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1、第二章 抗生素的作用机理和耐药性能,抗生素的特点,选择性作用：一种抗生素只对一定种类的微生物有作用，即抗菌谱。如：青霉素一般只对革兰氏阳性菌有作用，多粘菌素只对革兰氏阴性菌有作用，它们的抗菌谱较窄。氯霉素、四环素等对多种细菌都有抑制作用，称为广谱抗生素。选择性毒力：抗生素对人和动物的毒力远小于对病菌的毒力，称为选择性毒力。通常抗生素可在极低浓度下有选择地抑制或杀死微生物。选择性毒力是化学治疗的基础。耐药性：细菌在抗生素的作用下，大批敏感菌被抑制或杀死，但也有少数菌株会调整或改变代谢途径，变成不敏感菌，产生耐药性。,抗菌谱及抗菌活性,抗菌谱是指药物抑制或杀灭病原微生物的范围。抗菌谱是临床选药的基
2、础。根据引起发病的病原微生物的种类的不同，及敏感药物的不同，可选用不同抗菌作用的抗菌药物。,抗菌谱,窄谱抗生素凡仅作用于单一菌种或某属细菌的抗生素称窄谱抗生素。例如：天然青霉素主要对革兰氏阳性细菌有作用；链霉素主要作用于革兰氏阴性细菌。广谱抗生素凡能杀灭或抑制多种不同种类的细菌，抗菌谱的范围广泛，称广谱抗生素。如：四环素类、氯霉素类、庆大霉素、广谱青霉素类、第三代头孢菌素、氟喹诺酮类等。半合成的抗生素和人工合成的抗菌药多具有广谱抗菌作用。,抗菌活性,定义：指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。可用体外抑菌试验和体内试验治疗方法测定。量化值：最小抑菌浓度：能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称为最小
3、抑菌浓度 (MIC)。体外抑菌试验对临床用药具有重要参考意义。最小杀菌浓度：能够杀灭培养基内细菌生长的最低浓度称为最小杀菌浓度 (MBC) (使活菌总数减少99或99.5以上)。抗生素的抑菌作用和杀菌作用是相对的，有些抗生素在低浓度时呈抑菌作用，而高浓度呈杀菌作用。,抗菌活性,抑菌药：临床上所指的抑菌药是指仅能抑制病原菌的生长繁殖，而无杀灭作用的药物。如：磺胺类、四环素类、氯霉素等。杀菌药：是指具有杀灭病原菌作用的药物。如：青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类等。,抗菌活性,化疗指数（chemotherapeutic index, CI）：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED
4、50）的比值，即：CI = LD50 / ED50。化疗指数是评价化疗药安全性的指标：化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。,抗生素的作用机理,主要是影响病原微生物的结构和干扰其代谢过程。主要包括：抑制细菌细胞壁的合成；增加细菌细胞膜的通透性；抑制细菌蛋白质的合成；抑制细菌核酸的合成；干扰细菌的能量代谢；增强吞噬细胞的功能。,抑制细菌细胞壁的合成,细胞壁的组成及功能：大多数细菌细胞的细胞膜外部有坚韧的细胞壁，主要由肽聚糖组成。具有维持细胞形状及保持菌体内渗透压的功能。作用于细胞壁的抗生素的作用机制：一些抗革兰氏阳性菌的抗生素，如青霉素类、头孢菌素类、万古
5、霉素、杆菌肽和环丝氨酸等能分别抑制肽聚糖合成过程中的不同环节。这些抗生素的作用均可使细菌细胞壁缺损，菌体内的高渗透压使细胞外面的水分不断地渗入菌体内，引起菌体膨胀变形，加上激活自溶酶，使细菌裂解而死亡。,抑制细菌细胞壁的合成,4.2.1 抑制细菌细胞壁的合成,该类抗生素的特点：抑制细菌细胞壁合成的抗生素对革兰氏阳性菌的作用强 (因革兰氏阳性菌的细胞壁主要成分为肽聚糖，占胞壁重量的 65%95%；菌体细胞质内的渗透压高，约2030个大气压)。对革兰氏阴性菌的作用弱 (因革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分是磷脂，肽聚糖仅110%；菌体细胞质内的渗透压低，约510个大气压)。主要影响正在繁殖的细菌细胞，故
6、这类抗生素称为繁殖期杀菌剂。,增加细菌细胞膜的通透性,细胞膜的组成与功能：位于细胞壁内侧的细胞膜主要是由类脂质与蛋白质分子构成的半透膜。功能在于维持渗透屏障、运输营养物质和排泄菌体内的废物，并参与细胞壁的合成等。大多数细菌细胞的细胞膜外部有坚韧的细胞壁。作用于细胞膜的抗生素的作用机制：当细胞膜受损时，通透性将增加，导致菌体内细胞质中的重要营养物质 (如核酸、氨基酸、酶、磷酸、电解质等) 外漏而死亡，产生杀菌作用。,增加细菌细胞膜的通透性,增加细菌细胞膜的通透性,属于这种作用方式而呈现抗菌作用的抗生素有多肽类 (如多粘菌素B 和硫粘菌素) 及多烯类 (如两性霉素B、制霉菌素等)。 多粘菌素类化学
7、结构中含有带正电的游离氨基，与革兰氏阴性菌细胞膜上磷脂带负电的磷酸根结合，使细胞膜受损。两性霉素B及制霉菌素等可与真菌细胞膜上的类固醇结合，使细胞膜受损；而细菌细胞膜不含类固醇，故对细菌无效。动物细胞的细胞膜上含有少量类固醇，长期或大剂量使用两性霉素B可出现溶血性贫血。,抑制细菌蛋白质的合成,细菌蛋白质合成过程：细菌蛋白质合成场所在细胞质中的核糖体上。蛋白质的合成过程分三个阶段，即起始阶段、延长阶段和终止阶段。作用于蛋白质合成的抗生素的作用机制：许多抗生素均可影响细菌蛋白质的合成，但作用部位及作用阶段不完全相同。与核糖体的不同部位结合，阻断蛋白质的合成，从而产生抑菌或杀菌作用。有的抗生素对细菌
8、蛋白质合成的三个阶段都有作用，如氨基糖苷类；有的仅作用于延长阶段，如林可胺类。,抑制细菌蛋白质的合成,抑制细菌蛋白质的合成,该类抗生素对动物细胞蛋白质的影响：细菌细胞与哺乳动物细胞合成蛋白质的过程基本相同。两者最大的区别在于核糖体的结构及蛋白质、DNA的组成不同。该类抗生素对动物细胞的蛋白质合成影响较小，对动物机体毒性小。,抑制细菌核酸的合成,核酸的功能：核酸包括脱氧核糖核酸 (DNA)和核糖核酸 (RNA)。核酸具有储存遗传信息和调控蛋白质合成的功能。,抑制细菌核酸的合成,该类抗生素的作用机制：新生霉素主要影响DNA聚合酶的作用，从而影响DNA合成 (主要作用于革兰氏阳性菌)；灰黄霉素阻止鸟
9、嘌呤进入DNA分子中而阻碍DNA的合成；利福平与DNA依赖的RNA聚合酶 (转录酶) 的亚单位结合，从而抑制mRNA的转录。(广谱抗生素，尤其对结核杆菌作用强)。抗肿瘤的抗生素丝裂霉素C、放线菌素等可抑制或阻碍细菌和肿瘤细胞DNA或RNA的合成。,抗生素作用的后效应,抗生素最低抑菌浓度 (MIC)的标准测定方法是将一定数量的细菌 (105106/ml)连续地与药物接触。这与体内的实际情况相关甚远，体内的情况往往是大量的细菌所接触的药物的浓度是波动的。要利用体外动力学模型来更为正确地摸拟被感染患者的抗菌剂量时，应尽可能地了解各种由药物和细菌交互作用而产生的影响。,抗生素作用的后效应,抗生素后效应
10、 (post-antibiotic effect， PAE) 指细菌与抗生素短暂接触后，当药物浓度下降至低于MIC或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。PAE是抗生素药效学的一个重要特性。PAE这一现象，早在20世纪50年代早已被发现，但一直未被重视。直到20世纪70年代中期以后，关于PAE的研究日益深入。目前，PAE已作为评价新抗生素给药方案、指导临床合理用药的一个重要指标。,抗生素后效应的测定方法,抗生素后效应的测定方法可简单地通过测定药物消除后的细菌生长动力学的方法来决定。最标准化的方法是通过反复洗涤，药物钝化或是1001000倍的稀释度稀释到新鲜培养基的方法将药物快速除去。以这种方
11、法来测定PAE的曲线，没有接触过药物的对照组表现出开始平稳生长，而后迅速进入对数生长期；而测定组表现并非如此。但当测定组菌体经过增加10倍数量的时间后，其以后的生长速率就与对照组的生长速率相一致。,影响PAE的因素,抗生素种类：体外PAE因抗生素种类不同而不同。通常，对于革兰阳性球菌而言，那些抑制RNA和蛋白质合成药物如大环内酯类、氨基糖苷类产生的PAE最长；DNA回旋酶抑制剂如氟喹诺酮类次之；-内酰胺类及叶酸抑制剂如磺胺类产生PAE最短。对于革兰阴性杆菌而言，那些抑制RNA和蛋白质合成的药物同样有显著的PAE。阿奇霉素对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所产生的PAE与克拉霉素有显著区别；罗红霉素对肺
12、炎链球菌的PAE与克拉霉素有显著区别。,影响PAE的因素,抗生素浓度及与细菌接触时间：对大环内酯类抗生素后效应的研究发现，其PAE效应与抗生素浓度及接触时间有关。如罗红霉素对酿脓链球菌在5MIC时PAE为3 h，而在10MIC时由为5 h；阿齐霉素在8MIC时对流感嗜血杆菌的PAE均较在4MIC时为高。在接触时间上，流感嗜血杆菌与阿齐霉素接触2 h组，其PAE值远超过接触1 h组。多数情况下，大环内酯类只有在药物浓度等于或大于MIC时才会出现PAE效应，且在510MIC时PAE最长。,影响PAE的因素,抗生素联用情况：抗生素联用对PAE的影响不一，对不同菌属也有区别，但公认的是-内酰胺类与氨基
13、糖苷类联用，PAE可显著的延长。例如，上述联用对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌比单用时延长了13.3 h；与妥布霉素联用延长2.83.3 h。但这种联用对大肠杆菌与肺炎克雷伯杆菌无效。另有人应用3个浓度的克拉霉素与固定浓度的乙胺丁醇对鸟型结核分枝杆菌作用2 h后，未发现有PAE的延长。,影响PAE的因素,不同的方法或计算公式：目前，测量PAE的方法除经典的菌落计数法和光密度法外，还有阻抗法、细菌形态判断法、CO2产生法、胸腺嘧啶结合法、电子流计数法及生物荧光分析法。采用不同研究方法，PAE有明显不同。如将大肠杆菌NCTC 4174与100MIC美洛配能接触后，各方法所测PAE数据如下：菌落计数法
14、0.20.3 h，生物荧光分析法2.60.3 h，形态学改变法4.00.6 h，三者之间有显著差别。,影响PAE的因素,其它因素：温度pH值接种用的培养基等上述因子尽管影响有限，但有文献报道，在41.5高温下，亚胺配能/西司他丁对铜绿假单胞菌的PAE有显著的下降。,PAE期间的细菌学特性,处于PAE期间的细菌特性在微观上既不同于正常的细菌，也不同与和药物接触时的细菌，其微观上的变化大致有如下几点：细菌表面亲水性、疏水性的改变：PAE期间，与阿奇霉素和红霉素接触4 h，4种链球菌疏水性都有所下降。将药物清除20 h后，实验组的酿脓链球菌与对照组仍有显著差异，而变异链球菌和血液链球菌的两组却几乎相
15、同。 细菌表面粘附性的变化：与2倍MIC抗菌药物接触后，表皮葡萄球菌粘附性下降近12 h，与对照组有显著区别；在6倍MIC下，其粘附性下降超过24 h。用扫描电镜观察，对照组的表皮葡萄球菌，在静脉修复移植物表面呈扇形生长；在与6倍MIC的药物接触后，实验组细菌粘附性明显下降，呈单一、点状的分布。,PAE期间的细菌学特性,细菌溶血素活性的变化：比较大肠杆菌内外溶血素活性后发现，在PAE期间，细菌细胞外溶血素显著下降至少2 h，但细胞内溶血素只下降1 h。罗红霉素在PAE期间及其后均可抑制酿脓链球菌溶血素的产生，对其跨膜转运无影响。对抗生素敏感性的改变：在红霉素所致的PAE中，肺炎链球菌有对抗氨苄
16、西林的杀菌作用。这种现象与抗生素和细菌的类型有关，如细菌在PAE期间对-内酰胺类药物敏感性下降大于氨基糖苷类；革兰阴性杆菌的下降大于金黄色葡萄球菌。,PAE期间的细菌学特性,其它：PAE期间，铜绿假单胞菌内部有电子云聚集。另外，其渗透性、对单核细胞的敏感性也有改变。,抗生素产生PAE的机理,抗生素产生PAE的机制尚未完全阐明。细菌与抗生素接触，当药物被消除以后，可使细菌产生多种可检测的变化，如酶和非酶蛋白活性改变、细菌形态学改变、细菌代谢和生长抑制、细胞受体改变、对吞噬作用的敏感性改变及对抗生素再接触的敏感性改变等。其中许多变化与PAE密切相关，有些可能是PAE的作用机制。不同种类和不同抗菌作
17、用原理的抗生素，其PAE产生的原理也不相同。因此，简要地用时间概念来描述PAE是不尽合理的。,-内酰胺类抗生素产生PAE的机理,这类抗生素与细胞膜青霉素结合蛋白（PBPS）结合，该蛋白质是细胞壁合成必须的酶。药物与之形成共价键结合，破坏细胞壁的合成，抑制了杆状细胞形成，使细菌产生无细胞壁的球形体。因而PAE代表了球形体再合成细胞壁所需的时间，也就是细菌再合成新生物PBPS所需的时间。PAE产生的另一种可能是代表抗生素与细菌的靶酶分子结合后，抗生素从靶位解离、酶恢复活性所需的时间。不同细菌的酶合成与解离的时间不同，因而PAE长短不一。如-内酰胺类抗生素对革兰氏阴性杆菌的PAE很小或无PAE，这可
18、能是被结合的PBPS可迅速解离的缘故。,糖肽类抗生素产生PAE的机理,万古霉素和替考拉明仅对革兰氏阳性菌产生PAE。它们的PAE似系抗生素从结合部位延缓消除的时间。药物的消除是细菌恢复分裂、增殖之前所必须出现的。替考拉明比万古霉素产生更长的PAE，这与前者具有更大的亲脂性，与细菌结合部位具有更强亲和力有关。,氨基糖苷抗生素产生PAE的机理,该类抗生素与核糖体亚单位结合，干扰蛋白质的合成。此类抗生素观察到的PAE表示着药物从结合部位解离、渗透出细菌及核糖体再合成所需的时间。,大环内酯类抗生素产生PAE的机理,这类抗生素的抗菌机制虽然与氨基糖苷类抗生素相似，但其PAE产生机制却不同。曾经观察到红霉
19、素与肺炎链球菌在低温下接触，其PAE长达24小时仍未消失，在此期间可以料到红霉素业已与核糖体解离。因而红霉素的PAE可能是再生成有关蛋白质所需的时间，而不是红霉素-蛋白质复合物解离的时间。,大环内酯类抗生素产生PAE的机理,进一步的研究发现其PAE机制较为复杂，目前所认识的作用机制可能与以下几点有关。对细菌的非致死性损伤及细菌靶位的持续结合大环内酯类抗生素的PAE机制可能是可逆性地结合敏感菌的核糖体50 S亚基，造成细菌蛋白合成抑制及细菌非致死性损伤。据报道，细菌蛋白的合成直到消除药物4 h后才得以恢复。因此，大环内酯类的PAE，系药物与核糖体不断结合的过程。抑制细菌自溶酶致形态学改变大环内酯
20、类抗生素可抑制细菌自溶酶的产生和自溶现象的出现，如2MIC的米欧卡霉素致金黄色葡萄球菌细胞壁增厚、波浪型外壁出现及隔膜增厚，使这些细胞的体积比正常细胞要大1.52倍，这种形态学改变造成细菌对宿主免疫机制敏感性的增高，从而使其修复、恢复和再生长时间延长，产生PAE。,大环内酯类抗生素产生PAE的机理,抗生素后促白细胞效应PAE期间，细菌对多核白细胞 (PMN)敏感性发生改变的现象，叫做抗生素后促白细胞效应 (post-antihiutic-leucocyte effect, PALE)，它对PAE的产生和持续有重要作用。研究表明，一般体内PAE都较体外为长，推测这与PMN存在有关。PALE具有菌
21、株和药物依赖性。红霉素对大肠杆菌的PALE比-内酰胺类的要长；罗红霉素可增加肺炎链球菌对PMN的敏感性，对酿脓链球菌却没有这种作用；阿齐霉素在PAE期间及在PAE后都可增加金黄色葡萄球菌对PMN的敏感性。其原因可能是因PAE状态下的细菌形态改变，使其更易被PMN识别，而致PMN敏感性增强。,大环内酯类抗生素产生PAE的机理,DNA合成的变化用3H标记胸腺嘧啶和腺嘌呤，发现在PAE期间，细菌内DNA合成通常受到抑制，提示细菌处于低代谢状态。当清除药物后，合成又会迅速恢复。革兰氏阴性杆菌与亚胺酸能/西司他丁接触，或是环丙沙星与金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌接触后，细胞内DNA水平相对上升；
22、大肠杆菌与庆大霉素接触后，其DNA只受到了很小影响，此差异可能与药物作用机制及细菌种属特性有关。,PAE的临床意义,抗生素常用的药效学指标是最低抑菌浓度和最低杀菌浓度等。但是，它仅仅反映了药物与细菌最终作用结果，却忽视两者之间的作用过程。而PAE的提出，较大程度地完善了药效动力学评价指标，全面反映了药物、细菌及宿主三者的关系。,PAE的临床意义,当前，PAE的临床意义主要在于帮助设计最佳给药方案，即可以允许抗生素在血液和组织中浓度低于MIC，同样可抑制细菌生长，不会降低疗效，还可减少不良反应。大环内酯类抗生素阿齐霉素和红霉素对链球菌属比-内酰胺类有更长的PAE。同样，阿奇霉素对呼吸道致病菌也有
23、显著的抑制效应，对酿脓链球菌、肺炎球菌和流感嗜血杆菌的PAE为3 h，对肺炎克雷伯杆菌也有长达2 h的PAE。另外，克拉霉素对结核杆菌的PAE为5.58 h。根据此类药物PAE较长的特点，临床中可采取间隔给药的方案，这意味着不但不会减少疗效，而且还会减少不良反应的发生，降低费用，减少细菌交叉耐药的可能。,PAE的临床意义,可见，PAE提供了更多的关于抗生素与细菌之间相互关系的重要信息，而这是药物敏感性实验、药动学研究所无法提供的。研究PAE，不仅是基于它在经济和毒性上的益处，还考虑到PAE期间致病菌毒性减少，宿主免疫作用的敏感性增强等，可在不同方面，改变宿主与细菌之间的相互关系，进一步增强药物
24、对细菌作用。因此，如果在临床上将PAE与其它药效学参数加以结合，可以为设计最佳给药方案，提供一个更为科学的基础。,部分大环内酯类抗生素的体外PAE值,耐药性,耐药性又名抗药性，分为天然耐药性和获得耐药性两种。天然耐药性属于细菌本身就具有的遗传特征，是不可改变的。例如：绿脓杆菌对大多数抗生素不敏感；极少数金黄色葡萄球菌亦具有天然耐药性。获得耐药性即一般所指的耐药性，是指病原菌在多次接触化疗药后，产生了结构、生理及生化功能的改变，而形成具有抗药性的变异菌株，它们对药物的敏感性下降甚至消失。,获得耐药性,微生物对抗生素的耐受，甚至可以导致所谓“超级细菌”的出现，也就是有些细菌几乎能耐受所有抗生素。如
25、今“超级细菌”的名单越来越长，包括产超广谱酶大肠埃希菌、多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药结核杆菌。如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ methicillin-resistant Staphylococcus aureus，简称MRSA）。 目前，MRSA在医院内感染的分离率高达60%以上，而在1978年的数字是不到5%。耐药性越强，意味感染率和死亡率越高。在住院的感染病患者中，耐药菌感染的病死率（11.7%）比普通感染的病死率（5.4%）高出一倍多。,获得耐药性,据2010年8月11日出版的英国柳叶刀传染病期刊介绍，目前有一种新出现的不明原因的病症正在一些国家流行，一些西方医学家把这种病叫做“新德里
26、金属-内酰胺酶1”（New Delhi metal-lactamase-1），或者简称为NDM-1。由于许多发病者曾在印度或巴基斯坦旅游和治疗，因而研究人员推测这种携带NDM-1的细菌可能起源于印度次大陆。,据报道，这种病可以通过饮水等途径传染，表现症状为肠道感染，这种新型细菌对几乎所有抗生素都具有抗药性，死亡率很高。,细菌产生耐药性的机理,产生酶使药物失活水解酶：如某些细菌产生的-内酰胺酶能使青霉素或头孢菌素的-内酰胺开环断裂而使药物失效。钝化酶：又名合成酶，作用于氨基糖苷类的氨基及氯霉素的羟基，使其乙酰化而失效。磷酸转移酶及核苷转移酶：作用于羟基，使磷酰化及腺酰化而失去抗菌活性。,细菌产生
27、耐药性的机理,改变细胞膜的通透性一些革兰氏阴性菌对四环素类及氨基糖甘类产生耐药性，是由于耐药菌所带的质粒诱导下产生三种新的蛋白，阻塞了外膜亲水性通道，药物不能进入而形成耐药性。绿脓杆菌和其它一些革兰氏阴性菌胞外膜亲水通道功能的改变也会使细菌对某些广谱青霉素和第三代头孢菌素产生耐药性。作用靶位结构的改变耐药菌药物作用点的结构或位置发生变化，使药物与细菌不能结合而丧失抗菌效能。如：-内酰胺类抗生素的作用靶位是青霉素结合蛋白。某些-内酰胺类抗生素耐药菌株体内的青霉素结合蛋白的质和量发生改变，导致与药物的结合能力下降；又如：链霉素耐药菌株，主要是细菌核糖体上的链霉素受体发生构型改变，使药物不能与菌体结
28、合而失效。,细菌产生耐药性的机理,改变代谢途径增强与药物的竞争力磺胺药是与对氨基苯甲酸竞争二氢喋酸合成酶而产生抑菌作用。金黄色葡萄球菌多次接触磺胺药后，其自身的对氨基苯甲酸产量增加，可高达原敏感菌产量的 20100倍。对氨基苯甲酸与磺胺药竞争二氢喋酸合成酶，使磺胺药的作用下降甚至消失。增强药物的排泄对四环素类耐药的细菌在细胞质膜可产生“四环素泵”，把菌体内的药物泵出细胞外；对喹诺酮类耐药的细菌细胞膜上也存在外排系统，能将药物从菌体内排出。,细菌耐药基因在微生物间转移,转化：敏感菌直接获得耐药菌基因并组合到基因组上；或者是敏感菌直接获得耐药质粒。转导：由噬菌体将耐药基因转给敏感菌。接合：通过耐药
29、菌与敏感菌直接接触发生耐药基因的转移。易位 (转座)：耐药基因从质粒到质粒或从质粒到染色体。,防止滥用抗生素,杜绝不必要用药：如病毒感染；避免局部用药；控制预防用药；合理联合用药。增强疗效 减少不良反应 延缓/减少耐药性产生 扩大抗菌谱,抗生素的效价,效价是评价抗生素效能的标准，也是衡量抗生素活性成分含量的尺度。每种抗生素的效价与重量之间有特定转换关系。常用抗生素的重量单位与国际单位变换：青霉素钠1 mg等于1667 U；青霉素钾1 mg等于155 U；多粘菌素B游离碱1 mg为 l0000 U；制霉菌素1 mg为 3700 U；其他抗生素多是1mg为l000 U。如：100万U的链霉素粉针，相当于1 g的纯链霉素碱；25万U的土霉素片，相当于250 mg的纯土霉素碱。,
