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1、冠心病调脂治疗,冠心病调脂治疗冠心病调脂治疗他汀治疗的目标及原则他汀类药物的调脂特点他汀治疗的依从性与费用问题他汀药物的安全性的最新证据安全性的临床意义内容提要2,冠心病调脂治疗冠心病调脂治疗冠心病调脂治疗他汀治疗的目标及原,他汀治疗的目标及原则他汀类药物的调脂特点他汀治疗的依从性与费用问题他汀药物的安全性的最新证据安全性的临床意义,内容提要,2,他汀治疗的目标及原则内容提要2,他汀类药物的临床益处,使患者长期获益降低心血管事件的发生率降低死亡率他汀类药物的多效性：降低LDL-C降脂之外的作用,3,他汀类药物的临床益处使患者长期获益3,NCEP ATP III指南最新建议,强调对心血管危险因素
2、的评估和控制，即根据患者的危险分层，确定个体化的治疗方案，针对不同的人群，分别采用不同的降脂目标，以获得更好的临床疗效。,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,他汀治疗的原则,4,NCEP ATP III指南最新建议 强调对心,治疗性生活方式改变（TLC）仍然是临床治疗的最基本步骤，是药物发挥有益作用的基础，因为TLC以降脂以外的多种机制来减低心血管危险。,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,NCEP ATP III指南最新建议,他汀治疗的原则,5,治疗性生活方式改变（TLC）仍然是临床治疗的,根据危
3、险分层， 确定个体化治疗方案,极高危 (Very high risk)人群 高危 (High risk)人群 中度高危 (Moderately high risk)人群 中度危险 (Moderate risk)人群 低危 (Low risk)人群,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,6,根据危险分层， 确定个体化治疗方案 极高危 (Very hi,高危患者及极高危患者为临床他汀治疗的目标人群高危患者及极高危患者治疗目标及切点有明显区别,根据危险分层， 确定个体化治疗方案,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227
4、-39,7,高危患者及极高危患者为临床他汀治疗的目标人群根据危险分层，,极高危 (Very high risk)人群：存在确定性的心血管疾病，加以：(1) 多种重要危险因素，尤其糖尿病；(2) 严重和控制不良的危险因素,尤其是继续吸烟；(3) 代谢综合征的多种危险因素，尤其是TG 200mg/dl+非HDL-C 130mg/dl且HDL-C40mg/dl；(4) 急性冠脉综合征。,危险分层极高危人群,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,8,极高危 (Very high risk)人群：危险分层极,极高危人群的治疗目标及切点,对极高危 (Very
5、high risk)人群的治疗策略：原则：强化调脂治疗推荐的LDL-C的目标值是100mg/dl时开始治疗；,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,9,极高危人群的治疗目标及切点对极高危 (Very high r,NCEP ATP III: LDL-C Goals,JAMA 2001:285;24862497,CHD 或 CHD 等危征,2危险因素,2危险因素,LDL-cholesterol level,100 -,160 -,130 -,190 -,2.6 mmol/L,Target 100mg/dL,Target 130mg/dL 3.4 mm
6、ol/L,Target 160mg/dL 4.1 mmol/L,10,NCEP ATP III: LDL-C Goals JAMA,高危 (High risk)人群：,危险分层高危人群,冠心病等危症,心肌梗死 不稳定性或稳定性心绞痛 PTCA/CABG史 有临床显著缺血证据,冠心病,非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病，PAD) 腹主动脉瘤 颈动脉病，包括TIA和卒中 糖尿病 2个以上危险因素 10 年危险 20%,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,11,高危 (High risk)人群：危险分层高危人群冠心病,对高危 (High risk)人群的治
7、疗策略： LDL-C目标值为200mg/dl，非HDL-C为次要目标，非HDL-C目标值应较LDL-C目标值高30mg/dl。,高危人群的的治疗目标及切点,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,12,对高危 (High risk)人群的治疗策略：高危人群的的治,以往的他汀类治疗冠心病研究,慢性动脉粥样硬化4SCARELIPIDAVERTHPSPROSPERTNT,急性冠脉综合征L-CADMIRACLFLORIDAPACTPROVE-ITLIPS,Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615-1622. | Shepherd
8、J et al. N Engl J Med 1999;333:1301-1307. | Scandinavian Simvastatin Study Group. Lancet 1994;344:1383-1389. | Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001-1009. | LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357. | PROSPER Study Group. Lancet 2002;360:1623-30. | Heart Protection Study Collaborative
9、 Group Lancet 2002;360:7-22 | Schwartz GG et. al. JAMA 2001;285:1711-1718 | Pitt B et. al. N Engl J Med 1999;341:70-76 | Liem AH et. al. Eur Heart J 2002;23:1931-1937 | Ross AM et. al. J Am Coll Cardiol 1999;34:1954-1962,PCI后,13,以往的他汀类治疗冠心病研究慢性动脉粥样硬化急性冠脉综合征,大型临床研究结果证实：,Serruys PW, et al. JAMA. 2002;
10、 287(24): 3215-22Holdaas H, et al. Lancet. 2003; 361(9374): 2024-31,4S,MIRACL,ALERT,CARE,HPS,LIPID,LIPS,PROSPER,PROVE-IT,TNT,他汀类药物在降低心血管事件发生方面无明显差异,14,大型临床研究结果证实：Serruys PW, et al.,冠心病他汀类作用机制,急性冠脉综合征改善内皮功能减少血小板性血栓沉积使高凝状态正常化使纤溶活性正常减轻斑块炎症降低间质中金属蛋白酶活性 减少斑块血栓因子产生防止组织因子释放,慢性动脉粥样硬化减小斑块脂质池减轻斑块炎症增加斑块纤维化平滑肌细
11、胞增值,Corti et al. Am J Med 2002;113:668-680.,Crisby et al. Circulation 2001;103:926-933.,15,冠心病他汀类作用机制急性冠脉综合征慢性动脉粥样硬化Cor,他汀类药物的调脂特点,药物 LDL-C HDL-C 甘油三酯氟伐他汀 80 mg -38% +21% -31%普伐他汀 40 mg -34% +12% -24%辛伐他汀 40 mg -41% +9% -18%阿托伐他汀 20 mg -43% +9% -26% 氟伐他汀可显著升高 HDL-C 达21%。,Ballantyne C, et al. Clin Th
12、er 2001; 23: 17792,16,他汀类药物的调脂特点药物,LDL-C 水平“正常” 的糖尿病患者可能被忽略.小而密 的LDL-C 颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性,糖尿病,LDL 颗粒,LDL-C 水平正常, 但是:,LDL-C 水平正常,非糖尿病,LDL 颗粒,LDL 颗粒数目 apoB 浓度,低,冠心病危险,高,小而密的LDL结合更多的 apoB,Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderma
13、n AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,apoB LDL-C,一项病例对照研究发现，以小而致密LDL颗粒为主的LDL亚型特征可使MI的危险增加约3倍,17,LDL-C 水平“正常” 的糖尿病患者可能被忽略.小而,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6,28%,密度,密度,ApoB (mg/dL),安慰剂（n=39）,基线,氟伐他汀（n=31）,基线,8周,8周,来适可显著降低2型糖尿病患者小而致密的低密度
14、脂蛋白（LDL）亚组分,Winkler K, Abletshauser C, Hoffmann MM, Friedrich I, Glser R, Baumstark MW, Wieland H, Mrz W.J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5484-90. Abstract presented at the American College of cardiology Scientific Session, 2002 March 17-20, Atlanta, USA,18,0 5 10 15 2,他汀治疗的长期性和依从性,19,他汀治疗的长期性和依从性1
15、9,他汀治疗的疗程,他汀类药物需要长期服用服用时间越长，获益越大,20,他汀治疗的疗程他汀类药物需要长期服用20,瑞典心脏监护室注册研究,对以下内容进行了调查:58 CCUs.40 389 MI 患者，年龄 14 days.,结 论:带他汀类药物出院的患者，一年的病死率降低 37% (p 0.001).,21,瑞典心脏监护室注册研究对以下内容进行了调查:结 论:21,LIPID：冠心病二级预防,在9014名平均胆固醇水平的心肌梗死后/不稳定心绞痛患者中，比较普伐他汀和安慰剂，平均随访6.1年,22,LIPID：冠心病二级预防在9014名平均胆固醇水平的心肌梗,LIPID试验8年随访资料：设计特
16、点,LIPID试验6年双盲观察期后，继续随访2年后两年中所有患者均给予普伐他汀（40 mg/d）意图治疗分析（按最初随机分组）普伐他汀组（ 入选时4512例，6年后3914例）安慰剂组（入选时4502例 ，6年后3766例）两组基线特征平衡可比后两年中两组患者血胆固醇水平同等幅度降低,The LIPID Study Group. Lancet 2002, 359:1379-87,23,LIPID试验8年随访资料：设计特点LIPID试验6年双盲观,LIPID试验8年随访资料：死亡率,The LIPID Study Group. Lancet 2002, 359:1379-87,24,LIPID试
17、验8年随访资料：死亡率时期安慰剂组普伐他汀组RR,研究题目LCASFLARELiSAALERTLIPSFAME,研究人群及结果,研究时期2.50.81,病人数4291,054365,是否发表+-,老年患者的发病率和死亡率的 一级预防研究,轻、中度冠心病患者高脂血症,预防PTCA术后再狭窄的发生,肾移植患者中冠心病的预防性 研究,冠脉血管成形术后的二级预防研究,3.53.55,2,1001,6776,000,重度粥样硬化患者的心血管危险性,来适可临床研究疗程：,25,研究题目研究人群及结果研究时期病人数是否发表轻、中度冠心病患,NCEP ATP III 他汀治疗的依从性的阐述,要最大限度地降低C
18、HD危险，使临床实践的效果与临床试验所反映的裨益相近，关键在于医务人员和病人都坚持降胆固醇治疗。这就需认真关注依从性问题。,ATP 专家委员会 JAMA 285：2486；2001. 5 - 16,26,NCEP ATP III 他汀治疗的依从性的阐述要最大限度,他汀治疗依从性的临床实践,临床医生需要根据患者的个体化状况， 包括病人的一般状况，血脂异常情况，经济承受力，合并疾病及用药情况综合考虑治疗措施， 以提高患者的依从性。,27,他汀治疗依从性的临床实践 临床医生需要根据患者的个体化状况，,氟伐他汀用于冠心病的经济学评价,评价冠心病患者PCI术后经济学的关键决定因素包括：氟伐他汀减少急性心
19、梗、随后PCI或冠脉搭桥术的需求、心源性死亡的疗效；氟伐他汀的费用。评价方法：应用Markov model计算每延长一个质量调整生命年增加的费用。结论：冠心病患者PCI术后应用氟伐他汀是有效并且经济的方法。,Pharmacoeconomics.2004;22(8):52535,28,氟伐他汀用于冠心病的经济学评价评价冠心病患者PCI术后经济学,目的：评价冠心病患者在首次PCI术后应用氟伐他汀的费效关系比较：PCI术后立即应用氟伐他汀80mg/dPCI术后发生非致死性MACE后开始应用氟伐他汀80mg/d,LIPS研究的费效关系评价,Annals of Pharmacotherapy: 2005
20、:39(94)：610-6,29,目的：LIPS研究的费效关系评价Annals of Phar,Annals of Pharmacotherapy: 2005:39(94)：610-6,应用氟伐他汀可节省的费用,ALL patients (reference-case),Single-vessel coronary disease,30,Annals of Pharmacotherapy: 200,结果： PCI术后立即应用氟伐他汀治疗可延长预期寿命0.78年。PCI术后立即应用氟伐他汀治疗在每个生命年可节省费用13505。伴有糖尿病的患者，其费效比更低，每个生命年可节省费用9396。对于多支
21、血管病变的患者，其费效比也较低，每个生命年可节省费用9662。,LIPS研究的费效关系评价,Annals of Pharmacotherapy: 2005:39(94)：610-6,31,结果： LIPS研究的费效关系评价Annals of,他汀药物的安全性,32,他汀药物的安全性32,A to Z 的Z期研究的设计,24 月,4497 例急性冠脉综合征患者,安慰剂4 个月,辛伐他汀 20mg/d,辛伐他汀 40mg/d x 1月，接着80mg/d,0,4 月,保守治疗,早期强化治疗,随机化,2232,2265,James A de Lenas, et al.JAMA,2004;292(11)
22、:130716,33,A to Z 的Z期研究的设计24 月4497 例急性冠脉,A to Z 的Z期研究的主要终点结果,高剂量辛伐他汀的治疗并不能显著减少心血管疾病引起死亡的主要结局，以及心肌梗死、急性冠脉综合征再度入院和中风的发生。,James A de Lenas, et al.JAMA,2004;292(11):130716,34,A to Z 的Z期研究的主要终点结果01481216202,高剂量辛伐他汀组的肌病和横纹肌溶解的发生率增加,James A de Lenas, et al.JAMA,2004;292(11):130716,A to Z 的Z期研究的安全性结果,35,高剂量
23、辛伐他汀组的肌病和横纹肌溶解的发生率增加 辛伐他汀40,TNT研究的设计及主要疗效结果,10,001例稳定性冠心病患者LDL-C: 130250 mg/dlTG 600 mg/dl,阿托伐他汀80mg,4.9年,阿托伐他汀10 mg,8周，LDL-C达到130 mg/dl,TNT：Treating to New Targets,John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release,阿托伐他汀10 mg,36,TNT研究的设计及主要疗效结果10,001例稳定性冠心病阿托,研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异，两治疗组在该终点的数据上
24、无差异，阿托伐他汀80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加31例。,TNT研究主要结果,John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release,37,研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率,高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6 倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。,TNT研究的安全性结果,38,p0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5,ACC2005PRIMO（Prdiction du Risque Musculaire en Observationnel）研究：一项大规模的他汀类药物安全性的临床试
25、验,39,ACC2005PRIMO（Prdiction du R,PRIMO研究的主要目的,主要目的：评价在服用大剂量他汀类药物的情况下，有轻、中度肌肉症状时合并危险因素的情况。另外，观察了服用大剂量他汀类药物期间肌肉症状的发作特点、表现、影响与治疗，并估算每种他汀的肌肉症状的发生率。,PRIMO press release, Mar 8, 2005; Paris，French,40,PRIMO研究的主要目的主要目的：PRIMO press r,PRIMO：研究目的和方法,第一个旨在评价有轻、中度肌肉症状时合并的危险因素的大规模研究。入选7924例患者阿托伐他汀40-80 mg/天氟伐他汀80
26、 mg/天普伐他汀40 mg/天辛伐他汀40-80 mg/天）既往3个月内因出现肌肉不良反应而停用或调整他汀剂量主要终点：在服用大剂量他汀类药物时出现肌肉症状的患者中检出合并的危险因素。,41,PRIMO：研究目的和方法第一个旨在评价有轻、中度肌肉症状时,大剂量氟伐他汀导致的肌肉症状最少,以40mg普伐他汀为对照,PRIMO press release, Mar 8, 2005; Paris，French,42,大剂量氟伐他汀导致的肌肉症状最少 以40mg普伐他汀为对照P,他汀类药物的肌毒性,他汀类药物最严重的不良反应是肌病， 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上
27、，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度； 发生率大约是0.1%，且与剂量相关； 危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；,43,他汀类药物的肌毒性 他汀类药物最严重的不良反应是肌病，43,澳大利亚药物不良反应委员会（ADRAC）公报：,Australian Adverse Drug Reactions Bulletin. 2004 Feb；23（1）,使辛伐他汀和阿托伐他汀等致肌病危险增加的因素,44,澳大利亚药物不良反应委员会通过CYP3A4代谢而抑制他汀类药,肝脏对氟伐他汀高摄取率减少了肌病发生的危险性,Source:Sabia
28、 H et al. J Cardiovasc Pharmacol 2001;37:502511,45,肝脏对氟伐他汀高摄取率减少了肌病发生的危险性Source:,46,46,47,47,来适可与临床常用药物联合应用很少发生药物间相互作用,Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277,48,来适可与临床常用药物联合应用辛伐他汀来适可不良反应药物积,FDA：来适可发生药物间相互作用的危险最低,半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关
29、,药物间相互作用,无药物间相互作用,* 基于标签,Thompson PD et al. JAMA 2003;289:16811690,49,FDA：来适可发生药物间相互作用的危险最低半数以上的他汀,FDA数据：氟伐他汀发生肌毒性事件最少,8.0,0.6,0.5,1.2,50,FDA数据：氟伐他汀发生肌毒性事件最少8.00.60.51.,FDA：来适可致死性肌溶解的报道率最低 1,发生率2 (每100万张处方),处方量 (百万),致死性肌溶解 1,获准日期,洛伐他汀,来适可,普伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,西立伐他汀,08/87,19,99.2,0.19,10/91,3,81.4,0.04,12
30、/91,12/93,12/96,06/97,14,0,6,31,116.1,37.4,140.4,9.8,0.12,0,0.04,3.16,Staffa JA, et al. N Engl J Med. 2002;346:539-540,1 FDA 不良事件报告系统 2001年6月前的数据. 2 以处方数为计量。报告的数字并非事件的发生率。,51,FDA：来适可致死性肌溶解的报道率最低 1发生率2,即使来适可与贝特类药物合用肌酸激酶升高的发生率与安慰剂相似,Farnier M et al. Am J Cardiol 2003;91:238240,*各治疗组间肌酸激酶升高大于5倍正常上限的发生率
31、没有统计学差异 (P = 0.7314).各治疗组间的差异不具有统计学意义 (P = 0.5603).,52,即使来适可与贝特类药物合用肌酸激酶升高的发生率与安慰剂相,ALERT: 心血管死亡的发生情况 (ITT),ITT, intent-to-treat population.Analyses are stratified by country and coronary heart disease status at baseline.,随机后时间（年）,发生事件患者的比例(%),氟伐他汀,安慰剂,6.0,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,5.0,5.5,0.0
32、,0.5,P=0.031,38%,10,9,5,0,8,7,6,4,3,2,1,53,ALERT: 心血管死亡的发生情况 (ITT)ITT, in,即使在发生肌肉不良反应的高危人群中，来适可 显示出与安慰剂相似的良好的安全性,Holdaas H et al. Lancet 2003;361:20242031,ALERT (来适可 对肾移植患者作用的评估)证实：在接受环孢素治疗的肾移植受者中， 来适可 治疗组转氨酶、肌酸激酶升高以及不良事件发生率与安慰剂相似,54,即使在发生肌肉不良反应的高危人群中，来适可 显示出与安慰,安全性的临床意义,根据现有资料，氟伐他汀在临床上可以用于以下多种病理情况下（如高血压、糖尿病、肾功能不全等），也可与其他常用药物（如烟酸、贝特类、钙通道阻滞剂、氯吡格雷、地高辛、环孢素、大环内酯类、咪唑类等）联合用药。,55,安全性的临床意义根据现有资料，氟伐他汀在临床上可以用于以下多,总结,他汀类药物是冠心病调脂治疗的有效药物针对不同危险分层的强化调脂治疗，能最大程度发挥药物疗效，改善患者预后在关注他汀调脂效果的同时，药物的安全性和患者的依从性也是重要的需要考虑的问题。源于药动学的特点，氟伐他汀不仅是最安全、而且是有效、经济的他汀类药物,56,总结他汀类药物是冠心病调脂治疗的有效药物56,谢谢观赏,谢谢观赏,
