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1、Macrolides, Lincomycins and Vancomycins,大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类,Shenyang Medical College,Chapter 40,By YSL,本章要点,以红霉素为代表的大环内酯类抗生素抗菌机制、抗菌谱、临床应用及主要不良反应。林可霉素类的作用机制、药代动力学特点、临床应用。万古霉素的抗菌作用。,大环内酯类抗生素是以1218元环骨架的大环内酯为母体，通过羟基，以苷键和13个分子的糖或二甲氨基糖相联结的一类结构相似的抗生素。,红霉素 erythromycin,第一节 大环内酯类抗生素,细菌蛋白质的合成,起始阶段: 30S亚基在启动因子参与
2、下与新生成的mRNA结合成mRNA-30S复合物，然后接上第一个氨基酰-tRNA,结合于相当于50S亚基的P位，形成70S起始复合物。,肽链延长阶段 氨基酰-tRNA按mRNA的密码子进入核蛋白体50S亚基A位点，在肽酰转移酶作用下形成肽链。此时，P位点上的tRNA被释放到细胞质内转运其他氨基酸，核蛋白体30S亚基上mRNA发生移位，把带有肽链的tRNA从A位移至P位（移位酶）。空出的A位又接受新的氨基酰-tRNA，如此反复使肽链不断延长。,终止阶段：mRNA上出现终止信号时，释放终止因子（R）进入A位，使肽链释放，盘绕成为特殊构型蛋白质tRNA及mRNA与核蛋白体分离。,一、抗菌作用及机制,
3、大环内酯类能不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，选择性抑制蛋白质合成,由于大环内酯类在细菌核糖体50S亚基上的结合点与克林霉素和氯霉素相同，当与这些药物合用时，可发生相互拮抗作用。,大环内酯类抗生素抗菌谱：与青霉素相似而略广,1.靶位点改变耐药的主要机制。位于细菌质粒甲基化酶基因编码甲基化酶，使细菌核糖体50S亚基23SrRNA腺嘌呤残基甲基化，使药物不能与50S核糖体亚基作用位点结合而呈现耐药性。,2.产生灭活酶质粒介导的红霉素酯酶,3.主动外排机制增强,摄入减少耐药基因编码了主动外排功能的蛋白质，将大环内酯类外排，使细胞内的药物浓度降低从而引起耐药。,二、
4、耐药机制,三、药代动力学,红霉素 Erythromycin,红霉素是由红霉素链霉菌所产生的14元环大环内酯系代表性抗菌素,【抗菌谱】,G菌：葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌G菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳鲍特菌、布鲁斯菌、军团菌等某些螺旋体、肺炎支原体、肺炎衣原体、沙眼衣原体、立克次体、螺杆菌、厌氧菌,【体内过程】,碱性，味苦，不耐酸，肠溶片。吸收：易被胃酸破坏，食物影响吸收。分布：红霉素广泛分布于各组织及体液中，易进入细胞内液不易通过血脑屏障，当脑膜有炎症时，药物可进入脑脊液。主要在肝脏代谢，随胆汁排泄。血浆t1/2约为2h,【临床应用】,主要用于治疗耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和
5、对青霉素过敏者白喉、百日咳带菌者、支原体肺炎、衣原体感染及嗜肺军团菌病的首选药厌氧菌引起的口腔感染，皮肤软组织等感染,【不良反应】,1. 直接刺激反应： 口服胃肠道反应 主要不良反应 静滴血栓性静脉炎 2. 肝损害：无味红霉素 表现：转氨酶升高、肝肿大、发热及胆汁郁积性黄疸等 处理：停药数日可恢复正常 3. 过敏反应：药热、药疹、荨麻疹等红霉素为肝药酶抑制剂,阿奇霉素 （Azithromycin）,15元环大环内酯类,【阿奇霉素抗菌谱】,与其他大环内酯类比较有较广的抗菌谱对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体等均较敏感与其他大环内酯类比较有较强的杀菌作用,口服后迅速吸收，生物利用
6、度为37%。组织分布广，细胞内浓度高，t1/2长达35-48h,每日仅给药一次。,【体内过程】,【临床应用】,1、化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎。 2、敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、 慢性支气管炎急性发作。 3、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致肺炎。 4、沙眼衣原体及多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫 颈炎。 5、敏感细菌引起的皮肤软组织感染。,【不良反应】,轻微或中度的胃肠道反应有少数患者出现皮疹、肝功能改变及粒细胞减少对大环内酯药物过敏者、肝功不全、孕妇及哺乳妇应慎用。,克拉霉素 Clarithromycin,14元环大环内酯类抗生素抗菌谱与红霉素相同,对
7、革兰阳性菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体的作用是大环内酯类中最强者口服吸收较红霉素完全，在扁桃体、肺及皮肤等组织中有较高浓度，由尿排泄，半衰期为3.54.9 h主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染及皮肤软组织感染的治疗。不良反应主要是胃肠反应，偶可发生皮疹、皮肤瘙痒及头痛等。,其他大环内酯类,乙酰螺旋霉素1. 抗菌谱似红霉素2. 抗菌活性较弱3. 耐酸，可口服4. 用于G+细菌引起的呼吸道和软组织感染,麦迪霉素与麦白霉素它们的抗菌谱与红霉素相仿，但抗菌作用略差，主要作为红霉素的替代品，用于敏感菌引起的呼吸道、皮肤和软组织、胆道等部位的感染。米欧卡霉素为二乙酰麦迪霉素，口服吸收好，血药浓度高，作用时间
8、长，味不苦，适于儿童应用。,交沙霉素抗菌谱、抗菌活性与红霉素相似，对部分耐红霉素的金葡菌仍有效。临床用于支原体肺炎及敏感菌所引起的呼吸道感染、皮肤软组织感染等的治疗。,吉他霉素抗菌谱与红霉素相似，但抗菌活性不如红霉素，临床主要用于耐青霉素或红霉素的G+菌感染，还可用于百日咳、白喉、猩红热、胆道感染及支原体肺炎等的治疗。,琥乙红霉素片(利君沙)、罗红霉素分散片(严迪)、罗红霉素胶囊(赛乐林)、阿奇霉素胶囊、颗粒(泰力特)、阿奇霉素干混悬剂(希舒美)、阿奇霉素分散片(联邦赛乐欣)、阿奇霉素片(维宏) 、克拉霉素片(克拉仙)。,常用大环内酯类抗生素及商品名,第二节 林可霉素及克林霉素,【抗菌机制】,
9、与核蛋白体50s亚基结合，抑制肽酰基转移酶的活性，使肽链延伸受阻而抑制细菌蛋白质合成。,与大环内酯类存在交叉耐药性,【体内过程】,吸收： 林克霉素口服吸收差， 克林霉素口服吸收好（87）,分布：广泛 血浆蛋白结合率高 骨组织药物浓度高。,代谢：肝脏代谢,排泄：胆汁、粪便、肾脏,【临床应用】,1.厌氧菌、包括脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌、放线杆菌等引起的口腔、腹腔和妇科感染。2.需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等。3.对金葡菌引起的骨髓炎为首选药,【不良反应】,1.胃肠道反应,恶心、呕吐、腹泻、二重感染、伪膜性肠炎等。,2.过敏反应,3.其他：黄疸和肝损害,第三节 多
10、肽类抗生素 polypeptide antibiotics,特点：,一、万古霉素类,是由土壤放线菌属东方诺卡氏菌培养液中所得的三环糖肽类抗生素，并经层析纯化而得专一地抑制肽聚糖的生物合成,在其他抗生素对病菌无效时使用,不作常规使用,万古霉素的药力较强，在其他抗生素对病菌无效时会被使用。是G+感染治疗失败的最后一线药物。,【作用机制】,以高亲和力结合到敏感细菌细胞壁前体肽聚末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸,阻断构成细菌细胞壁的高分子肽聚糖合成,抑制敏感菌细胞壁的合成，发挥杀菌作用。此外,它还可以改变细菌细胞膜的渗透性,并选择性的抑制RNA的合成对正在分裂的细菌呈现快速杀菌作用。,Diagram de
11、picting the action of the antibiotic vancomycin and one way bacteria have evolved resistance to it.,【抗菌谱】,对G+性菌，尤其是革兰阳性球菌有强大的杀菌作用。敏感的葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌（MRSE）有强大的杀菌作用。去甲万古霉素是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗厌氧菌抗生素。,【体内过程】,1.吸收：口服难吸收;静脉给药（iv）2.分布：广泛分布个组织液和体液；透过胎盘；血脑屏障和血眼屏障（炎症时）3.生物转化: t1/2约为6h4.排泄: 90%经
12、肾脏排泄,【临床应用】,用于治疗对其他抗生素不敏感的G+引起的严重致命性感染。 主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新青霉素株）、难辨梭状芽胞杆菌等所致的呼吸道感染和肠道感染，如心内膜炎、骨髓炎、败血症、伪膜性肠炎等。,【不良反应】,耳毒性：耳鸣，听力减退，耳聋。肾毒性：损伤肾小管，蛋白尿，管型尿，血尿，少尿，肾功能衰竭。变态反应：引起皮疹和过敏性休克。“红人综合症”其他：偶有粒细胞减少，静脉给药可引起血栓性静脉炎。,二、多粘菌素类（polymyxins）,多粘菌素（polymyxin）是发现于多粘杆菌（Bacillus polymyxa）培养液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E等五种。抗菌谱
13、相互类似而范围宽广，特别对革兰氏阴性细菌作用颇强，毒性较弱，药用硫酸盐制剂。,多粘菌素B、多粘菌素E抗菌作用：窄谱，慢效杀菌药窄谱:某些G-杆菌作用于细菌细胞膜，同去垢剂，解聚细胞膜，引起通透性增加，引起细胞内物质外漏。,多粘菌素B,【临床应用】,G-杆菌感染：全身局部铜绿假单胞菌引起的败血症，泌尿道和烧伤创面感染。大肠杆菌，肺炎杆菌引起的全身感染，败血症等。口服：肠道手术前准备和消化道感染局部用药：创面，五官，呼吸道等G-杆菌感染。,肾毒性：如损伤肾小管上皮细胞，引起蛋白尿、管型尿神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎过敏反应：如皮疹、瘙痒、药热其他：静脉注射引起静脉炎，肝毒性,【不良反应】,1.金黄色葡萄球菌导致的骨髓炎应选择使用A.红霉素B.链霉素C.林可霉素D.头孢唑啉E.多黏菌素E,2.革兰阳性菌感染者对青霉素过敏者可以选择使用A.苯唑西林B.红霉素C.氨苄西林D.羧苄西林E.以上都可用,3.下述哪种药应用于治疗耐青霉素金黄色葡萄球菌导致的严重感染A.林可霉素B.万古霉素C.克林霉素D.氨苄西林E.羧苄西林,Thank you,
