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1、免疫性血小板减少性紫癜,免疫性血小板减少性紫癜,主要内容,背景工作组报告&指南发病机制全新治疗方案,2,免疫性血小板减少性紫癜,主要内容背景2免疫性血小板减少性紫癜,关注ITP,免疫性血小板减少症 ( immune thrombocytopenia，ITP )是获得性自身免疫性出血性疾病，占出血性疾病1/3。,3,免疫性血小板减少性紫癜,关注ITP免疫性血小板减少症 ( immune thromb,发病率: 3 例 /（ 100,000 人*年）罹患率: 20例 /（ 100,000 人*年）,12,10,8,6,4,2,0, 18,1824,2534,3544,4554,5559,5964,
2、6574,7584,85100,合计,年龄(岁）,年平均发病率(/十万人*年),女,男,Schoonen WM, et al. Br J Haematol 2009; 92:11651171.,年平均发病率(n=1145),4,免疫性血小板减少性紫癜,发病率: 3 例 /（ 100,000 人*年）1210,出血事件计数/(人*年）,致死性出血,0.4%,1.2%,13%,0.35,0.30,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00, 40,4060, 60,非致死性出血,2.5%,7.3%,1.75,1.50,1.25,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00, 4
3、0,4060, 60,72%,Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160:16301638.,出血风险（按年龄分组）,年龄(岁）,年龄(岁）,5,免疫性血小板减少性紫癜,出血事件计数/(人*年）致死性出血0.4%1.2%13%0.,慢性ITP患者生活质量低于癌症患者,American Journal of Hematology DOI 10.1002/ajh 2008,与ITP患者比较：高血压(P0.0001)关节炎(P=0.0014)癌症(P= 0.0003)糖尿病(P = 0.52),健康人,普通人,癌 症,高血压,关节炎,慢性ITP,糖尿病,慢性
4、心衰,截肢或瘫痪病人,6,免疫性血小板减少性紫癜,慢性ITP患者生活质量低于癌症患者American Jour,主要内容,背景工作组报告&指南发病机制全新治疗方案,7,免疫性血小板减少性紫癜,主要内容背景7免疫性血小板减少性紫癜,国际背景国际工作组专家共识,Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blo
5、od 2009;113:2386-93,International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood, 2010, 115: 168-186.,8,免疫性血小板减少性紫癜,国际背景国际工作组专家共识8免疫性血小板减少性紫癜,2009年4月由中华医学会血液学会血栓与止血学组召集的第二次“ITP诊断治疗专家共识会”在山东省威海市举行，国内30多位专家进行了讨论，初步达成了国内ITP诊治专家共识。,国内背景,9,免疫性血小板减少性紫癜,2009年
6、4月由中华医学会血液学会血栓,ITP国内专家共识,成人特发性血小板减少性紫癜诊断治疗专家共识,中华医学会血液学分会血栓与止血学组中华血液学杂志 2009;30(9):647-648,10,免疫性血小板减少性紫癜,ITP国内专家共识成人特发性血小板减少性紫癜诊断治疗专家共识,2010年11月由中华医学会血液学会血栓与止血学组召集的第三次“ITP诊断治疗专家共识会”在云南省腾冲县举行，国内40多位专家进行了讨论，对国内ITP诊治专家共识进行了修订。,国内背景,11,免疫性血小板减少性紫癜,2010年11月由中华医学会血液学会血栓与止血学组召集的第,ITP国内专家共识修订版,中华医学会血液学分会血栓
7、与止血学组中华血液学杂志 2011;32(3):218-219,成人原发免疫性血小板减少症诊治中国专家共识（修订版）,12,免疫性血小板减少性紫癜,ITP国内专家共识修订版中华医学会血液学分会血栓与止血学组成,ITP国内专家共识（修订） ITP的命名,特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP)原发免疫性血小板减少症（primary immnue thrombocytopenia, ITP),13,免疫性血小板减少性紫癜,ITP国内专家共识（修订） ITP的命名特发性血小板减少,至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常。脾脏一般
8、不增大。骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少等。诊断ITP的特殊实验室检查,ITP国内专家共识（修订） ITP的诊断,14,免疫性血小板减少性紫癜,至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常。ITP国内专家,诊断ITP的特殊实验室检查：血小板膜抗原特异性自身抗体检测： MAIPA（Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，
9、有助于ITP的诊断。但实验方法尚待标准化。 血小板生成素（TPO）可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS。 幽门螺杆菌检测、HIV、HCV,ITP国内专家共识（修订） ITP的诊断,15,免疫性血小板减少性紫癜,诊断ITP的特殊实验室检查：ITP国内专家共识（修订） ,新诊断的ITP：指确诊后3个月以内的ITP患者。持续性ITP：指确诊后312个月血小板持续减少的ITP患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的ITP患者。,ITP国内专家共识（修订）
10、 ITP的分型,16,免疫性血小板减少性紫癜,新诊断的ITP：指确诊后3个月以内的ITP患者。ITP国内专,重症ITP：指血小板10109/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状且需要用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者：脾切除后无效或者复发; 仍需要治疗以降低出血的危险；除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为ITP。,ITP国内专家共识（修订） ITP的分型,17,免疫性血小板减少性紫癜,重症ITP：指血小板10109/L，且就诊时存在需要治疗,脾切除 药物治疗,硫唑嘌呤 环孢素A达那唑抗CD20单克隆抗体
11、（美罗华） TPO及其受体激动剂: 雷米斯汀;艾曲泊帕；特比澳；长春碱类,ITP国内专家共识（修订） 成人ITP的治疗,肾上腺糖皮质激素： 大剂量地塞米松 泼尼松丙种球蛋白（IVIg）,一线治疗：,二线治疗：,18,免疫性血小板减少性紫癜,脾切除 硫唑嘌呤 ITP国内专家共识（修订） 成人ITP,ITP国内专家共识（修订） 成人ITP疗效标准,完全反应(CR)：治疗后血小板数100109/L且没有出血。有效(R)：治疗后血小板数30109/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血。无效(NR)：治疗后血小板数 30109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。在定义CR或R时，应至
12、少检测两次，其间至少间隔7天。,19,免疫性血小板减少性紫癜,ITP国内专家共识（修订） 成人ITP疗效标准完全反应(,主要内容,背景工作组报告&指南发病机制全新治疗方案,20,免疫性血小板减少性紫癜,主要内容背景20免疫性血小板减少性紫癜,ITP发病机制,对自身血小板抗原的免疫失耐受自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍 ，血小板生成减少,21,免疫性血小板减少性紫癜,ITP发病机制对自身血小板抗原的免疫失耐受21免疫性血小板减,对自身血小板抗原的免疫失耐受,血小板糖蛋白特异性T细胞寡克隆增生 (Zhu P 2005, Fogarty PF 20
13、03)血小板糖蛋白特异性T细胞凋亡异常 （Olsson B 2005）无能T细胞 （Anergized T cells）对血小板糖蛋白特异性T细胞的增殖与抗体生成有抑制作用(Peng J 2003; Zhang XL 2007),22,免疫性血小板减少性紫癜,对自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特异性T细胞寡克隆增,ITP发病机制,自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍 ，血小板生成减少,对自身血小板抗原的免疫失耐受,23,免疫性血小板减少性紫癜,ITP发病机制自身反应性抗体介导的血小板清除对自身血小板,1自身反应性抗体介导的血小板清除,24,
14、免疫性血小板减少性紫癜,1自身反应性抗体介导的血小板清除24免疫性血小板减少性紫癜,Zucker-Franklin D 297:517,血小板在内皮网状系统中被吞噬,1 自身反应性抗体介导的血小板清除,25,免疫性血小板减少性紫癜,Zucker-Franklin D &血小板在1 自身反应性,ITP发病机制,自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍 ，血小板生成减少,对自身血小板抗原的免疫失耐受,26,免疫性血小板减少性紫癜,ITP发病机制自身反应性抗体介导的血小板清除对自身血小板,活动期ITP呈现T细胞介导的血小板破坏 (Olsson B 2003
15、)ITP患者CD8+T细胞可介导CTL异常激活/血小板破坏 (Hou M 2006),2 细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏,27,免疫性血小板减少性紫癜,活动期ITP呈现T细胞介导的血小板破坏2 细胞毒T细胞（CT,T细胞介导的血小板破坏,Olsson B, 2003,28,免疫性血小板减少性紫癜,T细胞介导的血小板破坏Olsson B, 200328免疫性,29,免疫性血小板减少性紫癜,29免疫性血小板减少性紫癜,ITP发病机制,自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍 ，血小板生成减少,对自身血小板抗原的免疫失耐受,30,免疫性血小板减少性
16、紫癜,ITP发病机制自身反应性抗体介导的血小板清除对自身血小板,31,免疫性血小板减少性紫癜,31免疫性血小板减少性紫癜,3 巨核细胞成熟障碍，血小板生成减少,ITP患者抗血小板抗体介导的巨核细胞生成及成熟障碍 (Chang M 2003, McMillan R 2004)ITP患者Trail介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍 (Wang L & Yang L 2010),32,免疫性血小板减少性紫癜,3 巨核细胞成熟障碍，血小板生成减少32免疫性血小板减少性,研究表明，2/3 ITP患者中血小板生成正常75%患者中TPO水平在正常范围 （TPO合成相对不足）自身反应性抗体抑制巨核细胞
17、生成Trail介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍,3 巨核细胞血小板生成减少/成熟障碍,33,免疫性血小板减少性紫癜,3 巨核细胞血小板生成减少/成熟障碍33免疫性血小板减少性,Hou et al. Br J Haematol 1998;101:420-4,ITP患者中TPO水平,34,免疫性血小板减少性紫癜,Hou et al. Br J Haematol 1998;,ITP发病机制小结,血小板破坏增多自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏血小板生成减少巨核细胞成熟障碍,35,免疫性血小板减少性紫癜,ITP发病机制小结血小板破坏增多35免疫性血小板减少性
18、紫癜,以发病机制为依据的ITP 治疗,促进血小板生成： - rh-TPO （特比澳） -AMG531 （雷米斯汀） -Eltrombopag （艾曲泊帕）,抑制血小板破坏： - Steroids （甾体类激素） - Splenectomy （切脾） - IVIg （免疫球蛋白） - Rituximab （美罗华）,36,免疫性血小板减少性紫癜,以发病机制为依据的ITP 治疗促进血小板生成：抑制血小板破坏,主要内容,背景工作组报告&指南发病机制全新治疗方案,37,免疫性血小板减少性紫癜,主要内容背景37免疫性血小板减少性紫癜,抗CD20单克隆抗体Rituximab （美罗华）的作用机制,清除CD
19、20+B细胞克隆1、补体激活（complement activation）2、ADCC （antibody-dependent cytotoxicity）3、诱导凋亡（apoptosis induction）4、抗增殖效应（antiproliferative effect）5、Fc受体多态性（Fc receptor polymorphism）增加Treg细胞数量，改善其功能,38,免疫性血小板减少性紫癜,抗CD20单克隆抗体Rituximab （美罗华）的作用机,美罗华在治疗ITP中的地位：2005年,美罗华作为脾切除术后失败的患者的治疗选择,Annu.Rev.Med. 2005.56:425
20、-42,39,免疫性血小板减少性紫癜,美罗华在治疗ITP中的地位：2005年美罗华作为脾切除术后失,美罗华在治疗ITP中的地位：2008年,美罗华作为复发/激素依赖的患者的治疗选择，与脾切除术平行,British Journal of Haematology, 2008,143,16-26,40,免疫性血小板减少性紫癜,美罗华在治疗ITP中的地位：2008年美罗华作为复发/激素依,起效慢 中位起效时间约38天（1-56天） 治疗早期出血风险大,美罗华治疗ITP中的主要问题：,Ann Intern Med, 2007,146:25-33,41,免疫性血小板减少性紫癜,起效慢美罗华治疗ITP中的主
21、要问题：Ann Intern,重组人血小板生成素及其受体激动剂作用机制,（rh TPO 特比澳; Romiplastin雷米斯汀）,（Eltrombopag 艾曲泊帕）,42,免疫性血小板减少性紫癜,重组人血小板生成素及其受体激动剂作用机制（rh TPO 特比,重组人血小板生成素治疗ITP,国内一项多中心临床试验以rhTPO 300U/kg14d治疗慢性难治性ITP，近期有效率达85.3%，血小板计数升高较为迅速，不良反应轻微。,（中华内科杂志，2004）,43,免疫性血小板减少性紫癜,重组人血小板生成素治疗ITP国内一项多中心临床试验以rhTP,另一多中心临床试验联合应用达那唑，早期有效率为
22、60.3%，显著优于对照组（达那唑）；停药后以达那唑维持治疗，但血小板计数逐渐回落。,（止血与血栓学，2010）,重组人血小板生成素治疗ITP,44,免疫性血小板减少性紫癜,另一多中心临床试验联合应用达那唑，早期有效率为60.3%，显,停药后反复,重组人血小板生成素及其受体激动剂治疗 ITP临床特点：,45,免疫性血小板减少性紫癜,停药后重组人血小板生成素及其受体激动剂治疗 ITP临床特点,应用特比澳维持治疗方案,我院血液科应用rhTPO治疗部分激素无效/复发ITP患者，剂量为300U/kg qd，连续14天。有效患者rhTPO 剂量调整至150U/kg 维持治疗，具体为,46,免疫性血小板减
23、少性紫癜,应用特比澳维持治疗方案 我院血液科应用rhTPO治疗部,病例共享,（天）,（血小板计数*109/L）,47,免疫性血小板减少性紫癜,病例共享（天）（血小板计数47免疫性血小板减少性紫癜,rhTPO治疗ITP有效率高，起效快，能在短时间内使血小板计数上升至安全水平，并有效控制出血症状我们尝试对rhTPO治疗有效的ITP患者给予小剂量rhTPO维持治疗，可维持血小板计数在安全水平，防范出血风险rhTPO用于ITP患者长期维持治疗值得扩大病例进一步探索,讨论,48,免疫性血小板减少性紫癜,rhTPO治疗ITP有效率高，起效快，能在短时间内使血小板计,2010年ASH年会上有欧美学者发表了关
24、于两种TPO受体激动剂用于ITP患者长期维持治疗的研究报告。Romiplastin（雷米斯汀）Eltrombopag（艾曲泊帕）,应用重组人血小板生成素及其受体激动剂治疗ITP维持治疗,49,免疫性血小板减少性紫癜,应用重组人血小板生成素及其受体激动剂治疗ITP维持治疗4,免疫性血小板减少性紫癜培训课件,Saleh等则应用Eltrombopag治疗299例ITP患者，中位用药时间达100周，总有效率为87%（PLT50 109/L），是否切脾、是否应用基础治疗以及基础血小板计数对有效率无影响。中位血小板数在用药后第2周达到50109/L并持续至164周。出血症状发生率由治疗前的56%分别降至第
25、52周的16%和第104周的20%（ASH2010，Abstract # 67）,长期维持治疗,51,免疫性血小板减少性紫癜,Saleh等则应用Eltrombopag治疗299例ITP患,美罗华联合特比澳治疗激素无效/依赖的ITP,52,免疫性血小板减少性紫癜,美罗华联合特比澳治疗激素无效/依赖的ITP52免疫性血小板减,开放性、非随机化、非安慰剂的、多中心开始日期：2009年6月至今,治疗激素无效/依赖ITP的临床研究,CD20单抗,重组人血小板生成素,53,免疫性血小板减少性紫癜,开放性、非随机化、非安慰剂的、多中心治疗激素无效/依赖ITP,治疗方案,美罗华：375 mg/m2，每周给药一
26、次，分别于第1天，8天，15天，22天应用（共4剂）。特比澳：300U/Kg/d，ih，14天 若PC50 109/L，停用TPO。,美罗华联合特比澳治疗激素无效/依赖的ITP,54,免疫性血小板减少性紫癜,治疗方案美罗华联合特比澳治疗激素无效/依赖的ITP54免疫性,临床资料,14例均符合ITP诊断标准； PLT30109/L；有明显出血表现。男6例，女8例。中位年龄49岁（19-61岁）。病程1180月，既往激素治疗无效，或激素有效但疗效不能维持，1例切脾术后。无活动性乙肝。,55,免疫性血小板减少性紫癜,临床资料14例均符合ITP诊断标准；55免疫性血小板减少性紫,一般临床资料,注：泼尼
27、松治疗均指标准剂量（1mgkg-1）；大剂量地塞米松：40mg,qd,4d；IVIG：400 mgkg-1d-1,5d。,56,免疫性血小板减少性紫癜,一般临床资料病例性别年龄病程既往治疗出血表现1M4712泼尼,美罗华联合特比澳 治疗ITP的疗效（1）,.,57,免疫性血小板减少性紫癜,美罗华联合特比澳 治疗ITP的疗效（1）.,美罗华联合特比澳 治疗ITP的疗效（2）,.,58,免疫性血小板减少性紫癜,美罗华联合特比澳 治疗ITP的疗效（2）.,美罗华联合特比澳 治疗ITP的疗效,59,免疫性血小板减少性紫癜,美罗华联合特比澳 治疗ITP的疗效59免疫性血小板减少性紫癜,疗效评价,*Ann
28、als of Internal Medicine 2007 ,146: 25-33,60,免疫性血小板减少性紫癜,疗效评价疗效评价 Rituximab+TPO（,疗效评价,*Annals of Internal Medicine 2007 ,146: 25-33,61,免疫性血小板减少性紫癜,疗效评价疗效评价 Rituximab+TPO（,不良反应,轻度发热乏力注射部位疼痛无血栓栓塞事件发生,62,免疫性血小板减少性紫癜,不良反应轻度发热62免疫性血小板减少性紫癜,总结,CD20单抗（美罗华）联合重组人血小板生成素（特比澳）治疗激素治疗无效的成人ITP安全性好，不良反应无叠加起效快，出血风险降低有效率高，优势互补,63,免疫性血小板减少性紫癜,总结CD20单抗（美罗华）联合重组人血小板生成素63免疫性血,64,免疫性血小板减少性紫癜,64免疫性血小板减少性紫癜,
