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1、,抗乙肝病毒核苷类药物转换治疗探索,1,抗乙肝病毒核苷类药物1,2,优选还是首选？,2,2优选还是首选？2,EASL 的意见,3,EASL 的意见3,APASL与EASL的分歧,In patients receiving lamivudine or telbivudine (drugs with a low genetic barrier to resistance) with a partial virological response at week 24 or in patients receiving adefovir (moderately potent drug that enge
2、nders relatively late emergence of resistance) with a partial response at week 48, change to a more potent drug (entecavir or tenofovir), preferentially without cross-resistance, is recommended (A1).,无论是LAM/LdT治疗24周时的部分应答，还是ADV治疗48周时的部分应答，EASL 2012指南推荐的A1级方案均为换用更强效的无交叉耐药位点的药物（ETV或TDF）,EASL. J Hepato
3、l (2012), .,APASL: For primary treatment failure (mo 3) or suboptimal response (mo 6), stop and switch to a more potent Nuc or add-on a Nuc without cross resistance if LAM, LdT or ADV was used (IIIA),4,APASL与EASL的分歧In patients recei,5,初治选择了高耐药或低效核苷类药物,LAM是第一个上市的抗乙肝病毒核苷类药物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用着LAM，中国仍然有
4、大量患者继续初始使用LAM，而欧美和日本肝病学会指南均把LAM和ADV确定为非一线药物。中国现状与发达国家有同亦有别：相同：在没有抑制病毒更强、耐药率更低的药物时使用拉米夫定区别：地区发展不平衡，经济条件决定了必须继续首选拉米夫定患者不知晓，医生主导下单用LAM或ADV很多地区初始联合使用LAM和ADV,5,5初治选择了高耐药或低效核苷类药物LAM是第一个上市的抗乙肝,治疗48周病毒学应答不佳率很高,Lampertico P. Journal of Hepatology, 2009(50):644-647,6,治疗48周病毒学应答不佳率很高Lampertico P.,24周HBV DNA3lo
5、g，2年耐药率依然较高,Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD， 2006; Abstract 91.,7,24周HBV DNA3log，2年耐药率依然较高治疗24周,早期应答不佳后续耐药危险很高,Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22,8,早期应答不佳后续耐药危险很高Yun-Fan Liao:Ant,Yun Fan LiawReviewAntiviral Therapy.2009,“研究表明，核苷类药物治疗早期应答不佳者，存在潜在的耐药危险，需要在治疗过程中调整治疗方案，这对那些由于经济因素初治
6、患者广泛选择拉米夫定的国家（或地区）来说尤其应如此。”,应答不佳者应在治疗中调整治疗方案,Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22,9,Yun Fan Liaw “研究表明，核苷类药物治疗早,耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益,10,13%,0 6 12 18 24 30 36,月,疾病进展发生率(%),安慰剂(n=215) YMDD变异 (n=209)49% 野生株(n=221),10,耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益1013%0 6,耐药负担不仅仅是经济负担,治疗相关的交通、误工、误餐等其他费用,多次或反复出现病毒学或生化学反弹，可导致疾病进展,耐
7、药患者产生的心理负担增加，超过病情长期稳定者,除直接经济成本以外的经济负担,疾病进展,心理负担,48. 缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426,缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426,11,耐药负担不仅仅是经济负担治疗相关的交通、误工、误餐等其他费用,12,各种核苷类药物可以互换吗？,低耐药和高耐药核苷类药物互换？核苷类和核苷酸类互换？Or，随意互换？,12,12各种核苷类药物可以互换吗？低耐药和高耐药核苷类药物互换？,ETV治疗有效者转换为LAM？,James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1
8、153,13,ETV治疗有效者转换为LAM？James Fungus,et,试验设计：病人流向,James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153,试验设计：病人特征,转换治疗后4、12、24、48、72、96周分别检测HBV DNA和生化指标,14,试验设计：病人流向James Fungus,et al: H,结果出乎意料,James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153,ETV-ETV组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变异ETV-LAM组在12-96周之间，有6例（6/25,34%）发生了
9、病毒反弹，HBV DNA水平大于最低检测限ETV-LAM组发生病毒反弹的6例中,有3例检出耐LAM突变位点，2例为M204I,1例为M204V结论：对ETV的早期理想应答者转换为LAM并不 能减轻经济负担,再转换为恩替卡韦？,15,结果出乎意料James Fungus,et al: Hepa,LAM应答不佳者转换为LdT？,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,全球随机、双盲、多中心研究，中国有多家医院参与,16,LAM应答不佳者转换为LdT？Rifeat Safadi,Q,研究背景,LdT的期临床
10、研究结果显示了其比LAM更强的抗乙肝病毒效果和更低的耐药发生率本研究为b研究，观察LAM治疗后HBV DNA仍在可检测水平的患者转换为LdT后的疗效,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,17,研究背景LdT的期临床研究结果显示了其比LAM更强的抗乙肝,研究设计,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,18,研究设计Rifeat Safadi,Qing Xie.,Ya,19,研究结果,Rifeat Safa
11、di,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,19,19研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,20,研究结果,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,20,20研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,21,研究结果,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,21,21研究结果Rifeat Safadi,Qing
12、Xie.,研究结果,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,转换组HBV DNA不可测率为46%，继续LAM组为31%治疗52周时总治疗失败率，转换LdT组为5%，继续LAM组为20%LdT组发生治疗失败的病例均是使用LAM超过24周的患者治疗失败的原因与“基线”耐药有关(5/6,83%),22,研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Ya,结 论,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,LA
13、M治疗应答不佳者，在24周前转换为LdT可能改善患者的结局LdT与LAM单药序贯治疗的作用有限，其他联合治疗措施可能是理想选择,23,结 论Rifeat Safadi,Qing Xie.,Ya,LAMrADVrETV vs LAM+ADV,Nae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-454,N=91(LAMr换用ADV后出现ADVr)LAM+ADV:41例ETV(1.0mg/d)：50例治疗时间：12月HBV DNA检测：PCR(Abbott) (LLQ：15 IU/ml),24,LAMrADVrETV vs LAM+ADVNae-Yu,HBV DNA
14、Reduction (log10 cp/ml),Months of Treatment,LAM+ADV（n=41）,ETV（n=50）,P0.01,-1.491.78,-3.472.13,两次单药序贯治疗效果远低于初治,Nae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-454,25,HBV DNA Reduction (log10 cp/ml,两次单药序贯治疗效果远低于初治,26,LAM+ADVETV P值HBV DNA下降M6-1.26,27,不主张耐药后的单药序贯治疗,已有的循证医学证据表明核苷类药物单药序贯并非理想的解决耐药之策略大多数情况下，换药，不是
15、解决耐药问题的理想策略,27,27不主张耐药后的单药序贯治疗已有的循证医学证据表明核苷类药,28,耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升,耐药发生率（%）,43,0,16,51%！,DJ.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 2006,28,28耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升耐药发生率（%）43,治治疗失败（Treatment Failure）的三种类型2012EASL 定义,EASL. J Hepatol (2012), .,29,治治疗失败（Treatment Failure）的三种类型,基于路线图的换药时机
16、,Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.,30,基于路线图的换药时机Keeffe E, et al. Cli,何时换药,确定为应答不佳时换药确定为病毒耐药时换药维持疗效的情况下换药根据疗效预测时间换药,31,何时换药确定为应答不佳时换药31,Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693,病毒学突破血清HBV DNA载量比治疗后最低值回升大于1 log10,确认为耐药导致治疗失败,排除依从性差排除检测误差排除药物因素,基因耐药位点检测,H
17、BV DNA log10,最低值,核苷类药物治疗,1 log10,时间,病毒学突破,一旦确认耐药突变立即更改方案,确认了吗？,32,Adapted from: Locarnini S, et,何时换药,确定为应答不佳时换药确定为病毒耐药时换药维持疗效的情况下换药根据疗效预测时间换药,33,何时换药确定为应答不佳时换药33,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,44例慢性HBV感染者，LAM 100mg/d，至少治疗6个月转换为ETV时的基线情况：男性28例，女性16例，年龄：33-79岁（平均59岁）HBeAg阳性17例（3
18、9%）27例（61%）为慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）为HCC,34,Nao Kurashige,et al: J Gastroe,病毒学应答不佳者发生1例耐ETV,(a):7例转换时基线HBV2.6- 4.0logcps/mL,(b):6例转换时基线HBV 4.0logcps/mL,1例耐药,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,35,病毒学应答不佳者发生1例耐ETV(a):7例转换时基线HBV,结 论,慢性HBV感染者接受LAM治疗6个月以上者，在出现耐药变异之前转换为ETV，疗效显著转换治疗可以减
19、少后续耐药变异对于LAM初治应答不佳的患者，有可能在转换治疗后发生耐ETV推论：由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,36,结 论慢性HBV感染者接受LAM治疗6个月以上者，在出现耐,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,回顾性分析，134例患者，来自日本Toranomon医院2006年2008年，从LAM100mg转换为ETV0.5mg，接受ETV治疗至少6个月罗氏Amplico HB
20、V DNA最低检测限：2.6lg cps/mL观察疗效与病毒变异,37,Fumitaka Susuki,et al: J Gastr,38,转换为ETV后的疗效(病毒载量),Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,38,38转换为ETV后的疗效(病毒载量)Fumitaka Sus,39,暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高“基线”时病毒载量越高，耐药变异越高,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-
21、898,转换为ETV后的疗效(耐药变异),39,39暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高Fumitaka,结 论,基线病毒载量越大，转换为ETV后抑制病毒复制的效果越差，耐药发生率越高使用拉米夫定治疗时间越长，转换为ETV后抑制病毒复制的效果越差，耐药发生率越高转换时不存在LAM相关耐药位点，是ETV治疗有效（6个月内HBV DNA降至不可测）的独立预测因素之一,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,40,结 论基线病毒载量越大，转换为ETV后抑制病毒复制的效果越,设计（来自日本ETV 2
22、期临床研究）： ETV-047方案：LAM100mg，34例，治疗24周 ETV-060方案：ETV0.5mg，33例，治疗至少96周,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,41,Tatsuya Ide, et al: Hepatol In,42,患者基线特征,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,42,42患者基线特征Tatsuya Ide, et al: He,HBV DNA400cps/mL的比例,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;
23、4:594-600,HBVDNA400cps/ml,ETV 0.5mg,LAM 100mg,43,HBV DNA400cps/mL的比例Tatsuya Id,结 论,LAM治疗后转换为ETV，其HBV DNA达到不可测水平比例以及下降幅度，与ETV初治治疗组相同HBV DNA不可测率由LAM治疗24周时的21%，提高到转换ETV24周的82%、96周的90%转换治疗后没有发生耐药变异本研究证实，LAM转换为ETV可达到初治使用ETV的疗效， 24周是重要的时间节点,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,44,结 论LAM治疗后转换为ET
24、V，其HBV DNA达到不可测,资料和方法：患者27例，LAM治疗3年以上，HBV DNA2.6log /ml分为两组：一组继续LAM治疗，另一组换为ETV治疗治疗时间：2年观察内容：病毒学突破（VBT）和肝炎突破（breakthrough hepatitis，BTH）,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511,45,资料和方法：Kentaro Matsuura, et al,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511,患者流向图,LAM
25、 100mg/d 治疗3年HBV DNA 2.6logcps/ml(n=27),随机对照试验,LAM 100mg/d(n=15),ETV 0.5mg/d(n=12),由于副作用退出(n=1),终点病毒学突破生化学突破,随访时间(243月),46,Kentaro Matsuura, et al: Hepat,转换为ETV后2年没有病毒学突破,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511,47,转换为ETV后2年没有病毒学突破Kentaro Matsuu,48,1. Locarnini S. Hepatol Int. 20
26、08;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV
27、RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.,LAM1,ETV*5,LdT2,3,ADV1,TDF4, 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6 * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初
28、治 HBeAg(-); N/A 无法获得,第3年,1.2%,55%,11%,第4年,1.2%,71%,18%,第2年,1%,0%,46%,3%,25%,第1年,1%,0%,23%,0%,5%,第5年,80%,29%,1.2%,第6年,1.2%,部分核苷类药物的耐药发生率逐年上升,48,481. Locarnini S. Hepatol Int.,49,数学推论,使用LAM 3年后不发生耐药的比例： 100%55%=45%3年未耐药继续用药至5年时的耐药可能性： 80%45%=35%本研究发生病毒学突破的比例： 615=40%,Kentaro Matsuura, et al: Hepatolog
29、y Research.2011;41:505-511,49,49数学推论使用LAM 3年后不发生耐药的比例：Kentar,结 论,尽管有耐药突变，但是两组均没有发生肝炎突破（break-through hepatitis，BTH）继续LAM治疗组，2年后病毒学突破为6/15（40%），转换为ETV组为0病例数少,需要扩大样本量推论：LAM治疗后3年，即使没有发生耐药突 变，转换为ETV也是有必要的,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511,50,结 论尽管有耐药突变，但是两组均没有发生肝炎突破（brea,何时换药,
30、确定为应答不佳时换药确定为病毒耐药时换药维持疗效的情况下换药根据疗效预测时间换药,51,何时换药确定为应答不佳时换药51,24周是预测和调整抗病毒治疗方案的理想时间点,Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22,52,24周是预测和调整抗病毒治疗方案的理想时间点Yun-Fan,24周HBV DNA300cps/mL耐药发生率低,53,24周HBV DNA300cps/mL耐药发生率低53,24周HBV DNA300cps/mL仍有较高耐药,Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22,54,24周HBV
31、DNA300cps/mL仍有较高耐药Yun-,部分应答的处理步骤APASL与EASL,In patients receiving lamivudine or telbivudine (drugs with a low genetic barrier to resistance) with a partial virological response at week 24 or in patients receiving adefovir (moderately potent drug that engenders relatively late emergence of resistance)
32、 with a partial response at week 48, change to a more potent drug (entecavir or tenofovir), preferentially without cross-resistance, is recommended (A1).,无论是LAM/LdT治疗24周时的部分应答，还是ADV治疗48周时的部分应答，EASL 2012指南推荐的A1级方案均为换用更强效的无交叉耐药位点的药物（ETV或TDF）,EASL. J Hepatol (2012), .,APASL: For primary treatment failu
33、re (mo 3) or suboptimal response (mo 6), stop and switch to a more potent Nuc or add-on a Nuc without cross resistance if LAM, LdT or ADV was used (IIIA),55,部分应答的处理步骤APASL与EASLIn patient,总结,乙肝治疗失败表现为原发无应答、部分应答和病毒学突破乙肝治疗失败的管理主要依赖于准确的临床和病毒学监测、及时正确的挽救治疗和加强患者依从性教育中国现实条件下，乙肝治疗失败的管理遭遇众多限制因素现有药物缺乏足够循证依据来支持挽救治疗的有效性正确选择初始治疗药物，通过使用强效和高耐药屏障的药物来最小化治疗失败的风险对于不能及时使用强效和高基因屏障药物的患者要密切监测，及时转换治疗方案转换治疗方案的策略有待于进一步探索,56,总结乙肝治疗失败表现为原发无应答、部分应答和病毒学突破56,谢谢！,57,谢谢！57,
