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1、肺癌预防、早期发现及治疗,中国医学科学院肿瘤医院内科李峻岭,肺癌预防、早期发现及治疗中国医学科学院肿瘤医院内科李峻,肺癌背景知识,肺癌发生于支气管粘膜上皮又称支气管肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一目前中国肺癌死亡率为30.83/10万，为首位恶性肿瘤死亡原因多数病人确诊年龄为3575岁，发病年龄高峰为5565岁,2008 China both sexes,肺癌背景知识肺癌发生于支气管粘膜上皮又称支气管肺癌2008,肺癌的发病因素,吸烟，70-87%的肺癌患者与吸烟相关放射性暴露因素环境或职业暴露因素石棉氡(采矿或室内装修材料接触)被动吸烟 大气污染遗传/家族性因素,肺癌的发病因素吸烟，70-8
2、7%的肺癌患者与吸烟相关,吸烟与肺癌的相关因素,吸烟的数量 （400支/年）开始吸烟的年龄（小于20岁）香烟的种类（焦油、烟碱的含量和是否使用过滤器）吸入的深度性别,吸烟与肺癌的相关因素吸烟的数量 （400支/年）,历史回顾,人类认识肺癌与吸烟的相关性有近60 年的历史，此前并未意识到吸烟的危害甚至在第二次世界大战期间， 欧美国家烟草公司的广告还宣称吸烟无害，甚至医师也提倡吸烟,历史回顾人类认识肺癌与吸烟的相关性有近60 年的历史，此前并,问题的提出,1912年，Adler 最早提出吸烟与肺癌有关1931年，Roffo 使用香烟焦油导致小鼠患上皮肤癌1939年，Muller通过回顾性病例分析发
3、现重度吸烟可能是肺癌发病的重要原因1941年，Ochsner， Debakey 发现吸烟人数增加趋势与肺癌发病率增高的趋势一致,？,问题的提出1912年，Adler 最早提出吸烟与肺癌有关吸烟,现象与本质,直到1950 年，Wynder和Graham 在JAMA发表一篇具有里程碑意义的文章，发现吸烟可能导致肺癌,Wynder EL， Graham EA Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchiogenic carcinoma： A study of six hundred and eighty-four proved c
4、asesJAMA， 1950，143（4）：329336,现象与本质直到1950 年，Wynder和Graham 在,结论,大量长期吸烟是导致肺癌的一个重要原因吸烟量越大肺癌发病率越高香烟比雪茄和烟斗更易导致肺癌男性的腺癌发病率低， 但是腺癌的中度吸烟者仍比非肺癌多，可见吸烟或多或少对腺癌的发生有作用，但是比起其他病理类型的肺癌， 它的作用又相对要小一些过度吸烟对于女性来说，仍然是一个导致肺癌的重要因素,结论大量长期吸烟是导致肺癌的一个重要原因,先行者,1954 年， Doll 和Hill 在 BMJ发表另一项经典研究-前瞻队列性研究,Doll R， Hill ABThe mortality
5、of doctors in relation to their smoking habits： A preliminary report. Br Med J， 1954，1 （4877）：14511455,英国“流行病学之父”、“烟草致癌发现者”理查德多尔爵士,先行者1954 年， Doll 和Hill 在 BMJ,研究目的与方法,研究目的：观察医务工作者吸烟习惯与各种疾病死亡率的关系研究单位：英国药物研究院研究起止时间： 从1951 年11 月-1954 年4 月研究方法：问卷调查研究对象：英国注册的59 600 名医生,研究目的与方法研究目的：,结果,答复满意者有40 710 人，到195
6、4 年共随访了29 个月肺癌的死亡率从不吸烟者的0增加到吸烟者的1.14，这些吸烟者每日吸25支或更多的烟肺癌组中观察值和预计死亡率间的差异有统计学意义（P0.04），随着死亡率的变化，可预测死亡率是随着吸烟数量的增加而增加的冠脉血栓的死亡率增长与之类似，但没那么明显（从不吸烟者的3.89到吸烟者的5.15）而在其它任何一疾病分组中，死亡率的观察值与预测值间的差异都不明显,结果答复满意者有40 710 人，到1954 年共随访了29,后续,该研究并未就此停止，相反一直持续到1976 年，共20 余年。观察期间于1954年、1956 年、1964 年和1976 年多次进行了阶段小结资料以男性为主
7、作了多方面的分析，其结果亦说明吸烟者比不吸烟者更易发生肺癌，吸烟量愈大、吸入肺部愈深，患肺癌的危险性愈大吸纸烟又比吸烟斗或雪茄患肺癌更危险，戒烟后可以降低患肺癌的危险性,后续该研究并未就此停止，相反一直持续到1976 年，共20,影响掀起全球反烟浪潮,在研究结果发表的上世纪50年代，吸烟被认为是时髦的行为，全英国80%的人都有吸烟的习惯多尔爵士回忆当初的研究结论时，说：“此结论具有全球意义。”在多尔爵士研究结果发表50年后的今天，英国的吸烟率已经下降到了26%左右,影响掀起全球反烟浪潮在研究结果发表的上世纪50年代，吸烟被,肺癌与预防,在美国，成人中的吸烟率已由1965年的42.4%降到了19
8、90年的22.5%，而中国及发展中国家正向着相反的方向发展世界范围有烟民超过13亿，中国占1/3，吸烟在短期内将不可能消失。与吸烟有关肺癌的流行和其他肿瘤及慢性退 行性疾病的增加已成为21世纪最大的灾难之 一，如何控制这个灾难是预防医学面临的最 大的挑战,肺癌与预防在美国，成人中的吸烟率已由1965年的42.4%降,展望,对吸烟导致肺癌的机制、早期诊断和有效的预防措施的研究是我们当前最主要的研究重点,展望对吸烟导致肺癌的机制、早期诊断和有效的预防措施的研究是我,肺癌有哪些临床表现,早期缺乏典型症状常见症状有咳嗽 刺激性 少痰咯血 （50%）胸痛呼吸困难（呼吸急促）反复发作的支气管炎或肺炎声嘶不
9、明原因的食欲减退或体重下降不明原因的发热转移部位症状，如骨痛,肺癌有哪些临床表现早期缺乏典型症状,肺癌筛查与诊断,当前最常用的筛查手段是 胸部X线片最重要的检查是 胸部CT检查其他检查包括痰液细胞学检查PET-CT扫描、MRI支气管镜检查经皮细针抽吸活检,肺癌筛查与诊断当前最常用的筛查手段是 胸部X线片,血清肿瘤标志物辅助诊断肺癌,血清肿瘤标志物（TumorMarker,TM）指一类可通过血清生化和免疫学方法检测出能区别肿瘤与正常组织的物质癌胚抗原（CEA）细胞角质片断抗原21-1（CYFRA21-1）鳞癌抗原（SCCAG）组织多肽抗原（TPA）神经特异性烯醇化酶（NSE）糖类抗原125(CA
10、125),血清肿瘤标志物辅助诊断肺癌血清肿瘤标志物（TumorMar,肺癌NSCLC分期,肺癌NSCLC分期分期TNM患者比例(%)aT1a,bN0,NSCLC的治疗选择,NSCLC的治疗选择NSCLC分期治疗选择手术手术化疗,NSCLC治疗现状,IASLC Stage Manual in Thoracic Oncology, 2009,5%,NSCLC治疗现状,NSCLC的外科治疗,肺癌手术的分类：完全性切除不完全性切除剖胸探查术肺癌手术的方式肺叶切除全肺切除部分切除（肺段切除，楔形切除）纵隔淋巴结切除（系统性，选择性）,NSCLC的外科治疗肺癌手术的分类：,术后辅助化疗是否能提高患者生存率
11、,术后辅助化疗是否能,辅助化疗地位的确立: LACE荟萃分析,HR=0.8495%CI=0.78-0.91P0.001,Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3552-3559.,DFS,OS,HR=0.8995%CI=0.82-0.96P=0.005,61.0,57.1,43.5,48.8,绝对差异3年：3.9%1.5%,5年：5.3%1.6%,辅助化疗使死亡风险降低11% (HR=0.89, P=0.005)，5年生存率增加5.4%,辅助化疗地位的确立: LACE荟萃分析随机入组后时间 (年),哪些患者需要进行术后辅助化疗,哪些患者需要进行术后辅助
12、化疗,辅助化疗获益因分期而异,未涉及 受益 未受益 或可受益,Pisters KM et al, J Clin Oncol, 2007,25(34):5506-18,辅助化疗获益因分期而异IAIBIIIIIALPI0.970.,Pisters KM et al, J Clin Oncol, 2007,25(34):5506-18.,ASCO关于NSCLC辅助化疗的推荐,Pisters KM et al, J Clin Oncol,放疗,放疗能使局部肿瘤因照射受到损伤甚至死亡，是消灭局部肿瘤的有效方法之一放疗对局部病变范围较大、年老体弱、不能手术的病人有一定的疗效放疗应作为综合治疗的一部分和化疗
13、、手术等方法联合,放疗放疗能使局部肿瘤因照射受到损伤甚至死亡，是消灭局部肿瘤,晚期肺癌内科治疗的一些问题,晚期肺癌内科治疗的一些问题,在III期临床研究中内科治疗所能达到的最好疗效,在III期临床研究中内科治疗所能达到的最好疗效,EGFR突变患者TKI与化疗比较的III期临床研究,1. Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 3. Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011; 6.
14、Rosell et al. Lancet Oncol 2012.,研究患者TKI病例数PFS (月)OS (月)TKI化疗HR,晚期肺癌确诊后化疗时机的选择,Krista Noonan, et al. 2013 WCLC oral abstract session, O15.01.,晚期肺癌确诊后化疗时机的选择Krista Noonan, e,“观察等待”策略应用社区新诊断晚期NSCLC患者研究,Krista Noonan, et al. 2013 WCLC oral abstract session, O15.01.,“观察等待”策略应用社区新诊断晚期NSCLC患者研究Kri,研究结果: O
15、S,Krista Noonan, et al. 2013 WCLC oral abstract session, O15.01.,研究结果: OSKrista Noonan, et al.,针对已知靶点治疗的重要性,针对已知靶点治疗的重要性,肺癌突变联盟（LCMC）研究,1007 例肺腺癌检测10种驱动基因 EGFR、ALK、MET、KRAS、HER2、AKT1、BRAF、MEK 、 NRAS、PIK3CA,Mark G. K, et al. 2013 WCLC PL.03-07,p0.0001,肺癌突变联盟（LCMC）研究 1007 例肺腺癌Mark G,肺癌的免疫治疗,肺癌的免疫治疗,护理
16、学院-肺癌的预防早发现及治疗课件,护理学院-肺癌的预防早发现及治疗课件,晚期非小细胞肺癌的治疗已经从70年代的最佳支持治疗进入到个体化治疗时代,晚期非小细胞肺癌的治疗已经从70年代的最佳支持治疗进入到个体,晚期肺癌个体化治疗的主要标志：靶点的发现及相关药物的临床应用,晚期肺癌个体化治疗的主要标志：靶点的发现及相关药物的临床应,NSCLC分子靶向治疗概述,Mitsudomi, T, et al. Nat Rev Clin Oncol, 2013,NSCLC分子靶向治疗概述Mitsudomi, T, et,我国肺腺癌的EGFR突变情况,数据来自PIONEER研究,我国肺腺癌的EGFR突变情况数据来
17、自PIONEER研究,图2a：EGFR突变率与国家/地区 (PP),数据以患者百分比呈现；95%CI和p值来自卡方检验或Fisher精确检验,图2a：EGFR突变率与国家/地区 (PP)数据以患者百分比,图2e：EGFR突变率与包年 (PP),数据以患者百分比呈现；95%CI和p值来自卡方检验或Fisher精确检验,图2e：EGFR突变率与包年 (PP)数据以患者百分比呈现；,表3：个体EGFR突变类型(包括多种突变)汇总,表3：个体EGFR突变类型(包括多种突变)汇总n%可进行EG,EGFR的发展历程,70%左右的亚裔肺腺癌人群，可通过个体化治疗（EGFR突变及ALK融合）延长PFS与OS,
18、EGFR的发展历程70%左右的亚裔肺腺癌人群，可通过个体,鉴于EGFR的经验，结合明确的靶点，ALK抑制剂的开发时间大大缩短,Gandhi L, Janne PA. Clin Cancer Res 2012; 18:3737-3742,鉴于EGFR的经验，结合明确的靶点，ALK抑制剂的开发时间,靶向药物的耐药机制,CamidgeDR et al. Nat Rev Clin Oncol 2014,靶向药物的耐药机制CamidgeDR et al. Nat,相似的耐药机制：激酶域二次突变,2005 EGFR T790M,2011 ALK L1196M, C1156Y,2013 ROS1 G2032
19、R,相似的耐药机制：激酶域二次突变2005 EGFR T790M,二代ALK抑制剂已进入临床,Ceritinib1FDA：Approved29, Apr, 2014,1.Presented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual Meeting2.Presented By K.Nakagawa at 2014 ASCO Annual Meeting,Alectinib2Japan：Approved9, Jul, 2014,二代ALK抑制剂已进入临床Ceritinib11.Prese,2014 ASCO指南，EGFR与ALK“RECIST首次进展后”均需持续治疗,
20、Gerber DE, et al. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014:e353-65. ,2014 ASCO指南，EGFR与ALK“RECIST首次,临床病例,48岁女性，因憋气就诊2010年9月确诊左肺腺癌，左侧恶性胸腔积液，EGFR19外显子突变；2010年9月服用易瑞沙，2011年4月进展2011年5月至2013年11月，先后接受过的方案包括：多西他赛、培美曲塞联合卡铂、健择奈达铂爱必妥、二次易瑞沙、纳米紫杉醇贝伐单抗、放疗、阿法替尼、增量的凯美纳。2013年12月5日至今：阿法替尼联合爱必妥,临床病例48岁女性，因憋气就诊,治疗前后比较,治疗前后比较,
21、多次TKI获益病例,老年男性，71岁，ECOG 1分，EGFR状态不明确，重度吸烟史2008年7月31日我院右肺上叶切除术，病理腺癌，辅助化疗2009年9月左肾上腺转移一线厄洛替尼有效，因毒性无法耐受停药（7个月）二线埃克替尼治疗（2011.8.31-2013.9.6）2013.9.6 培美曲塞联合顺铂2周期进展2013.10底 白蛋白结合型紫杉醇6周期2014.2.17 再次埃克替尼，获得赠药,多次TKI获益病例老年男性，71岁，ECOG 1分，,疗效评估,疗效评估,疗效评估,疗效评估,晚期肺癌靶向治疗中可逆因素的处理,恶性胸腔积液及恶性心包积液血栓栓塞性疾病孤立肝转移病灶的射频消融孤立骨转
22、移瘤的放疗孤立肾上腺转移瘤的放疗电解质紊乱：低钠血症的托伐普坦治疗止痛治疗止痛药物所致便秘及呕吐的治疗,晚期肺癌靶向治疗中可逆因素的处理恶性胸腔积液及恶性心包积液,临床病例,70岁女性，2010年12月体检时发现右肺上叶占位，在国外穿刺病理为腺癌，在预约就诊期间发现肝转移灶进展，遂回国治疗2011年3月至8月行力比泰联合卡铂方案6周期，评估稳定2011年6月29日行肝转移瘤射频消融治疗2011年8月18日开始服用易瑞沙至今期间于2013年7月4日复查右肺上叶肿物增大，行局部放疗目前疾病稳定,临床病例70岁女性，2010年12月体检时发现右肺上叶占位，,肝转移瘤射频消融前后,肝转移瘤射频消融前后,肺癌的个体化治疗,肺癌的个体化治疗,过去：千篇一律,敏感性 ( + )敏感性 ( - )抗肿瘤药物有效者无效者过,未来：度身定制,2,3,未来：度身定制敏感性 ( + )敏感性 ( - )有效者无效,我们目前能做的,远离烟草：如果没有香烟，肺癌将是罕见疾病定期筛查：低剂量CT，早发现，早治疗要懂得肺癌已经是常见多发病，离我们并不遥远在确诊肺癌之前：积极享受生活，不抱怨罹患肺癌之后：规范治疗，肺癌的治疗没有回头路晚期肺癌的治疗，延长生存，提高生活质量：慢性化,我们目前能做的远离烟草：如果没有香烟，肺癌将是罕见疾病,谢谢,谢谢,
