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1、利格列汀药学特点,TRA-15-13,利格列汀药学特点TRA-15-13,糖尿病治疗药物发展史,http:/www.diabetes.org/research-and-practice/student-resources/history-of-diabetes.html,SGLT2抑制剂,TRA-15-13,糖尿病治疗药物发展史http:/www.diabetes.,2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱,Diabetologia. 1986 Jan;29(1):46-52.,0,20,40,60,80,0,20,40,60,80,胰岛素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时
2、间 (min),0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),2型糖尿病患者,正常人,N=14,N=8,胰岛素 (mU/L),TRA-15-13,2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱Diabetologia. 1,基于肠促胰素的治疗弥补了现有降糖治疗的不足,DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795,神经递质功能障碍,葡萄糖摄取减少,高血糖,葡萄糖生成增加,胰岛素分泌减少,胰高糖素分泌增加,脂解作用加强,葡萄糖重吸收增加,肠促胰素效应减弱,2型糖尿病的发病机制：,胰岛素及其类似物磺脲类和格列奈类,SGLT2抑制剂,噻唑烷二酮类双胍类,溴隐亭,噻唑烷
3、二酮类、双胍类,尚无上市药物,DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂,TRA-15-13,基于肠促胰素的治疗弥补了现有降糖治疗的不足DeFronzo,DPP-4抑制剂通过增强肠促胰素效应发挥作用,Biochem Pharmacol. 2012 Apr 1;83(7):823-32,胰腺,活性GLP-1 (7-36),肠道,非活性GLP-1 (9-36),DPP-4抑制剂,增加肌肉及脂肪组织葡萄糖利用,减少肝糖释放改善整体血糖控制,DPP-4,b-细胞,a-细胞,从氨基端切除2个氨基酸,食物摄取,葡萄糖依赖的胰岛素分泌,葡萄糖依赖的胰高血糖素抑制,TRA-15-13,DPP-4抑制剂通过增强肠促胰素
4、效应发挥作用Biochem,GLP-1血浆半衰期 (t) = 1.52 min,Glu,Gly,Thr,Phe,Thr,Ser,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Gln,Ala,Ala,Lys,Glu,Phe,Ile,Ala,Trp,Leu,Val,Lys,Gly,Ala,DPP-4水解GLP-1DPP-4是一种多功能的蛋白水解酶，共有766个氨基酸，凡是氨基酸末端第二位具有脯氨酸或丙氨酸或寡肽均可被DPP-4从其N端裂解下二肽，并在体内转化为代谢产物，如GLP-1等。,DPP-4抑制剂的作用机理,TRA-15-13,GLP-1GluGlyThrPheThrSer
5、AspValS,目前已在中国上市的DPP-4抑制剂,基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识,TRA-15-13,目前已在中国上市的DPP-4抑制剂西格列汀维格列汀沙格列汀利,Source: US prescribing information,每日给药一次的靶向治疗化合物的关键性药学特点,TRA-15-13,高亲和力作用持久高选择性牢固的结合力强效DPP-4i 如何,利格列汀是一种新型DPP-4抑制剂,沙格列汀,西格列汀,维格列汀,利格列汀,非拟肽类DPP-4 抑制剂直接与DPP-4的活性位点结合，精准发挥抑制作用,拟肽类1 DPP-4抑制剂,非拟肽类1 DPP-4抑制剂,1. 模拟DPP
6、-4酶二肽侧链结构Source: Adapted from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:718.,代表肽样结构,2011年8月欧洲获批,2011年5月美国获批,2013年3月中国获批,阿格列汀,黄嘌呤骨架,氨基哌啶,TRA-15-13,利格列汀是一种新型DPP-4抑制剂沙格列汀西格列汀维格列汀利,500,000个候选分子筛选出,利格列汀分子筛选和加工过程,Adapted from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:718,TRA-15-13,500,000个候选分子筛选出 利格列汀分子筛选和加工过
7、程分,利格列汀与DPP-4精准结合，选择性高,基于利格列汀和DPP-4酶的分子结构，利格列汀可与酶活性中心完美契合,Source: Adapted from Eckhardt M, et al. J Med Chem. 2007;50:6450-6453.,锁,“锁匙”原理支持与DPP-4酶的高亲和力,钥匙,TRA-15-13,利格列汀与DPP-4精准结合，选择性高基于利格列汀和DPP-,利格列汀对DPP-4的选择性高 相较于DPP-2,8,9,1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:13351343.2. Demuth HU, et al. Biochim
8、 Biophys Acta. 2005;1751:3344.Modified from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:718.,1,TRA-15-13,QPP/DPP-2DPP-8DPP-9利格列汀 100,抑制DPP-8、DPP-9与免疫毒性相关,DPP-8和DPP-9被抑制后会出现一些毒性反应，如脱发、血小板减少、贫血、脾大和多器官病理改变等,Lankas G, Leiting B, Roy R, Eiermann G, Beconi M, et al. (2005) Dipeptidyl peptidase IV inhibition f
9、or the treatment of type 2 diabetes - Potential importance of selectivity over dipeptidyl peptidases 8 and 9. Diabetes 54: 29882994,在大鼠(10, 30, 100 mg/kg/d治疗2周)和狗(单一剂量10mg/kg)中选择性抑制剂的毒性反应的研究,TRA-15-13,抑制DPP-8、DPP-9与免疫毒性相关DPP-8和DPP-,利格列汀在同类药物中对DPP-4抑制效力最强,Thomas et al, J Pharmacol Exp Ther. 2008;325(
10、1):17582,IC50=half maximal inhibitory concentration 50% 最大抑制浓度,利格列汀具有最小剂量浓度达到同等的半大抑制浓度,TRA-15-13,DPP-4 活性 %与对照相比的活性百分比Log dos,Source: Thomas L , et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325:175182.,不同时间点的koff 率,0,5,000,15,000,10,000,20,000,时间(s),利格列汀koff= 0.00003 s -1,维格列汀koff= 0.00021 s -1,稀释度增加,几乎与DPP-4完
11、全解离,与DPP-4的较低程度的解离,(V对照- V抑制剂 ) / V 对照均值 + SEM,利格列汀与DPP-4酶的解离慢,TRA-15-13,Source: Thomas L , et al. J Ph,维格列汀, 267,西格列汀,219,沙格列汀*,10.1,利格列汀,0.35,血液循环中的游离的DPP-4抑制剂的日均浓度（nmol）,Source: Schernthaner G.et al. Diabetes Obes Metab. 2012 ；14：470478,较低的游离药物浓度，加之对DPP-4的较高的选择性有助于避免“靶外”效应的产生。,利格列汀在同类药物中游离药物浓度最低,
12、*计算获得的沙格列汀的数值是较为保守的，因为该药的主要活性代谢产物相较母体化合物的血浆暴露量高出2倍至7倍。,TRA-15-13,维格列汀 267西格列汀219沙格列汀*10.1利格列汀,利格列汀被快速吸收并在3小时内达到最大的DPP-4 抑制作用 单剂量的10mg利格列汀已经能提供24小时80% 的DPP-4 抑制作用,利格列汀提供长达24小时持续的DPP-4抑制作用,Heise et al., Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):78694,DPP4 抑制率,第1天,第12天,给药后的时间(小时),2型糖尿病,TRA-15-13,利格列汀被快速吸收并在3小时内达
13、到最大的DPP-4 抑制作用,利格列汀5mg是理想剂量方案,血浆DPP-4抑制和利格列汀血浆浓度的联系,DPP-4抑制 (%),利格列汀血浆浓度（nmol/L）,0.1,1,10,100,0,20,40,60,80,100,2.5 mg,5 mg,注释：利格列汀2.5mg、5mg和10-mg剂量方案的血浆药物浓度范围为利格列汀口服给药达稳态（第12天）时的血浆浓度的算术平均值。Source: Modified from Heise T, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:786794.,10 mg,利格列汀剂量,TRA-15-13,利格列汀5mg是理想剂量
14、方案血浆DPP-4抑制和利格列汀血浆,利格列汀可增加T2DM餐后活性GLP-1的水平,第0天,活性GLP-1 (pmol/L),3.2倍,第29天,利格列汀 5 mg, n = 15,胰腺,葡萄糖依赖性胰岛素分泌,葡萄糖依赖性胰高血糖素抑制,GLP-1水平增高,细胞,细胞,+,+,1. Mean plasma levels of active GLP-1 measured 30 min after a meal tolerance test.Source: Forst T, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:542 550.,利格列汀可增加T2DM餐后活性
15、GLP-1的水平第0天活性GL,o,利格列汀葡萄糖依赖性增加活性GLP-1降低胰高血糖素水平,为期28天治疗后，糖耐量试验后的活性GLP-1水平不同时间点的几何均数，pmol/L,活性 GLP-1平均水平 pmol/L,糖耐量试验后的时间, 分钟,安慰剂 (n = 34),利格列汀 (n = 35),为期28天治疗后，糖耐量试验后的活性胰高血糖素水平不同时间点的几何均数，pmol/L,110,100,90,胰高血糖素平均水平 pg/mL,80,70,0,糖耐量试验后的时间, 分钟,安慰剂 (n = 38),利格列汀(n = 39),在峰值水平，利格列汀组的活性GLP-1的水平相较安慰剂组高出3
16、倍,利格列汀组的曲线下面积相较安慰剂组减少了10%(第28天利格列汀组的安慰剂调整后的相较基线水平的改变为-19 pg*h/mL2 ）,1. Glucagon-like peptide.2. Baseline area under the curve: 182 pg*h/mL. Source: Data on file (1218.37).,TRA-15-13,o利格列汀葡萄糖依赖性增加活性GLP-1降低胰高血糖素水平,利格列汀吸收不受进食影响,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,利格列汀 （进食后）,利格列汀（空腹）,利格列汀
17、的绝对生物利用度约为30%1 ，个体间变异度为低度至中度2。,利格列汀在受试者进食后和空腹状态下显示了相似的药代动力学结果,利格列汀血浆浓度 nmol/L,时间（hr）s,1. 中国处方信息 2. Graefe-Mody, et al. Poster No. PI-64 ASCPT Meeting 1720 March 2010, Atlanta, GA.Source: Graefe-Mody EU, et al. Clin Ther. 2011; 33(8):10961103.,TRA-15-13,利格列汀吸收不受进食影响109876543210081624,利格列汀吸收和分布,高脂饮食Cm
18、ax降低15%， AUC增加4%，无临床相关性,健康受试者单次静脉注射5mg利格列汀后的稳态表观分布容积约1110升，说明在组织中广泛分布。利格列汀血浆蛋白结合率呈浓度依赖，1nmol/L 时的99%降低到30nmol/L时的75%89%。 肝肾功能不全患者血浆蛋白结合不受影响,Carolyn F Deacon & Jens J Holst, Expert Opin. Investig. Drugs (2010) 19(1):133-140,TRA-15-13,利格列汀吸收和分布95%与血浆蛋白相结合绝对生物利用度：,利格列汀代谢,代谢:,90% 原形,10% （无活性） 代谢产物CD1790
19、,利格列汀 氧化 CD10604 还原CD1790,12名健康志愿者,平均年龄 45.5岁（3060）,平均体重 81.0 kg （71102 kg）,平均BMI 25.90kg/（19.728.9 kg/ ）,代谢步骤：CYP3A4依赖,14C linagliptin10mg 单剂口服一次n = 6,14C linagliptin 5 mg静脉注射1.5小时n = 6,随机化,收集血液和大小便样本共5天，检测：血液，大小便中的Lina原形和CD1790,Stefan Blech, Eva Ludwig-Schwellinger, Eva Ulrike Gra fe-Mody, Barbara
20、 Withopf, and Klaus Wagner， DRUG METABOLISM AND DISPOSITION， 38:667678, 2010,TRA-15-13,利格列汀代谢代谢:90% 10% 利格列汀12名健康志,利格列汀排泄,1. 在稳态时，请注意产品标签所描述的针对单剂给药的分析结果相加之后并不等于100%（此类分析的常见效应）；健康受试者口服 14C-利格列汀后，给药剂量中的大约85%的放射学活性在给药后4天之内经由肠肝系统（80%）或尿液（5%） 进行排泄。,Stefan Blech, Eva Ludwig-Schwellinger, Eva Ulrike Gra fe
21、-Mody, Barbara Withopf, and Klaus Wagner， DRUG METABOLISM AND DISPOSITION， 38:667678, 2010,TRA-15-13,利格列汀排泄1. 在稳态时，请注意产品标签所描述的针对单剂给,利格列汀具有良好的组织分布，主要与蛋白质相结合，半衰期较长，但不会导致药物蓄积,注释：蛋白结合率基于剂量递增研究结果进行估计，这些研究所采用的剂量高于临床实践中所使用的剂量，由此可导致结合蛋白的饱和。在使用临床剂量的情况下，蛋白结合率为 95%。,1. 在健康受试者中，利格列汀 5mg单剂静脉给药达稳态时的分布情况。2. 主要是DPP
22、-4. 3. Retlich S, et al. J Clin Pharmacol. 2010;50:873885; Scheen AJ, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12:648658.,TRA-15-13,利格列汀具有良好的组织分布，主要与蛋白质相结合，半衰期较长,利格列汀在体内广泛分布,口服利格列汀2mg/kg 【14C】 168小时后行全身放射显影的结果,野生Fisher大鼠,DPP-4敲除Fisher大鼠,Fuchs H, et al. Biopharm Drug Dispos. 2009;30(5):229-240.,TRA-15-13,利格列
23、汀在体内广泛分布口服利格列汀2mg/kg 【14C】,“终末半衰期”的概念,利格列汀给药启动,利格列汀,蓄积半衰期为12 hours,饱和后溢出,DPP-4酶,利格列汀给药终止,把DPP-4酶想象成为一块海绵,TRA-15-13,“终末半衰期”的概念利格列汀给药启动利格列汀蓄积半衰期为1,经肾脏排出的比例,所有其他DPP-4 抑制剂均主要经肾脏排出*所有其他DPP-4 抑制剂均需要在肾功能受损时调整剂量,无需剂量调整,60-71,阿格列汀5,沙格列汀4,维格列汀3,西格列汀2,87,利格列汀1,* 目前全球上市的DPP-4抑制剂数据来自多个临床研究，包括代谢产物和未变化的药物；单剂量给药后排出
24、的14C标记的药物,利格列汀具有独特的非肾排除途径,%,%,%,%,%,1. 利格列汀中国说明书2. 西格列汀中国说明书3. 维格列汀中国说明书4. 沙格列汀中国说明书5. 阿格列汀中国说明书,TRA-15-13,经肾脏排出的比例所有其他DPP-4 抑制剂均主要经肾脏排出*,利格列汀是目前唯一在肾功能受损（RI）患者中也无需进行剂量调整的DPP-4抑制剂,估计肌酐清除率通过Cockcroft-Gault公式进行计算 缺少有关90%置信区间的信息 n 人数, 维格列汀组未获得有关90%置信区间及基于肌酐清除率的RI定义的信息。 Source: Graefe-Mody U, et al. Diab
25、etes Obes Metab. 2011;13:939946.,TRA-15-13,利格列汀是目前唯一在肾功能受损（RI）患者中也无需进行剂量调,利格列汀对肝功能受损患者无需调整剂量,1. 参照Child-Pugh分类。 2. 以24小时为间隔给予6剂利格列汀5mg.3. 未测定；相关数值来自单剂药代动力学模型Graefe-Mody U, et al. Br J Clin Pharmacol. 2012; 74(1): 75-85,利格列汀在伴有轻度、中度和重度肝功能受损的患者中的暴露量1（平均 AUC）,单剂给予5 mg,相较肝功能正常者的暴露量增加倍数,正常 (n = 8),1.00,重
26、度 (n = 8),中度 (n = 9),轻度 (n = 7),肝功能受损组,相较肝功能正常者的暴露量增加倍数,正常 (n = 8),1.00,重度3 (n = 8),中度 (n = 9),轻度 (n = 7),肝功能受损组,稳态2,利格列汀在不同肝功能不全患者中对DPP-4酶的抑制,图2不同肝功能情况的患者单次口服5mg利格列汀后对DPP-4酶的平均抑制。正常肝功能（n=8） ；轻度肝功能不全（n=8） ；中度肝功能不全（n=9） ；严重肝功能不全（n=8）,DPP-4酶抑制（与基线相比的百分比%）,TRA-15-13,利格列汀对肝功能受损患者无需调整剂量1. 参照Child-P,利格列汀和
27、其他P-gp底物之间无直接药物相互作用（1/2）,P-gp在利格列汀生物利用度方面所发挥的影响目前认为利格列汀通过被动吸收透过肠道上皮，并通过P-gp活性排泄进入到消化道管腔中1利格列汀的生物利用度可能受到其疏水性和 P-gp活性的影响能影响P-gp的药物可能会影响到利格列汀的生物利用度。体内研究已经证实利格列汀属于P-gp 底物2,Source: 1. Adapted from Matheny CJ. Pharmacotherapy.2001;21(7):778 796. 2. Linagliptin SPC (EMA).,P-gp,药物分泌,消化道管腔,细胞内部,组织,TRA-15-13,
28、利格列汀和其他P-gp底物之间无直接药物相互作用（1/2）P,利格列汀和其他P-gp底物之间无直接药物相互作用（2/2）,Source: 1. Linagliptin SPC (EMA).,TRA-15-13,利格列汀和其他P-gp底物之间无直接药物相互作用（2/2）S,利格列汀与影响药物相互作用的CYP和P-gp,代谢仅为少量利格列汀的消除途径无活性代谢产物体外研究显示，利格列汀是CYP3A4轻度到中度抑制剂体内研究显示，利格列汀不是CYP3A4诱导剂体内研究显示，利格列汀不是P-糖蛋白（P-gp）抑制剂体内研究显示，利格列汀不是P-gp诱导剂利格列汀是P-gp 的底物,Source: US
29、 prescribing information.,TRA-15-13,利格列汀与影响药物相互作用的CYP和P-gp代谢仅为少量利格,利格列汀不与临床常用药物发生相互作用,来源：中国处方信息,利格列汀不会与下列药物发生具有临床相关性的药物相互作用,. 常用的口服降糖药物 二甲双胍 格列本脲 吡格列酮,. 常用的心血管药物 地高辛 华法林 辛伐他汀,TRA-15-13,利格列汀不与临床常用药物发生相互作用利格列汀不会与下列药物发,利格列汀 从药理到临床,药理特性,临床相关,药效高,小剂量(5 mg once daily)小片剂 (8 mm)适合研发联合剂型,高选择性(e.g., 10,000-f
30、old vs DPP-8/92）非CYP3A4诱导剂,轻度竞争性抑制CYP3A4对(P-gp)既无抑制也无诱导,治疗窗大( 100-fold)常用药之间无相互影响,经肾排泄少游离的利格列汀清除快,肾功能损伤无需剂量调整一种剂量/稳定疗效,游离浓度低,脱靶效应低,长达24小时有效用药与进餐时间无关,与DPP-4酶紧密结合并且解离慢1吸收不受食物影响,1. More than 84% DPP4 inhibition after 24 hours.2. Off-target DPP inhibition (i.e., inhibition of DPP8/9) has shown severe to
31、xicity in preclinical studies (Demuth HU, et al. Biochim Biophys Acta. 2005;1751:3344).Source: Tradjenta US prescribing information; Trajenta EU summary of product characteristics; Thomas L, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325:175182; Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:718; Scherntharner, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:470478.,TRA-15-13,利格列汀 从药理到临床药理特性临床相关药效高小剂量(5,谢谢！,DIA-3-20150115-002,Internal use only,TRA-15-13,谢谢！DIA-3-20150115-002Internal,
