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1、COPD的抗感染治疗,主要内容,COPD急性加重的定义COPD急性加重的原因COPD急性加重的抗感染治疗,COPD急性加重的定义,大多数定义包括至少1项下列指标: 呼吸道症状加重 鉴于COPD症状平素日间变异，一般需要 一个最短的持续时间需要给予额外治疗干预,COPD急性加重的定义(1),Anthonisen 分型标准,Annals of Internal Medicine 1987; 106:196-204.,COPD急性加重的定义(2),症状 满足以下标准中2个(包括原有症状加重或者新出现) 咳嗽, 咳痰, 喘息, 呼吸困难, 或者胸闷 持续时间 3 天 治疗 需要抗生素和（或）糖皮质激素
2、，和（或） 住院,Ann Intern Med 2005;143:319-26,COPD急性加重的定义(3),以呼吸道症状加重为特征的临床事件，其症状变化程度超过日常变异范围，并导致药物治疗方案改变,GOLD 2011,GOLD 2011,AECOPD的病程,AECOPD患者临床症状以及肺功能的恶化常需数周时间才能恢复到基线水平,Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:16181623,AECOPD的病程-症状及肺功能,症状评分：在35天和91天内，86.1和90.9的AE恢复肺功能PER：在35天和91天内，75.2和80.2的AE恢复第91天时，7.1的患者
3、PEF尚未恢复，4.6症状尚未恢复,Am J Respir Crit Care Med. 2000 ;161(5):1608-13,AECOPD是CDPD疾病病程的重要组成部分,降低患者生活质量 使症状加重、肺功能恶化，需数周才能恢复 加速患者肺功能下降的速率 特别在住院患者中，与患者死亡率增加相关 加重社会经济负担,急性加重伴呼吸性酸中毒的住院患者死亡率近10%。需机械通气的患者出院后1年内死亡率达40%，出院后3年的全因死亡率达49%。预防、早期诊断、及时治疗急性发作对于减轻COPD负担至关重要,COPD急性加重的原因,COPD急性加重的原因,呼吸道感染：最常见，包括细菌病或毒等空气污染仍
4、约1/3病因不明表现出急性加重的易感性，每年急性发作2次，“频繁急性发作者” （一种COPD的亚型？）注意鉴别：肺炎、肺栓塞、心衰、心律失常、气胸和胸腔积液等持续治疗中断,共纳入2,138例COPD患者，4075岁吸烟指数均10包年，FEV180%pred随访3年,N Engl J Med 2010;363:1128-38.,频繁AECOPD的易感性,影响AE频率的因素,影响AE发作频率的最主要因素是既往AE发作频率，而不是肺功能,N Engl J Med 2010;363:1128-38.,N Engl J Med 2010;363:1128-38.,频繁AE的COPD,频繁发作的AECOP
5、D可能构成了一种独特的疾病表型，且轻、中、重度患者中均有可能存在这一表型 随着时间推移，患者COPD的AE频率会变得相对稳定询问患者先前的AE频率是预测其COPD发作倾向便捷准确的方法,N Engl J Med 2010;363:1128-38.,COPD急性加重与呼吸道感染,AECOPD与呼吸道感染,病原体细菌病毒,定植(colonization): 有病原体存在，但无感染症状有病原体存在，但不会导致组织破坏和宿主免疫反应,稳定期COPD患者存在气道内细菌定植,正常健康人群，下呼吸道几乎无细菌生长多种方法均显示，25%-50%的稳定期COPD患者，下呼吸道存在细菌定植，且肺功能越差，定植率越
6、高诱导痰肺泡灌洗液保护性毛刷支气管粘膜活检,Am J Respir Crit Care Med 163:34955. Clin Microbiol Rev 14:336363 Eur Respir J 1999; 13: 338-342,AECOPD与细菌感染,既往研究显示至少50%的AECOPD患者下呼吸道存在细菌支气管镜保护性毛刷的方法两个学说细菌载量假说（阈值假说）新型菌株假说（抗原漂移假说）,细菌载量假说,COPD 稳定期寄居在支气管树的细菌在机体免疫功能作用下与机体保持平衡状态，而在各种外因或机体发生变化后，这种平衡被打破，一旦菌量骤增超过阈值，就会出现气道炎症反应，产生临床症状，导
7、致AECOPD不同患者的阈值不同，这与患者的个体差异、病程、基础疾病、免疫状态等多因素，以及细菌类型、寒冷和空气污染对阈值的影响有关多项研究证实：与稳定期相比，AECOPD时气道细菌负荷量增加,Am J Respri Crit Care Med 1995;152:1316-20.Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1498-505.,Healthy、stable COPD、AECOPD三组人群气道细菌载量对比,病原学获取方法：经支气管镜保护性毛刷（PSB）,Arch Intern Med 2005;165:891897,肺功能、细菌载量、炎症的关系,39例
8、COPD患者，共有56次AECOPD，自主留痰或诱导痰最常见痰培养细菌及阳性率流感嗜血杆菌：14.3%（stable） 37.5%（AE）肺炎链球菌 8.9%（stable） 14.3% （AE）卡他莫拉菌 7.1%（stable） 14.3%（AE）,Chest 2006;129:317324,细菌载量学说逐渐受到挑战,既往支持细菌载量学说的研究多是横断面研究常规细菌培养方法表明AECOPD 的致病菌与下呼吸道内的慢性定植菌相同，但无法进一步区分致病菌菌株的不同，无法检测菌株抗原的变异多项研究证实AECOPD 可以检出稳定期定植菌的新型致病菌株，认为AECOPD 可能并不是原定植菌的复燃，而
9、是由新致病菌株的获得或菌株抗原决定簇的改变导致感染，因而提出“新致病菌株学说”， 又称为“抗原漂移假说”,前瞻性、纵向队列研究81个月，104例COPD患者完成3009次随访痰培养：潜在致病菌分子分型,Am J Respir Crit Care Med 2007;176:356-61,HI: 流感嗜血杆菌HH：溶血嗜血杆菌MC：卡他莫拉菌SP: 肺炎链球菌HP:副流感嗜血杆菌,稳定期,AE,以前稳定期存在的未分型的流感嗜血杆菌、溶血嗜血杆菌、卡他莫拉菌菌株浓度与AECOPD时无明显差别甚至AECOPD时痰肺炎链球菌浓度低于稳定期肺炎链球菌,Am J Respir Crit Care Med 2
10、007;176:356-61,HI: 流感嗜血杆菌HH：溶血嗜血杆菌MC：卡他莫拉菌SP: 肺炎链球菌HP:副流感嗜血杆菌,而流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌新菌株的浓度在AECOPD期明显升高,Am J Respir Crit Care Med 2007;176:356-61,稳定期使用莫西沙星对定植菌和AECOPD的影响,筛选119例稳定期COPD患者，40例有潜在致病菌定植，随机分组 莫西沙星 400 mg daily for 5 days.和安慰机组,Eur Respir J 2009; 34: 10661071,稳定期使用莫西沙星对定植菌和AECOPD的影响,2周后莫西沙星和安慰剂组的细菌清
11、除率分别为75% and 30% (p=0.01).8周后莫西沙星组又出现新致病菌定植,之前定植菌,新型定植菌,Eur Respir J 2009; 34: 10661071,稳定期使用莫西沙星对定植菌和AECOPD的影响,5月后随访，新致病菌定植与AECOPD相关,Eur Respir J 2009; 34: 10661071,新型致病菌株和AECOPD,前瞻性研究，81例患者，每月常规留取稳定期 以及AECOPD时的痰标本，随访56个月结果显示：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌的新型菌株与AECOPD相关,N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471.,分离出致
12、病菌与AECOPD频率,N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471.,分离出新型致病菌菌株与AECOPD频率,N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471.,每次随访细菌菌株的变化，提示COPD 患者下呼吸道的细菌感染是一个动态的、复杂的过程,N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471.,推测细菌感染在AECOPD中的作用机制模型,N Engl J Med 2008;359:2355-65.,AECOPD与病毒感染,AECOPD与病毒感染,目前的研究已证实，1/32/3的AECOPD可检测到病毒不同文献报道病毒感染阳性
13、率差别较大病毒培养的方法会低估PCR方法会高估,AECOPD与病毒感染,AECOPD感染常见的病毒鼻病毒流感/副流感病毒呼吸道合胞病毒冠状病毒腺病毒。,呼吸道病毒在稳定期和急性加重期COPD,85例AECOPD，42例稳定期COPDAECOPD病毒检出率明显高于稳定期（56% vs 19%）,Thorax 2003;58:3742,(stable),常见的呼吸道病毒在AECOPD中的检出率,Am J Respir Crit Care Med 2001,164:1618-23.,病毒检测阳性率为66/168 (39.2%) 其中最多为鼻病毒39/66 (59.1),AECOPD可能以及常见的 病
14、原体总结,N Engl J Med 2008; 359:2355-65,AECOPD时细菌和病毒的相互作用,AECOPD时细菌和病毒同时（+）者，临床症状更重，炎症标志物水平更高病毒可以改变呼吸道上皮细胞受体表达，从而气道细菌粘附和侵入增加先前的细菌感染同样可以导致病毒易感性增加,19.6% AECOPD患者鼻病毒PCR检测(+)同时鼻病毒PCR (+)和 流感嗜血杆菌培养(+)的患者痰细菌载量更高(108.56 cfu/mL vs 108.05cfu/mL, p=0.018) 血IL-6水平更高(13.75 pg/mL vs 6.29 pg/mL, p=0.028),Chest 2006;1
15、29: 317-24.,AECOPD抗生素的使用,AECOPD抗生素的使用仍存在争议,各研究结果不一致的原因研究中没有区分支气管炎（急性或慢性）与COPD急性加重没有设计安慰剂对照研究中缺乏胸片无法判定患者是否存在肺炎,如何鉴别COPD急性加重的病因是细菌感染，而不是病毒或其他原因,临床症状寒战、发热、脓痰、痰量增多、气短加重辅助检查血常规C-反应蛋白（CPR）降钙素原（PCT）病原学培养,预测AECOPD时细菌感染的因素,FEV150%pred每年4次急性发作近3年内有住院史脓性痰,Thorax 2007;62:29-35.,预测AECOPD时细菌感染的因素-脓性痰、细菌感染和AECOPD,
16、121例AECOPD患者，随访至2月后稳定期根据患者痰液性状分为黄色脓性痰和白色粘液痰,Chest. 2001 Oct;120(4):1422-3.,AECOPD脓性痰时，患者CRP水平明显升高脓性痰反映气道高负荷细菌载量的敏感性为94.4，特异性为77.0，提示可能从抗生素治疗中获益,Chest. 2001 Oct;120(4):1422-3.,AECOPD时哪些提示病毒感染？,Am J Respir Crit Care Med 2001,164:1618-23.,AECOPD病毒检测（+）时多伴有畏寒、咽痛，而与脓痰、痰量多不相关,辅助检查,痰培养对于门诊患者，痰培养是不可行的。因为痰培养
17、耗时长（至少2天）且由于技术原因结果常不可信降钙素原，一种细菌感染的特异性标志物，可能有助于决定是否使用抗生素，但这项检查昂贵且未广泛推广,GOLD 2011,AECOPD抗生素的使用,实际临床工作中，绝大多数AECOPD患者都会使用抗生素对于需要机械通气（有创或无创）的AECOPD患者，不使用抗生素与死亡率增加，继发院内获得性肺炎增加因此，目前对于病情较重需要住院的AECOPD患者，使用抗生素治疗，已被广泛认可,抗生素在AECOPD中的应用,随机双盲安慰剂对照研究AECOPD定义为：呼吸困难加重、痰量增多、脓性痰3.5年中共有173例患者发生362次急性加重,Ann Intern Med.
18、1987 Feb;106(2):196-204,此外，与安慰剂组相比，抗生素治疗组，肺功能恢复更快,重症AECOPD患者使用抗生素的获益,前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验93例AECOPD患者，需要机械通气(有创或无创)分组口服氧氟沙星400mg/d (n=47) 安慰剂组(n=46)共10天,Lancet 2001；358(9298): 2020-5.,重症AECOPD患者使用抗生素的获益,结果死亡率氧氟沙星组2例(4%)；安慰剂组10例（22%），(p=0.01). 口服氧氟沙星治疗可明显降低住院期间抗生素额外使用率 (28.4%, p=0.0006). 口服氧氟沙星组患者，机械通气时间
19、缩短4.2天，住院时间缩短9.6天,Lancet 2001；358(9298): 2020-5.,抗生素在AECOPD中的应用,A meta-analysis 9个随机双盲对照研究入选结果显示AECOPD患者均有不同程度从抗生素治疗中获益对于那些肺功能较差者，获益更加明显,JAMA. 1995 Mar 22-29;273(12):957-60,一项包括少量安慰剂对照研究的系统性回顾显示：抗生素可以使短期死亡率减少77%，治疗失败率减少53%，脓痰减少44%这篇综述支持仅咳嗽加重和咳脓痰的中重度COPD急性加重患者需使用抗生素,CHEST 2008; 133:756766,五项随机对照试验支持A
20、ECOPD时抗生素的使用,而且对于需要住院治疗的AECOPD患者，这一效应会更明显(RR, 0.34; 95% CI, 0.20 to 0.56; P=0.48),CHEST 2008; 133:756766,指南对AECOPD的抗生素使用推荐,GOLD 2011,抗生素在COPD中的应用时机 有下列情况，建议使用抗生素 AECOPD患者满足以下三条主要症状：呼吸困难加重、痰量增加、出现脓性痰（Evidence B） AECOPD患者满足以上两条主要症状，但出现脓 性痰必须是两条其中之一（Evidence C 出现严重的COPD急性加重，需要进行有创或无创 机械通气）（Evidence B）,
21、指南对AECOPD的抗生素使用推荐,推荐的抗生素的使用疗程通常为5-10天（ Evidence D）,指南对AECOPD的抗生素使用推荐,常需根据当地的细菌耐药情况决定常用的初始经验性治疗可选用阿莫西林加或不加克拉维酸，大环内酯类药物，或四环素对于频繁急性加重、严重气流阻塞、和/或需机械通气的患者，需进行痰培养或其他肺内分泌物的培养。这些患者中感染的革兰氏阴性菌（如假单胞菌属）或耐药病原体对上述药物不敏感,GOLD 2011,抗生素在COPD中的应用,AECOPD患者可能的病原体,注：绿脓杆菌感染的危险因素包括：反复住院、经常服用抗生素、上次AECOPD痰培养分离出绿脓杆菌或者稳定期有绿脓杆菌定植者,GOLD 2006,抗生素在COPD中的应用,AECOPD时的抗生素治疗选择,GOLD 2006,N Engl J Med 2008;359:2355-65.,小结,AECOPD的定义症状加重、超过日常变异，需要调整治疗AECOPD的重要病因呼吸道感染：病毒、细菌AECOPD的抗生素治疗中重度需住院患者抗生素治疗获益大,谢 谢 ！,
