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1、P53-tumor suppressor gene,Introduction of p53,p53 ：the first 30 yearsThe definition of p53The genetic structure and expression of p53The function of p53 proteinThe signaling pathways of p53genetic therapy of p53,http:/,53是人体抑癌基因（ tumor suppressor gene），它因编码一种分子质量为53kDa的蛋白质而得名。其表达产物为基因调节蛋白（P53蛋白），当DN
2、A受到损伤时，其表达产物急剧增加，从而阻滞细胞周期。 p53不但可以使癌细胞自杀，防止癌变；还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能，,这种功能对于受化疗药物（chemotherapy drugs ）作用而受伤的癌细胞，则起到修复作用。 p53基因与人类一半以上的恶性肿瘤有关，如肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、脑瘤、淋巴细胞肿瘤、食道癌、肺癌、成骨肉瘤等，在这些恶性肿瘤中都可观察到P53抑癌基因相关生化路径的失活。,the p53 protein binding to DNA,53蛋白在避免癌症发生中扮演着重要的角色，例如，细胞凋亡 (apoptosis) 、基因组稳
3、定性 (genetic stability) 、抑制血管新生 (angiogenesis) 。 当DNA受损时，p53蛋白能活化DNA修复蛋白 (DNA repair proteins)。 p53蛋白能抑制细胞生长周期(Inhibition of cell cycle)停留于G1/S的节律点上，以达成DNA损坏辨识。 (若能将细胞于此节律点上停留够久，DNA修护蛋白将有更充裕的时间修复DNA损坏部位，并继续细胞生长周期。),若细胞的DNA受损且不能修复，p53蛋白将起动细胞凋亡程序，避免使不正常的细胞继续分裂生长。活化的p53蛋白能接合DNA，促使多个基因表达，包括基因WAF1/CIP1，其为
4、p21蛋白之编码基因。当p21蛋白 (WAF1) 与CDK2形成复合体时，细胞将无法进入到细胞分裂阶段。 而突变后的p53蛋白将可能丧失与DNA形成有效结合的能力，导致p21蛋白无法形成，不能发出停止细胞分裂的信号，致使受损细胞不受控制的进行细胞分裂，最终形成肿瘤。,P53介导的细胞信号转导途径(cell signal transduction pathway)在调节细胞正常生命活动中起重要作用,它与细胞内其它信号转导通路间的联系十分复杂，其中P53参与调控的基因已超过160种，总体而言，其生物学功能(biological functions )可概括为：,阻滞细胞周期 (Block cell
5、 cycle )促进细胞调亡 (Promoting apoptosis)维持基因组稳定(Maintaining genetic stability) 抑制肿瘤血管生成(Inhibition of tumor angiogenesis ),The tumor-suppressor protein p53 exhibits sequence-specific DNA-binding, directly interacts with various cellular and viral proteins, and induces cell cycle arrest in response to DN
6、A damage. In response to signals generated by a variety of genotoxic stresses, e.g, UV irradiation or DNA damage, p53 is expressed and undergoes post-translational modification that results in its accumulation in the nucleus. The p53-dependent pathways help to maintain genomic stability by eliminati
7、ng damaged cells either by arresting them permanently or through apoptosis. For example, g-irradiation activates p53 to turn on the transcription of p21CIP1, which, in turn, binds to and inhibits cyclin-dependent kinases, causing hypophosphorylation of retinoblastoma (Rb), thus preventing the releas
8、e of E2F and blocking the G1-S transition. Some of the cellular effects of p53 can be blocked by the deregulated expression of c-Myc, Bcl-2, or E2F. p53 activity is controlled through an autoregulatory loop involving Mdm2. The binding of Mdm2 to p53 targets p53 for degradation and inhibits p53-induc
9、ed cell-cycle arrest and apoptosis.,The p53 Signaling Pathway,53基因是研究最透彻，功能最强大的一种抑癌基因。野生型p53对细胞周期(cell cycle )和凋亡(apoptosis)起关键性作用，尤其对经照射、细胞毒制剂(cytotoxic agents)等刺击的癌细胞，杀伤作用更为显著。2003年10月16日，国家食品药品监督管理局(State Food and Drug Administration,SFDA)批准了重组人p53腺病毒注射液新药证书，意味着世界上第一个癌症基因治疗药物在中国诞生.重组人p53腺病毒(recombinant human p53 adenovirus)是一种经基因工程改造过的活病毒，结构上分为两部分：一是抑癌基因p53，二是载体。载体是改造过的无复制能力的腺病毒。这种携带p53的腺病毒特异感染肿瘤细胞，它能有效将p53基因转入肿瘤细胞内，而对正常细胞无害。,P53基因治疗,
