、安塞铭）头孢唑肟（法络西）头孢甲肟（泛夫伟）头孢曲松（头孢三嗪、菌必治、安塞隆、罗塞嗪、罗氏芬）抗假单胞菌三代： （无效时，说明可能为多重耐药菌）头孢他定（复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧肟、益他欣、 复敌、英贝齐、达力欣）头孢他美酯（力欣美）头孢克肟（力建克、彼优素、世福素、克妥）头孢哌酮 头孢米诺 头孢特仓酯 头孢丙烯头孢磺啶 头孢咪唑 头孢匹罗 头孢匹氨（坦莫希）头孢地嗪（高德）,第四代：头孢吡肟（马斯平，信力威）（无效可能为错用）头霉素类（无效时，可能为产Amp酶或其他耐药菌）头
9、孢西丁（与二代相似）头孢美唑（与二代相似）头孢替坦碳氢霉烯类：美罗培南=美平、倍能；亚胺倍南 +西司他定=泰能(无效时，可能为 产IMP-1酶或其他耐药菌）单环类：氨曲南(无效时，可能为产ESBLs酶G-菌或G+菌）卡芦莫南氧头孢烯类：拉氧头孢氟氧头孢,其 他,阿奇霉素(希舒美、泰力特、因培康、舒美特、抒乐 康、搏抗、开奇、泰力特)利福霉素(立复欣、立福定)万古霉素(稳可信、万迅)替可拉宁克林霉素(克林美、天方力泰、力深、博士多他、 益君定、搏乐)伊曲康唑；伏立康唑病毒唑(齐力青针、齐力威林、新博林)更昔洛韦,氨苄西林舒巴坦（优立新、先瑞司安、舒氨西林、 强力安必仙、舒敌、舒氨新、舒他西林、
10、青坦威）阿莫西林克拉维酸（爱美丁、力百丁、安奇、安灭 菌、艾克儿、奥格门丁、元欣、博美欣）阿莫西林舒巴坦（威奇达）头孢塞肟舒巴坦（卓立佳）头孢曲松舒巴坦（可塞舒、冷生舒复）,加酶抑制剂的抗生素,替卡西林克拉维酸（特美丁、泰美丁）头孢哌酮舒巴坦（舒普深、铃兰欣、利君哌舒、 先强、可倍、锋派新、先普、冷生复、 可塞舒）哌拉西林舒巴坦（特灭、白丁）美洛西林舒巴坦（凯唯可、英力）哌拉西林他唑巴坦（特智欣,可与马斯评比美）,酶抑制剂对-内烯胺酶的抑制作用遗传学基础 新 老 分 类 病 原 菌 克拉维酸/ 舒巴坦他唑巴坦Richmond and Sykes Ambler Buch-Jacoby Bunch
11、 1973 1990 2019 染色体 AmpC I 肠杆菌属 绿 染色体 B III 变形杆菌 质 粒 A （TEM II 大肠杆菌 质 粒 A （SHV II 克雷伯杆菌 染色体 A II 克雷伯杆菌 质 粒 D II 大肠杆菌 质 粒 D II 绿脓杆菌 染色体 IV 类杆菌 质 粒 IV 链球菌 ,二、门诊抗生素的选择面对患者的思考,患者的基础疾病？体检的发现？咽部、面色、心肺、皮疹感染性疾病的“微生物环境”状况病毒？血象、CRP细菌？G+菌？G-菌？对抗生素敏感菌？门诊敏感菌对抗生素耐药菌？,发达国家病毒感染多见，发展中国家细菌感染多见 患病早期，婴幼儿单纯病毒感染占CAP病原的14
12、35，随年龄的增长而下降，病毒感染要警惕新病毒或病毒变异株 社区有什麼疾病在流行？ 病毒感染后，是否继发细菌感染？ 病毒感染可否暂时不用抗生素？ 关于“姑息养凶”和“截变而安”的讨论,了解社区与家庭的基本规律,了解感染部位，局限细菌范围 了解社区感染的常见细菌 社区感染也会有耐药菌株 社区感染也会有混合感染 社区感染也会有新细菌感染的可能性,社区G菌、G菌感染的不同情况,社区感染中G菌多见于： 年长儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症感染 社区感染中G菌多见于： 新生儿、营养不良、慢性、泌尿系统感染、久治不愈的重症感染,记住CAP呼吸道感染病原中的主要细菌,不同部位的感染情况,咽炎的病原依次为流
13、感嗜血杆菌、肺炎链球菌、-溶血链球菌 扁桃体炎的病原依次为金葡菌MSSA 、肺炎链球菌 、流感嗜血杆菌 中耳炎的病原依次为金葡菌MSSA 、肺炎链球菌 、流感嗜血杆菌,综合分析后选用抗生素应明确,针对病原菌,选用抗生素、确定剂量和疗程,达到控制感染的目的,防止不良反应的发生,支持和免疫治疗,把握病情，对症治疗 目前上市的有：青霉素V、氨苄、羟氨苄、阿莫/棒酸、头孢氨苄、头孢羟氨苄（力欣奇）、头孢拉定、头孢克罗（希刻劳）、头孢博肟、头孢呋新酯（西力欣）、头孢克肟（四福素）、盐酸头孢他美酯胶囊（力欣美）、氯碳头孢、头孢地尼、头孢妥仑酯、磷霉素钙等10数种 如果要静脉点滴可在青霉素族及头孢一、二代中
14、选择，尽量不用三代头孢菌素 新开发的口服抗生素的特点： 增强了抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株 增强了对-内酰胺酶的稳定性 口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率 组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短,0,1.5,2.0,3.0h,第一折点,第二折点,MICmg/L,876 543210,在容许范围内加大剂量，抬高MIC的折点,在容许范围内加大内酰胺类抗生素的剂量，这样可以尽可能地消耗掉内酰胺酶，以保证抗生素的作用,许多口服抗生素对肺炎链球菌折点改变了,临床实践证明，许多口服抗生素对中度耐青霉素的肺炎链球菌是有效的，将它们对肺炎链球菌的折点值升高了，即敏感率升高一个档次,
15、用药是否符合循证医学的分级,按照循证医学原则，将治疗方法的可靠程度一般分为3级： I级：完全依据科学证据，合理可靠 II级：有一定科学依据，并得到专家支持，合理 III级：科学依据不足，但有专家及资料支持 我们要讨论的治疗问题属于II级或III级范畴,三、住院病人抗生素的选择,全面采集病史要围绕“臆断”进行实验室检查影像学检查不可或缺多方位寻找切入点，进行综合分析成大事者，善抓机遇,尽一切可能作病原学检查 医院不同，条件各异，要尽其可能 三甲医院全自动陪养仪细菌阳性报警时间在48h内 G+杆菌需90.72h 葡萄球菌需50.6h 其它细菌均在48h内 一旦细菌病原明确即应进行病原治疗 血培养，
16、如果6072h未出现阳性报警，应排除败血症 可惜阳性培养结果不足40%，培养阴性者需要医生用 心去选择抗生素,注意感染的多米诺骨牌现象,肺炎链球菌,大肠杆菌,肺炎链球菌,大肠杆菌Seals+,大肠杆菌,肺炎链球菌,念珠菌,大肠杆菌Seals+,大肠杆菌,肺炎链球菌,曲霉菌,念珠菌,大肠杆菌Seals+,大肠杆菌,肺炎链球菌,避免院内感染（再感染）,常见细菌：3849株，G-菌占59.2%，G+菌占40.8%大肠埃希菌 耐甲氧西林肺炎链球菌 阴沟肠杆菌 耐甲氧西林金葡菌肺炎克雷伯菌 溶血性链球菌 其它克雷白菌 白念珠菌 铜绿假单胞菌 曲菌鲍氏不动杆菌 毛霉菌混合感染（平均26.6）：病毒细菌；细
17、菌真菌；细菌非典型微生物,警惕新细菌造成的感染,年代 细菌名称 引起的疾病1977 Legionella Legionnaires病嗜肺1977 Campylobacter jejun 全球肠道病病原1981 产毒性金葡菌 细菌中毒休克综合征1982 E.coli O157:H7 出血性肠炎、尿毒症1982 Borrelia burgdorferi Lyme病1983 Helicobacter pylori 胃、十二指肠溃疡1992 霍乱弧菌O139 霍乱新菌株1992 Bartonella henselae 猫抓病,流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的产酶率,菌株名称 总菌数 产酶株 %流感嗜血杆菌
18、309 28 9.1卡他莫拉菌 61 53 86.9,倍加注意细菌的耐药问题,耐青霉素肺炎链球菌耐药率,耐大环内酯肺炎链球菌耐药率,国家或地区名称 耐药%中国香港 80中国台湾 90.5中国 83.3日本 78韩国 86南非 3-19南欧 20-30,社区感染中阿奇霉素的耐药率,对肺炎链球菌的耐药率为82.5对金葡菌的耐药率为57.4对溶血性链球菌的耐药率为88.3对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌仍保持高度敏感性,细菌产生的水解酶-内酰胺酶,G+菌所产的酶:青霉素酶A组ESBLs甲氧西林酶D组万古霉素PBP15发生变异G-菌所产的酶:超广谱内酰胺酶A组ESBLs头孢菌素酶C组AmpC碳青霉烯酶B组I
19、MP-1（金属酶）,绿脓杆菌的耐药的特殊性,外膜通透性下降-（OprD缺损）产生药物灭活酶-内酰胺酶排出泵的亢进-（OprM过度表达）PBPs的变异-PBP1A、1B PBP2A、2B、2X PBP3A、3B, 酶抑制剂针对ESBLs和AmpC酶 -内酰胺酶抑制剂： 克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦主要抑制ESBLs Syn2190 、 Ro 48-1220 主要抑制AmpC型酶 酶抑制剂不具有抗菌活性,用其-内酰胺环与-内酰胺酶竞争性结合，使“酶”失活,与水解酶相对应的酶抑制剂和抗生素,头霉素类对水解酶稳定性好,丝氨酸-内酰胺酶ESBLs头孢替坦头孢美唑克拉维酸 抑制舒巴坦 ESBLS他唑巴坦 碳
20、青霉烯类,头霉素类的特点：头孢烯母核第7位碳上有甲氧基对酶稳定，抗菌谱与抗菌活性与头孢菌素相似,碳青霉烯类抗生素针对ESBLs,AmpC酶 主要针对ESBLs， AmpC酶产生菌有良好的抗菌作用 第一代有亚胺培南(ImiAmp和帕尼培南(Penipenem)，需与去氢肽酶抑制剂合用 第二代有美罗培南(MeroAmp和百阿培南(Biapenem)，可以单独使用，在儿科应用，美平比泰能好 丁胺卡那不能与美平或泰能合用，因为有拮抗作用！,第四代头孢菌素针对Amp酶,丝氨酸-内酰胺酶AmpC头孢吡肟头孢匹罗特智欣,万古霉素等针对甲氧西林酶,丝氨酸-内酰胺酶甲氧西林酶,万古霉素利福霉素耐万古者改用替可拉
21、宁恶唑烷酮类链阳霉素类,抑制, 内酰类抗生素对碳青霉烯酶（IMP-1）无效,金属-内酰胺酶由碳氢霉烯类诱导产生不能再用内酰类抗生素改用大环内酯类或其他,耐青霉素肺炎链球菌可用三、四代头孢,敏感株选用PG、头孢羟氨苄、一二代头孢、大环、 林可类耐药株加大PG剂量、三、四代头孢耐甲氧西林肺链，用万古、耐万古者改用替可拉宁、恶唑烷酮类，链阳霉素类敏感肺炎链球菌（PSSP)MIC2mg/L，发生率1040,联合用药可避免出现耐药菌株 病因不明的严重感染 单一抗生素不能控制的混合感染 针对耐药菌株或为避免产生耐药菌株者 联合用药使毒性较大的药物得以减量者单一抗生素自然耐药变异率为10-8联用时的细菌耐药
22、变异率为 10-810-810-16在10-16 的情况下细菌几乎不出现耐药,特别提醒,头孢菌素在CSF中占同期血浓度的 头孢呋辛1788 头孢他啶2040 头孢曲松1.59 所有的内酰酶抑制剂复方抗生素不要用于用于 中枢神经系统感染，因为未获任何国家有关部门批准, 氨曲南对G菌无抗菌活性，对病原菌未明的严重感染，必须与抗G菌药联合应用 庆大霉素主要损害前庭神经，耳蜗神经次之 阿米卡星主要损害耳蜗神经，都有听力障碍 对肺炎链球菌具有强大抗菌作用者为莫西沙星 全球已出现耐万古霉素的金葡菌（VRSA)和肠球菌(VSE)(20192019年在法国已发现313例）,逻辑推理，分析病情，选好药物，合理治
23、疗,分析原用抗生素疗效不理想的原因及可能诱生的酶类抗生素 覆盖的细菌 覆盖的酶类 诱生的酶 宜改用的抗生素青霉素 G菌 （） 青霉素酶 甲氧西林类甲氧西林类 G菌 青霉素酶 甲氧西林酶 万古霉素万古霉素 G菌 甲氧西林酶 耐万古霉素 替可拉宁二代头孢 G或G菌 青霉素酶 甲氧/ESBLs 万古/酶抑剂三代头孢 G菌 （） ESBLs或AmpC 酶抑剂或美平酶抑制剂类 G菌 ESBLs AmpC酶 美平美平 G菌 ESBLs AmpC酶 马斯平美平 G菌 ESBLs 金属酶 莫西沙星 大环内酯类,按照可能产生的酶选择抗生素,产青霉素酶新青霉素II、邻氯青霉素类、头孢菌素产ESBLs碳青霉烯类 、
24、酶抑制剂抗生素或头霉素类素产AmpC型酶四代头孢菌素、特智欣产碳青霉烯酶不用内酰胺抗生素，改用其他抗生素产甲氧西林酶万古霉素、利福平、替可拉宁（壁霉素）耐万古霉素磷霉素、利福平、替可拉宁、夫西地酸纳 （立思丁）产乙酰转移酶换用-内酰胺抗生素嗜麦芽窄食单胞菌-天然和获得性耐药菌，首选复方新诺明，早期、足量用药,四、PICU抗生素的选择,应该多次做培养以明确细菌PICU多见的细菌是耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西肺炎链球菌肺炎克雷白杆菌耐药株铜绿假单胞菌耐药株嗜麦芽假单胞菌全面耐药株白念珠菌曲菌,全面分析，重点把握，综合治疗，覆盖面广,举例联合万古霉素美平或其他，视培养结果和疗效渐减耐药肺炎克或其他G-菌
25、，美平、四代头孢、特智欣耐甲氧肺链或金葡，万古、替可拉宁、立思丁、利福霉素多重耐药菌铜绿假单胞菌，美平、四代头孢、特智欣、大环合并念珠菌类，氟康唑、二性霉素B吸入合并曲菌类，伊曲康唑、二性霉素B吸入合并毛霉菌，二性霉素B静滴忽忘支持治疗和免疫治疗,合并真菌感染的治疗,找到病原真菌即可确诊 根据感染部位、病原菌种类选择经验治疗 预防治疗，35天，真菌病治疗，612周 严重感染，联合用药 积极治疗基础疾病 支持治疗，增强机体免疫功能,常用抗真菌药的药动学参数,药物名称 生物利用度 达峰时间 血浆达峰浓度 血浆半衰期 血浆蛋白结合率 排泄途径 CSF浓度 （） （h） （ug/ml） （h） （）
26、（） （）两性霉素B 24 24 91 尿2540 24氟胞嘧啶 80 50 36 低 尿8090 80酮康唑 口服吸收好 0.51.5 2.99.6 99 粪尿胆 不透氟康唑 90 2 10.118.9 2737 1112 尿 60伊曲康唑 口服吸收好 1.54 0.6 2033 99.8 粪318 不透伏立康唑 96 2-4 1-2 6 58 尿90 可透,深部真菌感染的病原学治疗,病原 宜选药物 可选药物 念珠菌属 两性霉素B脂氟胞嘧啶，氟康唑 隐球菌属 两性霉素B脂氟胞嘧啶 氟康唑 曲霉属 两性霉素B脂 伊曲康唑，伏立康唑 毛霉 两性霉素B脂 放线菌属 氨苄西林或青霉素 多西环素，头孢
27、曲松 克林霉素、红霉素 诺卡菌属 复方磺胺甲噁唑 米诺环素 组织浆菌 两性霉素B脂、伊曲康唑 氟康唑 球孢子菌 两性霉素B脂 酮康唑，氟康唑 皮炎芽生菌 两性霉素B脂 伊曲康唑，氟康唑 暗色真菌 酮康唑 两性霉素B氟胞嘧啶 孢子丝菌属 伊曲康唑 碘化钾，氟康唑注：氟胞嘧啶不宜单用,耐药菌株是治疗不成功的主要原因 耐药机制中水解酶是选择药物的主要根据之一 水解酶是抗生素治疗的主要“靶目标” 门诊，轻、中症病例“把握病情，对症用药”即可，因为在门诊敏感菌多于耐药菌 病房， 多为耐药菌，采用“逻辑推理，窄覆盖，升阶梯治疗”，多能获得成功 ICU的重症病例，绝大多数为耐药菌，“以培养阳性菌或原来用药为根据，逻辑推理，广覆盖，降阶梯治疗”，多能获得成功 治疗期间时刻想着院内感染（再感染），出现什麽治什麽,谢谢！,供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸砒腥悉漠堑脊髓灰质炎(讲课2019)脊髓灰质炎(讲课2019),
