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1、利伐沙班预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞事件的疗效与安全性研究 - 中国人群亚组分析,杨庆铭代表RECORD2 & RECORD3 中国研究协作小组（王岩、吕厚山、张洪、曾炳芳、杨庆铭、张明、王英振、何伟、徐卫东、王坤正、陈统一）,& 3,利伐沙班预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞事件的疗效与安,骨科大手术DVT预防,低分子量肝素（LMWH)具有良好药代学和药效学性能对骨生理、骨修复有轻度负面影响 骨质疏松、成骨细胞抑制、出血倾向、依从性差,骨科大手术DVT预防低分子量肝素（LMWH),维生素K拮抗剂（华法林）,口服抗凝药物(如华法林)的主要局限性需要频繁监测(需花费)需要数天达到有
2、效剂量和数周达到稳定剂量众多药物和食物之间的相互作用治疗剂量(INR相关)出现的显著出血并发症 不适宜作为术后血栓预防首选药物,Ansell et al., Chest 2019; Hirsh et al., Chest 2019,维生素K拮抗剂（华法林）口服抗凝药物(如华法林)的主要局限性,新型口服抗凝制剂Xa因子抑制剂,Xa因子,磷脂FVaFXaCa2+,内源性通路,外源性通路,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,直接Xa抑制剂,凝血酶原酶复合物,开始阶段,放大/ 瀑布阶段,血小板聚集,血凝块,FXa,新型口服抗凝制剂Xa因子抑制剂Xa因子磷脂内源性通路外源性,利伐沙班: 第一个直接X
3、a因子抑制剂,基于剂量范围宽泛(每日总剂量: 560 mg )的II期临床研究评估(N=2,857) ，选择10 mg od作为利伐沙班RECORD研究项目的研究用药方案口服、每天1次、一次一片 具有可预期的药代和药效学生物利用度高起效迅速固定剂量无需监测实验室凝血参数,Kubitza et al., 2019; Turpie et al., 2019; Eriksson et al., 2019; 2019; 2019,利伐沙班: 第一个直接Xa因子抑制剂基于剂量范围宽泛(每日总,利伐沙班 10 mg od,双侧静脉造影术,RECORD2: 研究设计,入选标准拟行择期全髋关节置换术的18岁患
4、者,Day 65+5,随机,术前一晚,术后68hrs,术后68hrs,Day 1,双盲,主要排除标准活动性出血或出血高风险明显肝脏疾病不能停止抗凝治疗使用HIV-蛋白酶抑制剂,Day 364,依诺肝素40 mg od1014 天,口服 安慰剂,Kakkar et al., Lancet 2019;372:3139,利伐沙班 10 mg od双侧RECORD2: 研究设计入选,疗效终点,主要所有VTE: 所有DVT、非致死性PE和全因死亡（研究至第30 42天之内）次要 重大VTE: 近端DVT, 非致死性PE和VTE相关死亡 DVT: 所有近端和远端症状性VTE,所有终点由相关委员会进行独立地
5、、盲态地评判,Kakkar et al., Lancet 2019;372:3139,疗效终点主要所有终点由相关委员会进行独立地、盲态地评判Kak,安全性终点,主要大出血事件：从用第一剂双盲研究药物开始至最后一剂药物后2天 (治疗中)致命性出血、重要脏器出血或需再次手术血红蛋白下降2 g/dL或需输血2单位的手术以外部位出血 其他所有治疗期间出血事件*非大出血事件* 出血性伤口合并症*#心血管不良事件肝酶水平异常,所有终点由相关委员会进行独立地、盲态地评价; *直至最后一剂研究药物后两天; # 伤口血肿综合症和报告的手术部位出血,Kakkar et al, Lancet 2019;372:31
6、39,安全性终点主要所有终点由相关委员会进行独立地、盲态地评价;,RECORD2: 全球123中心 （n=2509）,Kakkar et al., Lancet 2019;372:3139,11家中心，n=325,RECORD2: 全球123中心 （n=2509）丹麦 6.,主要疗效终点,所有VTE (总体),所有VTE (中国),发生率(%),发生率(%),RRR = 79%ARD = 7.3% (9.4, 5.2) p0.001,RRR = 94%ARD = 12.3% (18.1, 6.3) p0.001,9.3%,2.0%,13.1%,0.8%,短期疗程依诺肝素+安慰剂81 / 869
7、,延长疗程 利伐沙班 17 / 864,短期疗程依诺肝素+安慰剂16 / 122,延长疗程 利伐沙班 1 / 121,ARD (95% 可信区间); mITT 人群, n=1,733,Kakkar et al., Lancet 2019;372:3139,Bayer Medical Research Report-00323 v1-4, 2019,ARD (95% 可信区间); mITT 人群, n=243,主要疗效终点 所有VTE (总体)所有VTE,次要疗效终点,重大VTE (总体),0,2,4,6,8,10,短期疗程依诺肝素+安慰剂 49 / 962,5.1%,延长疗程 利伐沙班 6 /
8、 961,0.6%,RRR = 88%ARD = 4.5% (6.0, 3.0)p 0.001,发生率(%),mITT 人群,总体n=1,923, 中国 n=266,0,2,4,6,8,10,短期疗程依诺肝素+安慰剂 10 / 132,7.6%,延长疗程 利伐沙班 1 / 134,0.8%,发生率(%),重大VTE (中国),RRR=89%ARD = 7.2% (12.0, 2.3)p = 0.004,次要疗效终点重大VTE (总体)0246810 短期疗程5.,安全性终点,治疗中出血事件; *大出血事件可能不只属于一个亚类; #手术以外部位出血; 伤口出血综合症和手术部位出血; 安全性人群,
9、 总体n=2,457, 中国 n=316,Kakkar et al., Lancet 2019;372:3139; Bayer Medical Research Report-00234 and -00323, 2019,p = 0.076,短期疗程依诺肝素+安慰剂,延长疗程利伐沙班,安全性终点治疗中出血事件; *大出血事件可能不只属于一个亚类,RECORD2: 结论,在择期行全髋关节置换术的患者中，将延长疗程的预防方案 (利伐沙班10mg od，应用31-39天)与短期疗程的预防方案(依诺肝素40mg od，应用1014天)进行了比较，结果显示:应用利伐沙班延长疗程的血栓预防方案较短期疗程的
10、依诺肝素对静脉血栓栓塞事件的预防更有效, 在中国亚组人群中结果亦是如此。(利伐沙班达到了预设的主要和次要疗效终点)安全性好，两组结果相当。严重出血并发症的危险没有增加中国亚组人群的疗效和安全性结果与总体研究人群结果完全一致。,Kakkar et al., Lancet 2019;372:3139; Bayer Medical Research Report-00323, 2019,RECORD2: 结论 在择期行全髋关节置换术的患者中，,依诺肝素 40 mg od,利伐沙班 10 mg od,双侧静脉造影术,RECORD3: 研究设计,入选标准拟行择期全膝关节置换术的18岁患者,Day 42+
11、5,随机,术前一晚,术后68hrs,术后68hrs,Day 1,Day 132,双盲,最后一剂, 静脉造影术前1天,主要排除标准活动性出血或出血高危状态明显的肝脏疾病不能停止抗凝治疗使用HIV-蛋白酶抑制剂,Lassen et al., N Engl J Med 2019;358:27762785,依诺肝素 40 mg od利伐沙班 10 mg od双侧RE,RECORD3: 全球147中心 (n=2531),Lassen et al., N Engl J Med 2019;358:27762785,捷克 7.0%,RECORD3: 全球147中心 (n=2531,主要疗效终点,发生率(%),
12、依诺肝素40 mg od 166 / 878,利伐沙班10 mg od 79 / 824,所有VTE (总体),发生率(%),依诺肝素40 mg od 16 / 66,利伐沙班10 mg od 8 / 63,所有VTE (中国),*以各组事件发生率为基础得出的相对风险下降;#绝对权重危险差值(95%可信区间); mITT 人群, 总体n=1,702, 中国 n=129,Lassen et al., N Engl J Med 2019;358:27762785; Bayer Medical Research Report-00322, 2019,24.2%,12.7%,18.9%,9.6%,RR
13、R* = 49%ARD# = 9.2% (12.4, 5.9) p 0.001,RRR* = 48% ARD# = 8.6% (21.0, 3.82) p = 0.175,主要疗效终点发生率(%)依诺肝素40 mg od 166,次要疗效终点,mITT 人群, 总体 n=1,833, 中国 n=129,重大VTE (总体),5,0,1,2,3,4,依诺肝素40 mg od24 / 925,2.6%,利伐沙班10 mg od9 / 908,1.0%,RRR=62%ARD=1.6% (2.8, 0.4)p = 0.010,发生率(%),重大VTE (中国),0,1,2,3,4,5,依诺肝素40 m
14、g od0 / 66,0.0%,利伐沙班10 mg od0 / 63,0.0%,发生率(%),Lassen et al., N Engl J Med 2019;358:27762785; Bayer Medical Research Report-00322, 2019,次要疗效终点mITT 人群, 总体 n=1,833, 中国,安全性: 出血事件组成,治疗中出血; *大出血事件可能不只属于一个亚类; 伤口血肿综合症和手术部位出血; 安全性人群, 总体n=2,459, 中国 n=153,Lassen et al., N Engl J Med 2019;358:27762785; Bayer M
15、edical Research Report-00218 and -00322, 2019,安全性: 出血事件组成n (%) 依诺肝素,RECORD3: 结论,结果发现，在行全膝关节置换术的患者中，每天1次、固定剂量、口服的直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班 (10 mg od，应用1014天）对静脉血栓栓塞事件的预防作用优于依诺肝素 (40 mg od，应用1014天)，两组出血发生率低且相当。中国亚组人群的疗效和安全性结果与总体研究人群结果相一致。,Lassen et al., N Engl J Med 2019;358:27762785; Bayer Medical Research Rep
16、ort-00322, 2019,RECORD3: 结论结果发现，在行全膝关节置换术的患者中，,总 结,无论在RECORD2，还是在RECORD3中，中国亚组人群的疗效和安全性结果与总体研究人群一致。这些临床研究结果支持在行择期全膝关节置换术的中国亚组人群中应用短期疗程（10-14天）利伐沙班（10 mg，一天一次口服），也支持在择期行全髋关节置换术的中国亚组人群应用延长疗程（5周）相同剂量的利伐沙班预防术后静脉血栓栓塞事件的发生。,总 结无论在RECORD2，还是在RECORD3中，中国亚组,致谢：感谢参加该研究的患者及其家人和护士们,RECORD2 & 3 中国研究协作中心及主要研究者：中国人民解放军总医院 王岩教授北京大学人民医院 吕厚山教授北京积水潭医院 张洪教授上海市第六人民医院 曾炳芳教授上海市瑞金医院 杨庆铭教授上海市复旦大学附属中山医院 陈统一教授济南千佛山医院 张明教授青岛大学医学院附属医院 王英振教授广州中医药大学附属第一医院 何伟教授上海第二军医大学长海医院 徐卫东教授西安交大附属第二医院 王坤正教授,致谢：感谢参加该研究的患者及其家人和护士们RECORD2 &,
