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1、ACS疾病和长期抗血小板治疗的病理基础,杭州市第一人民医院 王振东,病理特点决定ACS极高易损性,易损性斑块血小板聚集血栓形成,血管局部,冠脉树,全身系统,全冠脉易损性,易损性病人,易损性斑块是导致ACS的病理基础,正常,.斑块破裂,.斑块侵蚀,.钙化结节斑块,易损性斑块的3种主要组织学亚型：,伴有血栓性并发症可能性大和进展快的所有类型的动脉粥样硬化斑块均为易损性斑块(Vulnerable Plaque)。,Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72.,ACS患者往往存在全冠脉易损性,血管内超声,血管
2、造影,尸检结果,众多患者的冠脉中存在多个易损性斑块,Mann et al. Heart.1999.Burke et al. N Engl J Med.1997.,炎症因子检测(MPO*),Goldstein et al. N Engl J Med.2000.,Nissen et al. Am J Med.2002.Rioufol et al. Circulation.2002.,Buffon et al. N Engl J Med.2002.,Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72.,* MPO=
3、中性粒细胞髓过氧化物酶,易损性病人新概念的建立揭示ACS高易损总负荷,易损性病人,易损性斑块,易损性血液,易损性心肌,易于形成血栓,易于发生致命性心律失常,血栓性并发症可能性大和进展快,Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation.2003;108(14):1664-72.Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation.2003;108(14):1772-8.,长期,易损性斑块的形成与发展易损性血液,急性期,急性发作前,ACS的持续病理进程,斑块破裂/侵蚀血栓形成血栓形成后急性演变,长期内皮功能障碍、
4、炎症反应多个破裂斑块和血栓的持续存在其他因素,ACS病程,血小板参与ACS病理各个环节,Gawaz M, Langer H, May AE. J Clin Invest. 2005 ;115(12):3378-84.,血小板是启动动脉粥样硬化斑块形成的基石,血小板活化后，粘附于内皮细胞，并分泌CD40L、IL-1刺激内皮细胞分泌，同时趋化白细胞形成炎症环境，致动脉粥样硬化斑块形成,血小板活化增加斑块及血液易损性,催化血液凝固血管收缩血块收缩,血小板活化,粘附、聚集释放颗粒分泌细胞因子,刺激内皮细胞趋化白细胞激活SMC,易形成血栓,血栓性并发症可能性大和进展快,周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓
5、抗栓现代治疗策略. 人民卫生出版社. 2006.Badimn L, Vilahur G, Padr T. Rev Esp Cardiol. 2009;62(10):1161-78.Libby P, Theroux P.Circulation 2005;111(25);3481-8.,血小板在ACS急性期血栓形成中起关键作用,周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓抗栓现代治疗策略. 人民卫生出版社. 2006.Pollack CV Jr, Goldberg AD. J Emerg Med. 2008;34(4):417-28.,血小板参与血栓形成后的急性演变，增加ACS疾病不稳定性,血栓演变的影响因
6、素：局部基质暴露程度局部血流紊乱狭窄的程度系统血小板活化血栓形成/溶解平衡,Camm AJ. The ESC textbook of cardiovascular medicine. 2006.,急性期后ACS的病理基础仍持续存在,ACS患者常伴有多个易损和破裂斑块，总易损负荷高，存在长期再发风险,溶栓后罪犯病变愈合缓慢,Van Belle E, Lablanche JM, Bauters C,et al. Circulation.1998;97:2633.,血管镜检查AMI患者梗死相关斑块的演变情况(N=56)，72%行溶栓治疗MI发作1月内斑块不稳定性仍呈上升趋势至MI发作1个月，仍有54
7、%斑块呈复杂形态，79%为黄色斑块，血栓残留率高达77%,DES术后2年仍存在内皮覆盖不全及血栓,患者比例(%),患者比例(%),血管镜下新生内膜未覆盖(0级)*比例,血管镜下腔内血栓演变,Takano M, Yamamoto M, Xie Y, et al. Heart. 2007;93(12):1533-6.,P=0.29,P=0.51,* 分为0-2级：0-支架梁完全未覆盖；1-薄新生内膜覆盖，支架梁仍可见；2-支架梁不可见，被完全覆盖,罪犯病变外破裂斑块13个月愈合率仅30%,罪犯病变外破裂斑块数为1.67处/人(1-4处)平均随访13个月，罪犯病变外破裂斑块完全愈合*率仅30%，其中
8、仍有47%为黄色斑块；提示，斑块愈合非常缓慢，且愈合斑块的重复破裂不能排除,罪犯病变外斑块未行任何介入治疗，ASA+噻氯匹定/西洛他唑治疗至少6个月。* 斑块完全愈合的定义为新生内膜覆盖及血栓和复杂斑块(表面不规则，包括裂隙、碎瓣和溃烂)消失,Takano M, Inami S, Ishibashi F, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45(5):652-8.,罪犯病变外破裂斑块1年内愈合尤其缓慢,Takano M, Inami S, Ishibashi F, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45(5):652-8.,破裂斑块愈合率
9、(%),P=0.044,PROSPECT研究：非罪犯病变与罪犯病变的长期再发风险相当，尤其在发病后第1年,697例ACS患者，给予成功的PCI和完善的后续治疗，平均随访3.4年，观察主要不良心血管事件*。结果显示，罪犯病变(原始治疗部位)与非罪犯病变导致再发事件的概率相当(12.9% vs. 11.6%)其中，近60%再发事件均发生于随访第1年,*指心源性死亡、心脏骤停、MI、或因不稳定心绞痛或心绞痛恶化住院,Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. N Engl J Med. 2011;364(3):226-35.,PROSPECT研究，是一项前瞻性分析A
10、CS冠状动脉粥样硬化自然进程的研究,Jackson SP, Schoenwaelder SM. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(10):775-89.,ACS长期抗血小板治疗至关重要,血小板的活化和药物作用机制抗血小板药物可通过不同作用机制协同起效,长期抗血小板治疗有助于破裂斑块愈合,14例患者，有罪犯病变外破裂斑块28 处，所有患者给予长期他汀和抗血小板治疗（ASA+氯吡格雷9个月，并ASA 13例及氯吡格雷 1例持续单药治疗），平均IVUS随访时间22个月，50%斑块愈合。,破裂斑块愈合率,50%,P=0.0001,Rioufol G, Gilard M, Fine
11、t G, et al. Circulation. 2004;110(18):2875-80.,IVUS检测右冠脉第二节段对比，随访19个月证实斑块愈合,长期抗血小板治疗可预防斑块进展,IVUS随访22个月显示，ASA+氯吡格雷双联治疗9个月，总体斑块负荷有降低趋势，管腔狭窄改善13%(P=0.056)，其余斑块未出现进展。,基线,随访,基线,随访,Rioufol G, Gilard M, Finet G, et al. Circulation. 2004;110(18):2875-80.,61%,58%,29%,22%,IVUS检测右冠脉第二节段对比，随访21个月斑块虽未愈合，但未出现进展,P
12、=0.056,CURE：氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗12个月较单用ASA显著降低不同治疗策略的ACS患者终点事件*发生率,CURE. Fox KAA, et al. Circulation. 2004; 110(10):1202-8.,药物治疗,血运重建,* 终点事件：心血管死亡、心梗、卒中CURE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照临床研究，共纳入12562例UA/NSTEMI患者。研究结果显示：氯吡格雷治疗12个月，显著降低不同治疗策略的ACS患者终点事件发生率,ASA+氯吡格雷,ASA+安慰剂,ASA+氯吡格雷,ASA+安慰剂,累积风险发生率,累积风险发生率,PCI,CAB
13、G,ASA+氯吡格雷,ASA+安慰剂,ASA+安慰剂,随访时间（月）,随访时间（月）,累积风险发生率,累积风险发生率,随访时间（月）,随访时间（月）,ASA+氯吡格雷,ASA：阿司匹林,300.2015.008.008,支架置入后，氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗12个月的患者，死亡、心梗发生率显著低于提前停用氯吡格雷者,Faxon DP, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:372-380.,一项美国研究入组29175名PCI治疗患者，其中14925（51%）名患者置入DES，14250（49%）名患者置入BMS，旨在研究双抗治疗1年后的获益。研究结果
14、包括复合死亡终点或急性心梗，重新诊断为需接受血运重建（PCI、CABG）、缺血性卒中、大出血住院。患者被分成2组：阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗12个月组（n=10095），12个月时停用氯吡格雷改为阿司匹林单药治疗组（n=19080）研究结果显示：相比氯吡格雷治疗12个月的患者，继续使用氯吡格雷治疗12个月以上的患者心梗、死亡发生率显著降低。该研究并未发现延长氯吡格雷治疗会增加大出血发生率,氯吡格雷使用12个月,氯吡格雷使用12个月,发生率（%）,发生率（%）,DES死亡,BMS死亡,DES死亡或心梗,BMS死亡或心梗,时间（月）,时间（月）,30%,27%,15%,12%,300.20
15、15.008.014,2014年11月AHA年会公布：双联抗血小板治疗里程碑研究DAPT研究结果,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,DES置入后双联抗血小板治疗12个月与30个月比较,300.2015.008.015,DAPT 实验设计,25682例患者,排除：2816例患者置入BMS,22866例患者置入DES,排除： 5261例不合格患者 7644例合格但没有被随机化的患者,9961例患者在12个月时被随机化,R,ASA+噻吩吡啶（n=5020）,ASA+安慰剂（n=4941）,双联抗血小板治疗DAPT研究是一项前瞻性、多中
16、心、随机、双盲研究，旨在评估支架置入后12个月至30个月双联抗血小板治疗的有效性和安全性。主要疗效终点为随机化治疗期间（12-30个月）支架内血栓累积发病率和主要不良心脑血管事件（复合死亡、心梗或卒中）。主要安全终点为同一时期内中重度出血发生率（根据GUSTO评估标准），出血同时采用BRAC评估标准。研究入组25682名患者，12个月时，共计9961名患者被随机分配到ASA+噻吩吡啶组（n=5020）和ASA+安慰剂组（n=4941）。GUSTO：闭塞动脉链激酶和组织型纤溶酶原激活剂全球应用标准BRAC：出血学术研究联合会标准,随访至30个月,Mauri L, et al. NEJM. 201
17、4 Dec 4;371(23):2155-66.,300.2015.008.016,DAPT 涉及的支架类型与用药方案,DES类型：西罗莫司洗脱支架、佐他莫司洗脱支架、紫杉醇洗脱支架、依维莫司洗脱支架,用药方案： 噻吩吡啶类：氯吡格雷75mg/天，或普拉格雷10mg/天（60kg以下患者5mg/天） 阿司匹林：75-162mg/天,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.2015.008.018,DAPT 入组患者特征,两组患者基线特征相似,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):21
18、55-66.,300.2015.008.017,研究结果显示： DAPT治疗30个月与12个月相比能够使支架内血栓发生率降低71%（0.4% vs 1.4%，P0.001）,DAPT30个月较12个月显著降低支架内血栓达71%,累积风险（%）,登记后时间（月）,DAPT12个月DAPT30个月,1.4%,HR 0.29, 95% CI (0.17, 0.48)P0.001,0.4%,71%,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.2015.008.019,研究结果显示： DAPT治疗30个月与12个月相比可进一步减少主要不良心
19、脑血管事件（MACCE）达29%（4.3% vs 5.9%，P0.001）。中重度出血为30个月组2.5% vs. 12个月组1.6%，P=0.001,DAPT30个月较12个月进一步减少MACCE风险达29%,登记后时间（月）,DAPT12个月DAPT30个月,5.9%,4.3%,HR 0.71, 95% CI (0.59, 0.85)P0.001,MACCE：主要严重心脑血管事件,累积风险（%）,29%,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.2015.008.020,研究结果显示： DAPT治疗30个月与12个月相比可进
20、一步减少主要不良心脑血管事件（MACCE）达29%（4.3% vs 5.9%，P0.001）。中重度出血为30个月组2.5% vs. 12个月组1.6%，P=0.001。GUSTO定义的严重出血无显著增加 单向 P=0.70为非劣性,DAPT 12-30个月出血终点,出血并发症,继续噻吩吡啶治疗（n=4710）,安慰剂（n=4649）,GUSTO：闭塞动脉链激酶和组织型纤溶酶原激活剂全球应用标准；BRAC：出血学术研究联合会标准,Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.2015.008.021,指南推荐的ACS抗血小板治疗方案
21、,指南推荐的抗血小板治疗药物,抗血小板治疗为指南推荐的ACS治疗方案之一 如无禁忌症，ACS患者应在阿司匹林基础上联用P2Y12受体抑制剂（I, B）1, 2,P2Y12受体抑制剂,替格瑞洛,普拉格雷,氯吡格雷,1. Amsterdam EA, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 23;64(24):e139-228.2. OGara PT, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61:e78-140.,300.2015.008.023,Amsterdam EA, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 2
22、3;64(24):e139-228.,针对UA/NSTEMI患者,如无禁忌证，所有NSTE-ACS患者应在阿司匹林基础上联用P2Y12受体抑制剂维持治疗至少12个月。P2Y12受体抑制剂包括： 氯吡格雷：首负荷剂量300mg，之后75mg/天维持治疗 替格瑞洛：首负荷剂量180mg，之后90mg/次，2次/天维持治疗 对于阿司匹林过敏或胃肠道不耐受患者，使用氯吡格雷代替,2014AHA/ACC NSTE-ACS 指南,300.2015.008.024,OGara PT, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61:e78-140.,针对STEMI患者,行PCI后，应给予阿司匹林+P2Y12受体抑制剂双联抗血小板治疗至少12个月 P2Y12受体抑制剂包括： 氯吡格雷：75mg/天 普拉格雷：10mg/天 替格瑞洛：90mg/次，2次/天,2013ACCF/AHA STEMI 指南,300.2015.008.025,
