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1、C3,肾小球肾病,董建华,概,述,肾小球肾病（,C3 glomerulopathy,，,C3G,）,是新近发,现,的一类因补体旁路途径异常激活或异常调控导致的肾小球,肾炎。,Verroust,等在,1974,年最先描述此类疾病特征，即免疫荧光,下仅见,C3,沉积，未见免疫球蛋白和,C1q,沉积。,Fakhouri,等在,2019,年正式提出,C3,肾小球肾炎的概念，免,疫,荧光下见明显的,C3,沉积，很少或无免疫球蛋白沉积，而不,论沉积部位。,2019,年在英国剑桥首次召开了,C3,肾病专家共识会，明确了,概,念,?,免疫荧光染色补体,C3,沉积，不伴或伴少量免疫球蛋白沉积,?,包括致密物沉积
2、病（,DDD,）和,C3,肾小球肾炎（,C3GN,）,DDD,：,C3,沿毛细血管袢沉积，伴少量或不伴免疫球蛋白沉积,C3GN,：单纯,C3,沿毛细血管袢沉积，无免疫球蛋白和,C1q,沉积,?,光镜下可表现为：系膜增殖、膜增殖、毛细血管内增生、新月体,，少数光镜下表现正常,免疫荧光,DDD,C3GN,C3GN,仅,41YD,只有补体,C3,沉积，不伴免疫复合物沉积，,59%,可伴,IgM,沉积（最高,80%,以上,C3,免疫荧光在,2+,以上,C3,免疫荧光强度较其他免疫分子强度级别2+,C3GN C3,沉积,C3GN IgG,沉积,免疫荧光,a.DDD,强嗜锇性高电子致,密物基底膜广泛沉积,
3、b.DDD,强嗜锇性高电子致,密物基底膜节段性沉积,c.C3GN,电子致密物沉,积，基底膜增宽,d.C3GN,上皮下驼峰样,电子致密物沉积,电镜,分,型,MPGN I,MPGN II,MPGN III,膜增性肾小球肾炎,历史分类,I,型,MPGN,II,型,MPGN,致密物沉积病,(DDD),III,型,MPGN,光镜改变,系膜增殖伴插入,及,GBM,双轨征,（,MPGN,样改变）,各类肾小球组织,学改变伴或不伴,MPGN,样改变,MPGN,样改变，,通常伴膜性特征,电镜改变,系膜及内皮下沉积,系膜及膜内电子,致密物沉积,系膜、内皮下、上,皮下和,/,或膜内沉积,免疫荧光,C3,及,IgG,和
4、,/,或,IgM,，,C1q,仅有,C3,仅有,C3,仅有,C3,C3,及,IgG,和,/,或,IgM,，,C1q,现代分类,I,型,MPGN,C3,肾病,III,型,MPGN,C3GN,DDD,C3GN,D,Agati VD, et al. KI. 2019; 81,：,434,发病机制,?,C3G,的发病机制主要因补体旁路途径异常激活或调节异常。,?,补体激活途径涉及经典途径、旁路途经及甘露糖结合凝集素活化途径。,?,C3,在上述,3,条补体途径中起枢纽作用，,3,条途径具有共同的末端通路，即,膜攻击复合物（,C5b-9,）。,?,补体旁路途径中关键的活化蛋白是,C3,和补体,B,因子。补
5、体,H,因子,(CFH),、,补体,I,因子,(CFI),和,CD46,是补体旁路途径中重要的抑制蛋白。,补体系统,补体相关检测,补体,C3,、,C4,C3,下降，,C4,正常提示补体旁路途径激活,C3,肾炎因子,80YD,患者,C3,肾炎因子阳性,补体,H,因子,与,C3,肾小球肾病相关，同时伴,C3,下降,抗补体,H,因子抗体,对,C3,下降、,C3,肾炎因子阴性者更具意义,血清异常蛋白,异常蛋白可能与补体异常激活相关,Mayo Clin Proc. 2019;88(11):1284-1293,部分单克隆免疫球蛋白可能模拟补体调节蛋白或,C3,转化酶抗体，进,而激活补体旁路途径，导致旁路途
6、径的补体成分沉积于肾小球，诱,发,C3,肾病。,浆细胞病相关,C3,肾病,临床表现,?,C3G,临床表现多种多样，与病理改变可能有关。,?,主要表现为高血压、肾病型蛋白尿和进行性肾功能损害，,也可表现为肉眼血尿发作和急性肾损伤，也可以无明显蛋白尿。,C3,肾小球肾病,:,临床病理特征和结果预测因子,?,回顾分析英国和爱尔兰,1992,年,-2019,年,NHS,资料库,?,80,例符合,C3,肾小球肾病诊断，其中,21,例致密物沉积病，,59,例,C3,肾小球肾炎，占肾活检病例数,1.34%,?,推算经肾穿刺证实,C3,肾小球肾病人群发病率为,1/100,万人,年,DDD,与,C3GN,相比，
7、患者更年轻化，,C3,水平更低；,血肌酐、蛋白尿、血尿、血白蛋白、高血压、,C4,、肝功能无统计学差异。,DDD,：易出现新月体；,C3GN,：更易出现肾小球硬化、间质纤维化、小动脉硬化。,光,镜,电,镜,C3GN,：可在上皮下、内皮下、系膜区及基底膜沉积；,DDD,：主要沉积在基底膜。,A.DDD,电子致密物在基,底膜沉积,B.C3GN,电子致密物在,系膜和毛细血管基底膜,沉积,C.C3GN,电子致密物在,系膜区、基膜内和上皮,下沉积,D.C3GN,电子致密物散,在、稀疏地沉积于毛细,血管基膜,预,后,70,例随访患者，,20,例（,29%,）进展至终末期肾病，中位时间为,28,个,月,根据
8、,Cox,比例风险模型分析，年龄大于,16,岁、,DDD,亚型、新月体是,C3GN,终末期肾病的独立预测因子。,?,免疫抑制治疗,?,血浆置换,?,肾移植,?,抗补体,C5,治疗：依库珠单抗,治,疗,免疫抑制治疗,?,目前证据,不支持,免疫抑制治疗。,?,KDIGO,指南建议：,成人和儿童特发性膜增生性肾炎伴肾炎,综合征和进行性肾功能下降初始治疗可口服环磷酰胺或,骁悉加小剂量激素，疗程,6,个月。,?,激素：,治疗致密物沉积病无效；,?,骁悉和利妥昔单抗：,不能改变,C3,肾小球肾病肾脏预后；,?,激素,+,骁悉,+,利妥昔单抗：,肾移植复发疗效不佳；,?,雷公藤多苷,1.Am J Trans
9、plant , 2019,12(4): 1046-1051.,2.Kidney Int,2019,82(4):465-473.,3.Clin J Am Soc Nephrol, 2019, 7(5): 748-756.,17,例,C3,肾小球肾炎患者，,13,例应用雷公藤,+,免疫制剂治疗,?,1,例尿蛋白定量正常，尿沉渣镜检红细胞,20,万,/ml,?,6,例尿蛋白和尿,RBC,下降均超过,50%,?,7,例病情无变化,?,1,例血清肌酐倍增,?,1,例进入终末期肾病,?,目前证据,不支持,血浆置换，仅有个案报道。,?,有报道致密物沉积病、补体,H,因子遗传缺陷在免疫抑制治,疗的同时进行血浆
10、置换治疗无明显获益；,?,有报道致密物沉积病经血浆置换后急性肾损伤得到恢复；,?,有报道致密物沉积病经血浆置换后,C3NeF,得到清除，但临,床未能获得持续缓解。,血浆置换,McCaughan JA. Am J Transplant , 2019,12(4): 1046-1051.,肾移植,?,小样本临床数据显示,C3,肾小球肾病肾移植后,复发风险高,?,DDD,移植后复发率,50-60%,，移植后失功率,10-20%,22,例,DDD,肾移植后,10,例复发（,45.5%,）,10,例,C3,肾小球肾炎,6,例复发（,60%,）,1.Pediatr Nephrol,2019,27(5):77
11、3-781,2.Clin J Am Soc Nephrol, 2019, 7(5): 748-756.,依库珠单抗,?,依库珠单抗（,eculizumab,），抗补体,C5,单克隆抗体，,2019,年被美国,FDA,及欧洲,ECMP,批准用于阵发性睡眠性,血红蛋白尿,(PNH),的治疗，,2019,年被批准用于治疗非典,型溶血尿毒症综合征（,aHUS,）。,?,个案报道和小样本临床试验结果对,C3,肾小球肾病,有效,。,依库珠单抗,库珠单抗治疗,C3,肾球肾病,C5,近,端,补,体,末,端,补,体,1. Soliris,?,(eculizumab) Summary of Product Cha
12、racteristics. Alexion Europe SAS; 2019.,2. Rother RP et al.,Nature Biotech,. 2019;25(11):1256-1264.,3. Walport MJ.,N Engl J Med,. 2019;344(14):1058-1066.,4. Figueroa JE, Densen P.,Clin Microbiol Rev,. 1991;4(3):359-395.,C5a,C5b-9,C5b,C3,C3a,C3b,补,体,级,联,反,应,依库珠单抗特异性地与末端,补体,C5,结合，防止,C5,转化,酶将其裂解成为,C5a,
13、和,C5b,。,依库珠单抗治疗病例报道,17,岁,DDD,患者，病史,7,年，表现为大量蛋白尿，肾功能,正常，肾活检示,40%,肾小球硬化。,Vivarelli M, e.,N Engl J Med,2019; 366: 1163,1165.,IF,：,C3,和,C5b-9,减少,LM,：系膜增生进行性减少，肾小球毛细血管袢厚度明显改善,EM,：致密物沉积减少,Vivarelli M, e.,N Engl J Med,2019; 366: 1163,1165.,15,岁,DDD,患者，激素治疗,5,年无效；,补体,C3,低，,C3,肾炎因子阳性，可溶性,C5b-9,水平升高，,肾功能正常。,依
14、库珠单抗治疗病例报道,Vivarelli M, e.,N Engl J Med,2019; 366: 1161,1163.,Vivarelli M, e.,N Engl J Med,2019; 366: 1161,1163.,依库珠单抗应用指征,?,新近诊断的,C3,肾小球病患者，有活动性炎症病变,(,新月,体形成和毛细血管内增生,),及少量的间质纤维化，肾小球,出现硬化改变前早期应用,?,血肌酐、蛋白尿水平和膜攻击复合物水平增高的患者,?,通过测定,C5-9,的水平预估依库珠单抗治疗效果,1.Rev Clin Esp,2014; 214,（,5,）,: 266,274.,2.Semin Thromb Hemost,2019,40,（,4,）：,472-477,谢谢！,
