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1、,1,利塞膦酸钠片,1利塞膦酸钠片,目录,双膦酸盐介绍积华固松利塞膦酸钠简介积华固松利塞膦酸钠药理积华固松利塞膦酸钠药代动力学积华固松利塞膦酸钠适应症积华固松利塞膦酸钠用法用量积华固松利塞膦酸钠不良反应积华固松利塞膦酸钠注意事项,目录双膦酸盐介绍,双膦酸盐的结构和活性,双膦酸盐的结构和活性OHR1OHR2OHPCPOOHO,双膦酸盐的分类,双膦酸盐类的药物的发展按药效学可分为3代。第一代，分子侧链是直链烃，不含氮的双膦酸盐，但药物活性和结合力相对较弱，且由于在治疗剂量下长期使用会导致骨软化，干扰骨形成，导致软骨症和诱发骨折的可能，胃肠道副作用作在，故目前已很少使用。以依替膦酸钠(etidron
2、ate)，为代表。第二代，分子结构的侧链引入氨基，如阿仑膦酸钠（alendronate)等，其药物活性和结合力比第一代产品增强很多，对骨的钙化作用干扰小，选择性强。第三代，分子结构的侧链加上含氮的杂环，利塞膦酸钠（risedronate),唑来膦酸钠，药物的活性和结合力更强，对骨的钙化作用几乎无影响，不会影起软骨症，并且有良好的消化道耐受性。,双膦酸盐的分类双膦酸盐类的药物的发展按药效学可分为3代。,双膦酸盐类药物活性对比,不含氮原子BPs结合到三磷酸腺苷(ATP)中，影响细胞能量，导致细胞凋亡1,烷烃基氨基BPs干扰FPPS酶，诱导破骨细胞细胞凋亡,杂环氮BPs抑制FPPS酶，同时稳定空间构
3、象，放大抑制FPPS酶效果，更有效的抑制破骨细胞，导致其凋亡,双膦酸盐类药物活性对比名称R1R2特点抗骨吸收强度依替膦酸钠,抑制破骨细胞活性，减少骨质吸收,选择性地结合在骨吸收的活跃部位，抑制破骨细胞的活性，从而减少骨量被吸收,。,新形成的骨量逐渐超过被吸收的骨量,治疗使骨量获得持续的净增加，使骨量趋于恢复正常,，,利膦酸钠的作用机制,抑制破骨细胞活性，减少骨质吸收选择性地结合在骨吸收的活跃部位,利塞膦酸钠片-课件,药代动力学,终末半衰期：代表药物从骨中解离速率。利塞膦酸钠与骨组织的结合具有良好可逆性，长期服用利塞膦酸钠不会造成药物在骨组织中长期蓄积，即使是在停药后。,药代动力学参数利塞膦酸钠
4、阿仑膦酸钠消除(终未）半衰期T1/2,利塞膦酸钠适应症- FDA批准,9,利塞膦酸钠适应症- FDA批准适应症 利塞膦酸钠绝,FDA 骨质疏松症治疗,10,利塞膦酸钠是FDA批准唯一具有预防和治疗糖皮质激素骨质疏松的口服药物,Graphic courtesy of Dr. E. M. Lewiecki,FDA 骨质疏松症治疗DrugPMOGIO (Women,利塞膦酸钠对椎体、非椎体骨折均有效,Russell RG. Bisphosphonates: an update on mechanisms of action and how these relate to clinical effic
5、acy . Ann N Y Acad Sci. 2007 Nov;1117:209-57,利塞膦酸钠对椎体、非椎体骨折均有效Russell RG. B,利塞膦酸钠对所有骨折均有效,Iwamoto J.Efficacy and safety of alendronate and risedronate for postmenopausal osteoporosis. Curr Med Res Opin. 2006 May;22(5):919-28.,利塞膦酸钠对所有骨折均有效Iwamoto J.Efficac,利塞膦酸钠-快速降低骨转换率,D-PyrNTxCTx,一项单中心，开放性研究 ，15名
6、PMO服用利塞膦酸钠，2周后D-Pyr、NTx、CTx与基线比较分别下降了28%、63%、73% 。(p0.006),迅速，显著起效仅2周,ghRaisz L. Short-term risedronate treatment in postmenopausal women effects on biochemical markers of bone turnover. Osteoporos Int. 2000;11(7):615-20,利塞膦酸钠-快速降低骨转换率D-Pyr 一项单中心，开放,6个月，起效迅速,Christian Roux.efficacy of risedronate on
7、 clinical vertebral fracture within six months. Curr Med Res Opin 2004; 20(4).433-439,仅6个月起效，减少椎体骨折,这是一项随机、双盲、多中心的研究，2442名椎体骨折患者，随机分为两组，分别接受利塞膦酸钠和安慰剂治疗，治疗组6个月起效，显著减少椎体骨折发生率。 （p0.05）,6个月，起效迅速Christian Roux.effica,Osteoporos Int .2008,19:365372,治疗时间：治疗3年，停药1年健康的绝经期妇女（759名）分别接受利塞膦酸钠（5mg 398名）安慰剂 （10mg
8、361名）观察BMD，NTX，BAP和椎体骨折风险,利塞膦酸钠对骨骼可逆性更好,Osteoporos Int .2008,19:36537,Osteoporos Int .2008,19:365372,停药后1年内，BMD与BTM均有恢复趋势,Osteoporos Int .2008,19:36537,Osteoporos Int .2008,19:365372,后续效应：停药后1年内，依然能有效降低新发椎体骨折风险,Osteoporos Int .2008,19:36537,预防非椎体骨折和髋部骨折利塞膦酸钠一年疗效优于阿仑膦酸钠,美国洛杉矶加州大学Silverman等的一项队列研究显示,在
9、第1年双膦酸盐治疗期间,接受利塞膦酸钠治疗者的非椎体骨折和髋部骨折发生率均低于接受阿仑膦酸钠治疗者。该研究以2002年7月至2004年9月期间每周服用1次利塞膦酸钠(n=12215)或阿仑膦酸钠(n=21615)的两组老年妇女(65岁)为研究对象,应用COX比例风险模型比较两组非椎体骨折和髋部骨折的年发生率(经骨折的其他危险因素校正后)。结果显示,研究期间共发生非椎体骨折507例,髋部骨折109例;在第1疗期间,利塞膦酸钠组和阿仑膦酸钠组的非椎体骨折发生率分别为2.0%和2.3%,髋部骨折发生率分别为0.4%和0.6%,即利塞膦酸钠组的非椎体骨折和髋部骨折发生率分别比阿仑膦酸钠组低18%和43
10、%。,预防非椎体骨折和髋部骨折利塞膦酸钠一年疗效优于阿仑膦酸钠美,利塞膦酸钠-糖皮质激素骨质疏松的一线用药 FDA唯一认证用于预防和治疗糖皮质激素导致骨质疏松的口服药物,糖皮质激素性骨质疏松（GIOP）是最常见的药物性骨质疏松；发病率仅次于绝经后OP及老年性OP而居第3位在继发性OP中占首位；,利塞膦酸钠-糖皮质激素骨质疏松的一线用药 FDA唯一,利塞膦酸钠对绝经后妇女骨密度影响的随机双盲多中心对照临床研究,北京医院北京大学第一医院妇产科复旦大学附属妇产医院天津医科大学总医院北京大学第三医院妇产科杨欣 吴宜勇 张绍芬樊继援 耿力 陈淑玲郑淑蓉,利塞膦酸钠对绝经后妇女骨密度影响的随机双盲多中心对
11、照临床研,小 结,利塞膦酸钠治疗3年后停止治疗，1年内仍能有效降低新发椎体骨折风险，具有后续效应。治疗3年，停药后1年内，骨密度和骨标记物均有可逆性现象，BAP恢复到绝经前水平。较其它双膦酸盐，即使发生不良反应，也易于后续处理。,小 结利塞膦酸钠治疗3年后停止治疗，1年内仍能有效降低新,“是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病.”,骨密度,骨质量,骨强度,和,骨微结构骨转换微损伤累积骨矿化度,BMD,NIH Consensus Conference: Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy JAMA 2001;285:785-
12、795,利塞膦酸钠全面提高骨强度,“是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病.”骨密,BMD11.5%6.1%3.9%,腰椎骨股转子全髋,利塞膦酸钠全面提高骨强度利塞膦酸钠7年临床研究延伸试验,Calcif Tissue Int .2004,75:462468,BMD腰椎利塞膦酸钠全面提高骨强度Calcif Tissue,利塞膦酸钠全面提高骨强度从基线到3年治疗结束-骨矿化度变化,3年后密度峰变化很小(无统计学意义).,与基线比较，利塞膦酸钠密度峰产生右移5.1% (p0.001).,矿化= 2.06% (NS) LS-BMD = 0.84%, 矿化 = 5.1% (p0.001)
13、LS-BMD = 7.58%,安慰剂组,利塞膦酸钠 5mg,Ritman & Borah et. al., European Connective Tissue Society, May 8-12, 2003, (CTI 72(4), Poster P-202.,利塞膦酸钠全面提高骨强度3年后密度峰变化很小(无统计学意义),Dufresne, et al, Calcified Tissue International, in press 2003.,利塞膦酸钠全面提高骨强度利塞膦酸钠组维持微结构完整性,基线,1 年,利塞膦酸钠组,对照组,Dufresne, et al, Calcified T
14、is,利塞膦酸钠全面提高骨强度1年期，利塞膦酸钠保护骨小梁体积(BV/TV),Dufresne, et al, Calcified Tissue International, in press 2003.,利塞膦酸钠全面提高骨强度1年期，利塞膦酸钠保护骨小梁体积(,利塞膦酸钠全面提高骨强度1年期，利塞膦酸钠保护骨小梁数量和间距,Dufresne, et al, Calcified Tissue International, in press 2003.,安慰剂组,利塞膦酸钠组,利塞膦酸钠全面提高骨强度1年期，利塞膦酸钠保护骨小梁数量和,利塞膦酸钠全面提高骨强度通过影响骨结构提高椎体强度（表观模
15、量）,Day et al, Annual Meeting of Orthopaedic Research Society 2002, Paper #0085,*强度: 通过显微-CT有限元建模结构计算，反应利塞膦酸钠或 阿仑膦酸钠增加BV/TV值。* 利塞膦酸钠与安慰剂的区别 (双向方差分析 P0.05).,+35%*,+40%*,表观模量,表观模量,利塞膦酸钠全面提高骨强度Day et al, Annual,随机双盲、安慰剂对照入组病例62例，试验组41例，对照组21例。 试验疗程24个月。采用VAS评分方法受试药物的规格、用法用量：利塞膦酸钠片 2.5mg/片， 1次/日-骨化醇 1.0
16、g/片 1次/日所有受试者均加服钙剂800mg,J Bone Miner Metab (2009) 27:168174,利塞膦酸钠减轻疼痛,随机双盲、安慰剂对照利塞膦酸钠或-骨化醇对日本原发性男性,Pa0.001Pb0.001,Pa0.001Pb0.001,Pa0.001Pb0.001,利塞膦酸钠缓解骨质疏松患者背痛，3个月，12个月，24个月较-骨化醇组间、组内均具有统计学意义（P0.001）,缓解骨痛,Pa0.001Pa0.001Pa0.001,利塞膦酸钠-减少再骨折的发生率,利塞膦酸钠-VERT研究VERT NA/MN：全面骨折干预研究一项为期3年，北美（North America, N
17、A）110个研究中心和澳大利亚80个研究中心(Multinational study, MN)，随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组3684名绝经后骨质疏松症患者。所有患者给予钙剂1000mg/日；若基线时，25-羟基维生素D40nmol/L，则给予维生素D500IU/日,利塞膦酸钠-减少再骨折的发生率利塞膦酸钠-VERT研究,椎骨骨折发生率%,19/333,45/334,24/329,29,18.1,45/334,24/329,0-1年,13,7.1,5.6,0-3年,利塞膦酸钠-VERT研究，3年有效降低新发椎骨骨折发生率，且第1年快速起效,以往至少有2处或以上椎骨骨折,Placebo2.5
18、mg/日利塞膦酸钠5mg/日利塞膦酸钠椎,利塞膦酸钠-HIP研究,HIP：髋部干预研究一项为期3年，南美，纽西兰，澳大利亚共183个研究中心，随机、双盲，安慰剂对照研究，共9331名活动不受限的绝经期妇女纳入髋部干预研究。其中5445名，70-79岁，股骨颈骨量T-4或T-3伴有至少一次临床髋部骨折风险因素；另外3886名年龄80岁，股骨颈骨量T-4 或 T-3伴有髋轴长度11.1cm或至少一次非骨危险因素（HIP-ITT研究人群）研究终点：HIP研究主要终点是X线摄影确定髋部骨折发生,利塞膦酸钠-HIP研究HIP：髋部干预研究,利塞膦酸钠-HIP研究，3年有效降低70-79岁妇女髋部骨折骨折,降低了60%P=0.003,利塞膦酸钠-HIP研究，3年有效降低安慰剂 2.5 or,利塞膦酸钠-HIP研究，3年有效降低70-79岁妇女髋部骨折骨折,降低了60%P=0.003,利塞膦酸钠-HIP研究，3年有效降低安慰剂 2.5 or,
