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1、NSCLC一线治疗的共识与争议,本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。,上海罗氏制药有限公司,P-AVS-2016.01-007 Valid Until 2018.01,EGFR突变人群的治疗选择经典EGFR TKI一线治疗研究回顾联合治疗模式的探索无驱动基因突变人群的治疗选择非鳞癌的治疗化疗的选择超越化疗的选择鳞癌的治疗,内容,Li TH, et al. , J Clin Oncol 2013;31:1039-1049.,NSCLC从组织学分型进入到分子分型的时代,中位 PFS (月),Erlotinib,OPTIMAL,EURTAC
2、,Platinum-doublet chemotherapy,13.7,9.5,8.0,8.4,10.8,10.4,5.1,6.3,6.3,5.3,4.6,5.4,Gefitinib,IPASS,First-SIGNAL,WJTOG3405,NEJSG002,LUX-LUNG 3,Afatinib,6.9,11.1,OPTIMAL,EURTAC,IPASS,First-SIGNAL,WJTOG3405,NEJSG002,LUX-LUNG 3,LUX-LUNG 6,5.6,LUX-LUNG 6,11.0,Rosell, et al. ESMO 2012; Wu, et al. WCLC 2013
3、; Chen, et al. Ann Oncol 2013;Gefitinib SmPC 2010; Han, et al. J Clin Oncol 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010;Maemondo, et al. N Engl J Med 2010; Sequist, et al. J Clin Oncol 2013; Wu, et al. ASCO 2013,ENSURE,5.5,11.0,ENSURE,一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者的III期临床研究中的中位PFS汇总,NCCN 指南推荐EGFR突变NSCLC应首选TKI治疗,
4、EGFR突变人群的治疗选择经典EGFR TKI一线治疗研究回顾争议：联合治疗模式的探索,内容,TKI,抗血管,化疗,FASTACTIINEJ005JMIT,Placebo,Tarceva 150mg/day,Previously untreated stage IIIb/IV NSCLC (n=450),R,1,1,PD,Six cycles gemcitabine + cisplatin OR carboplatin + placebo,Six cycles gemcitabine + cisplatin OR carboplatin + Erlotinib,PD,Stratified by
5、 stage, histology, smoking status and chemo regimen,治疗,后续治疗,筛选,Post-study,Gemcitabine 1250mg/m2 (d1,8); cisplatin 75mg/m2 OR carboplatin 5AUC (d1); erlotinib 150mg/day (d1528),Primary end point: Progression free survival (PFS),Wu YL, et al., Lancet Oncol 2013;14:77786,FASTACT II: EGFR-TKIs序贯联合化疗,TKI
6、+化疗：FASTACTII,EGFR M- PFS,EGFR M- OS,EGFR突变亚组从化疗联合厄洛替尼序贯治疗的PFS/OS均显著获益,EGFR M+ OS31.4月 vs 20.6月,EGFR M+ PFS16.8月 vs 6.9月,注：由于患者可免费得到二线厄洛替尼，GC-P组交叉率很高,二线,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.Wu YL, et al., Lancet Oncol 2013;14:77786.,TKI+化疗：FASTACTII,主要终点：PFS次要终点：OS，ORR，安全性分层因素：性别；临床分期,非鳞NSCLC一线治疗I
7、IIB/IV期/复发20-75岁PS 0-1EGFR突变阳性N=80,吉非替尼(每日)同步联合卡铂+培美曲塞(4-6个周期，q21d),吉非替尼(8周，每日)序贯卡铂+培美曲塞(2个周期，q21d),吉非替尼(每日)同期联合培美曲塞(q21d),吉非替尼(8周，每日)序贯培美曲塞(2个周期，q21d),诱导治疗,维持治疗,PD,R,Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.,NEJ005：EGFR-TKIs联合“同步”化疗 vs.“序贯”化疗,TKI+化疗：NEJ005,Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.,
8、NEJ005研究结果：同步优于序贯,TKI+化疗：NEJ005,同步 (n=41)序贯 (n=39),内容,TKI,抗血管,化疗,EGFR突变人群的治疗选择经典EGFR TKI一线治疗研究回顾争议：联合治疗模式的探索,JO25567BELIEFOLCSG1001,主要终点：PFS(独立审核基于RECIST 1.1标准)计划目标样本量150例，基于以下假设假设PFS HR 0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2次要终点：OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点：生物标志物评估,1:1,PD,PD,KATO T, et al. 2014
9、ASCO Abstract 8005.,JO25567:突变人群一线 A+T vs. TKI,A+T：JO25567,A+T的PFS显著优于单纯TKI 6个月,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,A+T：JO25567,EGFR突变状态与PFS,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,A+T：JO25567,内容,TKI,抗血管,化疗,EGFR突变人群的治疗选择经典EGFR TKI一线治疗研究回顾争议：联合治疗模式的探索,BEYOND EGFR+日本中部肺癌研究,BEYOND：研究设计一项随机、双盲、安慰剂对照
10、、多中心的III期临床研究,* 进展揭盲后, 仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗PD = 疾病进展; R = 随机; ORR = 客观缓解率; HR = 风险比; VEGF-A = 血管上皮生长因子-AVEGFR-2 = 血管上皮生长因子受体-2; EGFR =表皮生长因子受体Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,A+化疗：BEYOND EGFR+,BEYOND中EGFR突变患者可从贝伐珠单抗治疗中获得显著的PFS改善,数据截止时间 2013年1月27日(PFS)Zhou C, et al. 2014 CMST
11、O Abstract 3290. Zhou C, et al. 2014 APLCC Abstract 0057.,数据截止时间 2014年4月30日(OS)Zhou C, et al. 2014 CMSTO Abstract 3290. Zhou C, et al. 2014 APLCC Abstract 0057.,A+化疗：BEYOND EGFR+,EGFR基因突变亚组中中位生存期的解读,A+化疗：BEYOND EGFR+,研究结果：疗效,日本中部肺癌研究组A+培美曲塞/卡铂一线治疗EGFR突变阳性非鳞NSCLC,Kimura T, et al. 2014 ESMO Abstract 1
12、291P., Pem+Cb+Bev：培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗*有2例患者在治疗开始前退出研究,Pem 500mg/m2Bev 15mg/kg每3周一个周期直至进展或毒性不可耐受,Pem 500mg/m2Cb AUC 6Bev 15mg/kgQ3w* (4-6周期),A+化疗：日本中部肺癌研究组,EGFR突变人群一线治疗小结,共识：EGFR-TKI是EGFR基因突变患者一线治疗的基石争议：联合治疗模式是目前的探索方向,九大EGFR-TKI一线研究证实,FAST-ACT IIJMIT, NEJ005,A+ 化疗,BEYOND 亚组日本中部肺癌研究,A+T,JO25567OLCSG1001 BEL
13、IEF,争议,共识,EGFR突变人群的治疗选择经典EGFR TKI一线治疗研究回顾联合治疗模式的探索无驱动基因突变人群的治疗选择非鳞癌的治疗化疗的选择超越化疗的选择鳞癌的治疗,内容,NSCLC患者组织学类型分类,腺癌患者：Glandular patternMucin positivity (50%) CK7+/ CK 20 TTR-1+ (75%)鳞癌患者：Cellular keratinizationIntercellular bridgesKeratin” pearl” formationCK-/CK20-TTF- negP64+ p40+CK5/6+,NCCN指南推荐非鳞癌一线首选化疗联
14、合贝伐鳞癌一线首选化疗,非鳞患者,鳞癌患者,EGFR突变人群的治疗选择经典EGFR TKI一线治疗研究回顾联合治疗模式的探索无驱动基因突变人群的治疗选择非鳞癌的治疗化疗的选择超越化疗的选择鳞癌的治疗,内容,前瞻性的亚洲人群期研究表明：非鳞癌一线治疗，培美曲塞PFS与其他标准治疗相当,Wu, et al. Lung Cancer 2014.Young-Chul Kim, et al. 2014 ESMO LBA41.,PFS/月,Scagliotti G, et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.,Pem在腺癌患者的疗效,JIML中培美曲塞/顺铂方案安全性
15、更好,结论：培美曲塞疗效不劣于其它第三代化疗药物，而安全性优于其它第三代化疗药物，所以作为非鳞癌化疗中的优选,P=0.023,P0.001,P=0.010,P=0.019,Wu, et al. Lung Cancer 2014,Pem在腺癌患者的疗效,EGFR突变人群的治疗选择经典EGFR TKI一线治疗研究回顾联合治疗模式的探索无驱动基因突变人群的治疗选择非鳞癌的治疗化疗的选择超越化疗的选择鳞癌的治疗,内容,JMIL:培美曲塞中国注册临床研究（入组时间2009.112010.10）,BEYOND：贝伐珠单抗中国注册临床研究（入组时间2011.52012.5),Wu, et al. Lung
16、Cancer 2014在开放标签的贝伐珠单抗进展后阶段患者可根据目前获批二、三线药物接受治疗(仅适用于贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇组)Zhou, et al. APLCC 2014,中国人群的两大III期临床设计,R,（非学术比较，仅供参考）,贝伐在非鳞癌患者的疗效,BEYOND & JMIL：基线特征惊人的一致,Zhou et al. Lancet Oncol 2011; Mok et al. NEJM 2009;Zhou et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. Wu et al. Lung Cancer 2014. Wu et al. 2013 WCLC
17、.,（非学术比较，仅供参考）,贝伐在非鳞癌患者的疗效,n=133,BEYOND ORR翻倍提升！,JMIL 两组ORR没有差异,n=121,n=116,n=136,P0.05,P0.0001,ORR,ORR,贝伐珠单抗联合化疗相比其他单纯化疗ORR翻倍提升！,Zhou et al. Lancet Oncol 2011; Mok et al. NEJM 2009;Zhou et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. Wu et al. Lung Cancer 2014. Wu et al. 2013 WCLC.,（非学术比较，仅供参考）,贝伐在非鳞癌患者的疗效
18、,PFS 概率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,时间 (月),0,6,12,18,24,30,36,JMIL试验PFS没有差异,顺铂/培美曲塞顺铂/吉西他滨HR=1.05 (0.811.36)p=0.708,BEYOND试验PFS显著差异,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,6,12,18,24,安慰剂+卡铂+紫杉醇,HR=0.40(:0.29-0.54)P0.0001,PFS 概率,时间 (月),贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇,JMIL,BEYOND,贝伐珠单抗联合化疗相比其他单纯化疗PFS显著延长3.7个月,Bev/Pac/Cab,Pem/Cis,Pac/Cab,Gem/
19、Cis,PFS(月),Zhou et al. Lancet Oncol 2011; Mok et al. NEJM 2009;Zhou et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. Wu et al. Lung Cancer 2014. Wu et al. 2013 WCLC.,（非学术比较，仅供参考）,贝伐在非鳞癌患者的疗效,中国人群中A+化疗相比其他单纯化疗OS显著延长6个月以上,Zhou et al. Lancet Oncol 2011; Mok et al. NEJM 2009;Zhou et al. J Clin Oncol 2015; 33:219
20、7-2204. Wu et al. Lung Cancer 2014. Wu et al. 2013 WCLC.,OS 概率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,6,12,18,24,30,36,JMIL试验OS没有差异,顺铂/培美曲塞顺铂/吉西他滨HR=1.00* (0.741.33)P=0.980,时间 (月),BEYOND试验OS显著差异,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,6,12,18,36,24,30,OS 概率,贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇,安慰剂+卡铂+紫杉醇,HR=0.68(0.50-0.93)P=0.0154,JMIL,BEYOND,Bev/Pac/Ca
21、b,Pem/Cis,Pac/Cab,Gem/Cis,OS(月),24.3,（非学术比较，仅供参考）,贝伐在非鳞癌患者的疗效,即使非鳞癌中的野生人群预后较差，A+化疗的PFS/OS依然显著优于其他单纯化疗,BEYOND,FAST-ACT-2,IPASS,BEYOND,FAST-ACT-2,IPASS,PFS,OS,n=85,n=67,n=62,n=50,n=85,n=67,n=62,n=50,Zhou C, et al. 2014 CMSTO Abstract 3290.Maemondo, et al. N Engl J Med 2010,贝伐在非鳞癌患者的疗效,其他贝伐的亚裔相关研究AVAiL
22、/SAiL /JO19907研究设计,一线晚期非鳞 NSCLC(n=2,212),贝伐珠单抗 (15mg/kg)+ CP,PD,PD,PD,PD,贝伐珠单抗 (15mg/kg) + CG,贝伐珠单抗 (7.5mg/kg) + CG,1,1,1,化疗初治的 IIIB, IV期或复发非鳞 NSCLC (n=1,043),主要研究终点： PFS 亚裔贝伐组72人,R,安慰剂 + CG,1. Reck, et al. J Clin Oncol 2009; 2. Crin, et al. Lancet Oncol 2010,主要研究终点：安全性 中国组198人,2005.22006.8,2006.820
23、08.6,既往未经治疗,IIIB, IV期非鳞 (n=180),主要研究终点 : PFS 日本121人,CP,贝伐珠单抗 (15mg/kg) + CP,PD,PD,2007.42008.3,Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468.,贝伐在非鳞癌患者的疗效,AVAiL,SAiL,JO19907,贝伐维持,贝伐维持,贝伐维持,贝伐维持,贝伐珠单抗亚洲人群一线治疗疗效趋于一致,ORR 50%,贝伐在非鳞癌患者的疗效,美国临床规范-NCCN2A,欧洲临床规范-ESMO1A,贝伐珠单抗联合化疗作为无驱动基因非鳞NSCLC的推荐级别,PFS,O
24、S,生存分析：ORR、PFS、OS,2015JTO META：A+紫杉 vs A+非紫杉均可以使患者获益 且没有显著性差异,J Thorac Oncol.2015;10: 11421147,ORR,贝伐应联合紫衫or培美？,争议：贝伐珠单抗一线治疗时应该联合紫衫or培美？,NCCN指南：贝伐联合化疗（包含培美）维持治疗可以选择贝伐联合培美,ESMO共识：贝伐联合含铂化疗卡铂/紫杉醇是优选,贝伐应联合紫衫or培美？,EGFR突变人群的治疗选择经典EGFR TKI一线治疗研究回顾联合治疗模式的探索无驱动基因突变人群的治疗选择非鳞癌的治疗化疗的选择超越化疗的选择鳞癌的治疗,内容,不同病理类型患者的O
25、RR比较,恩度联合NP方案对鳞癌患者的ORR提升更多,恩度IIb期临床研究显示恩度联合NP显著提升了鳞癌ORR,（%）,杨林，王金万，崔成旭等.中国新药杂志2005，14（2）：204207,NP+恩度：54例（鳞癌 24、非鳞癌30）NP：33例（鳞癌 10、非鳞癌23）,*,* p=0.038,*以上人群包含初治和复治,恩度在鳞癌患者的疗效,恩度IV期临床研究中包含了31%的鳞癌患者,开放、大样本、单臂、多中心临床试验入组时间：2006年12月2009年6月，2725例初治：复治=1.5：1，鳞癌患者占比31%，,ASCO 2010 Abstract No:7598,恩度在鳞癌患者的疗效,恩度IV期临床中恩度用于鳞癌的ORR较高,ASCO 2010 Abstract No:7598,初治患者中，恩度对鳞癌患者的ORR似乎比对腺癌更高,恩度在鳞癌患者的疗效,非鳞患者的一线治疗策略：共识：化疗为目前标准治疗，联合贝伐珠单抗能带来更多的疗效提升争议：贝伐珠单抗应联合紫衫or培美？鳞患者的一线治疗策略：共识：化疗为目前标准治疗，恩度联合化疗可以作为鳞癌的选择之一争议：联合恩度的推荐级别,野生或未知患者一线治疗策略总结,感谢聆听！,
