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1、概念,免疫耐受：机体免疫系统对特定抗原的免疫无应答状态称为免疫耐受。具有特异性：免疫系统只对特定的抗原不应答，对不引起耐受的抗原，仍能进行良好的免疫应答。免疫抑制及免疫缺陷：对各种Ag均呈低应答或无应答，无Ag特异性。免疫耐受的形成可以是天然形成，也后天获得。耐受原:诱导耐受形成的抗原称耐受原。免疫应答和免疫抑制共同维持免疫系统的自身平衡。：,概念免疫耐受：,第一节 中枢耐受形成及机制,一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受,Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象,第一节 中枢耐受形成及机制一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免,异卵双生的牛,胚胎期接触
2、同种异型抗原可致免疫耐受，具有抗原特异性。,异卵双生的牛胚胎期接触同种异型抗原可致免疫耐受，具有抗原特异,Medawar新生期耐受实验,揭示当体内的免疫细胞处于早期发育阶段，可人工诱导其对非己抗原产生耐受。胚胎期或新生期接触Ag将导致耐受。,Medawar新生期耐受实验揭示当体内的免疫细胞处于早期发育,胚胎期新生期,自身或外来的抗原刺激,不成熟的T、B细胞,形成免疫耐受,对相同抗原不引起应答，长期持续，不会轻易被打破。,胚胎期自身或外来的抗原刺激不成熟的T、B细胞形成免疫耐受对相,中枢耐受：在胚胎期及出生后T、B细胞在中 枢免疫器官发育的过程中，遇到 （自身）抗原所形成的耐受。外周耐受：成熟的
3、T、B细胞，遇内源性或外 源性抗原，不产生免疫应答，而 显示免疫耐受。,中枢耐受：在胚胎期及出生后T、B细胞在中,二. 中枢耐受的机制,(一) T细胞中枢耐受的建立自身反应性T细胞在胸腺中的阴性选择导致克隆清除。2. 自身反应性T细胞在胸腺中发育成自然调节性T细胞（CD4+CD25+Foxp3+T, nTreg)。,二. 中枢耐受的机制,免疫耐受主题医学知识课件,自身抗原：1)普遍存在的自身抗原：存在于体内各组织细胞上。也表达在胸腺基质细胞，诱导克隆消除。2)组织特异性抗原:存在于特定组织细胞上。如胰岛素，甲状腺蛋白，腮腺蛋白。如何表达在胸腺内？通过胸腺髓质上皮细胞内表达的自身免疫调节因子（a
4、utoimmune regulator, AIRE) 驱使胸腺上皮细胞表达组织特异性抗原。AIRE基因突变：自身免疫性多内分泌病-白色念珠菌病-外胚层营养不良症。,自身抗原：,(二）B细胞中枢耐受的建立1.自身反应性B细胞在骨髓中的阴性选择导致克隆清除。2.自身反应性B细胞在骨髓中识别自身抗原后,重排轻链的VJ基因（ receptor editing，受体编辑），产生新的BCR，不再对自身抗原产生应答。,(二）B细胞中枢耐受的建立,免疫耐受主题医学知识课件,第二节 外周耐受的机制,外周耐受： 成熟的T、B细胞遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答，而显示免疫耐受。,第二节 外周耐受的机制外周耐受
5、：,（一）克隆清除（clone deletion） 自身反应性T细胞遇到自身抗原并与之高亲和力结合，导致此类T细胞克隆清除。（二）免疫忽视(immunological ignorance) 自身抗原亲和力低或浓度低，不足以活化自身反应性T、B细胞。这种免疫忽视可以被打破。异嗜性抗原：存在于人、动物及微生物等不同种属之间的共同抗原。溶血性链球菌的表面抗原成分与人肾小球基底膜及心肌组织存在共同抗原。链球菌感染引发心肌炎或肾小球肾炎。,（三）克隆失能（clonal anergy)： T cell: 未成熟DC(iDC)提呈自身抗原给T -1st 信号。 但iDC不能提供足够的2nd 信号。 B ce
6、ll：a. 缺乏来自T细胞的第二信号。 b. 长期暴露于可溶性抗原，不能是BCR交 联。,（三）克隆失能（clonal anergy)：,(四)免疫调节细胞的作用,nTreg 通过直接接触或分泌TGF-, IL-10 抑制自身反应性T细胞。CD4+T细胞可以分化成iTreg: - Th3(TGF-). - Tr1(IL-10).其它调节性免疫细胞：调节性B细胞，调节性DC等。,(四)免疫调节细胞的作用nTreg 通过直接接触或分泌TGF,（五）免疫豁免部位的抗原在生理条件下不引起免疫应答,免疫豁免部位：脑、眼前房、胎盘、睾丸等。特点：1、生理屏障：隔离部位细胞不能进入淋巴及血液循 环；免疫细胞
7、不能进入隔离部位。2、局部微环境：抑制Th1反应，向Th2 方向分化。3、通过表达FasL与高表达Fas 的活化Tcell结合,诱导 凋亡。4、产生抑制性免疫因子：TGF-， 表达PDL。,（五）免疫豁免部位的抗原在生理条件下不引起免疫应答免疫豁免,第三节 后天接触抗原导致的免疫耐受,又称人工诱导的外周免疫耐受能持续一段时间，部分耐受可能随诱导因素的消失，耐受亦逐渐解除。与抗原因素及机体因素有关。,第三节 后天接触抗原导致的免疫耐受又称人工诱导的外周免疫耐受,（一）抗原因素,1. 抗原剂量： 给小鼠注射BSA,10-8mmol/L,10-6 10-7mmol/L,10-5mmol/L,不产生抗
8、体,产生抗体,不产生抗体,低带耐受,高带耐受,（一）抗原因素1. 抗原剂量： 给小鼠注射BSA 10-8,抗原剂量过低,低带耐受Low zone tolerance,不足以激活免疫细胞 10- 100 TCR结合Ag,抗原剂量过高,诱导细胞凋亡,活化调节性T细胞,高带耐受High zone tolerance,抗原剂量过低低带耐受 不足以激活免疫细胞抗原剂量过高诱导,T 细胞与B细胞耐受,T 细胞与B细胞耐受低带耐受高带耐受参与细胞T细胞T,B细胞,2. 抗原类型及剂型:可溶性蛋白比颗粒性蛋白易诱发耐受可溶性蛋白单体比聚体易诱发耐受,蛋白单体，可溶性抗原,不易被APC细胞吞噬,提呈,T细胞不被
9、活化,B细胞不产生抗体,佐剂,被APC细胞吞噬,提呈,T细胞被活化,B细胞产生抗体,2. 抗原类型及剂型:蛋白单体，可溶性抗原不易被APC细胞吞,3. 抗原免疫途径口服抗原经胃肠道诱导局部淋巴结及小肠固有层B细胞产生sIgA，但却导致全身免疫耐受(耐受分离现象)。与抑制性细胞因子的产生，抑制全身T细胞应答有关。静脉注射最易诱导全身耐受。腹腔注射次之。皮下及肌肉注射最难。,3. 抗原免疫途径,4.抗原的持续存在持续存在的抗原易导致免疫耐受并维持耐受状态。有生命的耐受原（自身细胞，某些病毒细菌）建立的免疫耐受不易消退。无生命的耐受原易被降解且无自我复制能力，耐受维持时间短。,4.抗原的持续存在,5
10、.抗原表位特点以鸡卵溶菌酶(HEL)蛋白免疫小鼠，致免疫耐受，现知HEL的N端氨基酸构成的表位能诱导Treg细胞活化，而其C端氦基酸构成的表位，则诱导Th细胞活化。耐受原表位：能诱导Treg细胞活化的抗原表位。,5.抗原表位特点,(二)机体方面的因素,1. 年龄及发育阶段： 易致耐受性顺序： 胚胎期新生期成年动物 （免疫细胞未成熟 成熟）2. 生理状态：在免疫抑制状态下易诱发耐受。（应用环磷酰胺，环孢素，糖皮质激素）3. 遗传背景：与MHC背景有关。乙型肝炎疫苗不产生抗体。,(二)机体方面的因素1. 年龄及发育阶段：,第四节 免疫耐受与临床医学,免疫耐受与临床疾病的发生、发展及转归密切相关。正
11、常情况下：机体对自身抗原产生免疫自身耐受, 而对病原体、肿瘤产生免疫应答.病理情况：自身免疫病、感染、肿瘤.,第四节 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床疾病的发生、发展及,一、建立免疫耐受:(自身免疫病,器官移植,过敏 ),1、口服或静脉注射免疫原，建立全身耐受 (EAE,口 服MBP)2、使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽：3、阻断共刺激信号4、诱导免疫偏离5、骨髓和胸腺移植6、过继输入抑制性免疫细胞,一、建立免疫耐受:(自身免疫病,器官移植,过敏 )1、口服,由特异性识别自身碱性磷鞘蛋白（myelin basic protein , MBP） Th1细胞引起。特异识别碱性磷鞘蛋白MBP的TC
12、R转基因小鼠能正常生活，无EAE。原因：外周MBP表达量低，中枢神经系统中MBP表达量高，处于免疫隔离部位，使T细胞处于免疫忽视状态 。注射加有完全弗氏佐剂的MBP, T被活化，效应Th1细胞，表面表达AM（LFA-1、VLA-4）, 与血管壁上的相应AM粘附, 穿过血脑屏障，进入中枢神经系统, 与表达MBP的细胞结合,致EAE。,实验性变态反应性脑脊髓炎 (EAE )(Experimental Allergic Encephalomyelitis),由特异性识别自身碱性磷鞘蛋白（myelin basic pr,1.阻断免疫抑制分子：用封闭抗体封闭CTLA-4及PD-1分子，阻断其抑制作用。2.激活共刺激信号：用激动性抗体刺激共刺激分子（CD40)，激淋巴细胞。3. 减少Treg数量或抑制Treg功能：TregCD4+CD25+Foxp3+, 应用抗CD25抗体可以部分减少Treg的数量。4.增强DC的功能：应用佐剂和刺激TLR的分子促进DC成熟，增强抗原提成能力。5.细胞因子及其抗体的合理使用：IFN-，IL-12分别激活巨噬细胞，NK细胞，协助CTL活化。抗 TGF-抗体。,二、打破免疫耐受：（肿瘤，慢性感染）,1.阻断免疫抑制分子：用封闭抗体封闭CTLA-4及PD-1分,
