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1、第十二章抗心律失常,抗心绞痛,强心药,抗心律失常抗心绞痛强心药,1,第十二章抗心律失常,抗心绞痛,强心药抗心律失常抗心绞痛强心,1.抗心律失常药物,Na通道阻滞剂：抑制Na+内流 抑制心肌细胞动作电位及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期。如奎尼丁、美西律、利多卡因、普鲁卡因胺K通道阻滞剂：抑制K+外流 延长动作电位时程药或复极化抑制药 如胺碘酮,抗心律失常抗心绞痛强心药,2,1.抗心律失常药物Na通道阻滞剂：抑制Na+内流抗心律失常抗,心肌细胞膜电位与离子转运,零电位,阈电位,静息电位,动作电位,细胞膜,抗心律失常抗心绞痛强心药,3,心肌细胞膜电位与离子转运零电位阈电位静息电位动作电位细胞膜抗
2、,钠通道阻断剂：,（+）8R:9S(-)8S:9R,抗心律失常抗心绞痛强心药,4,钠通道阻断剂：（+）8R:9S,奎尼丁 Quinidine,化学名：9S-6-甲氧基辛可宁-9-醇理化性质：一种从金鸡纳树皮中提取出的生物碱，与抗疟药奎宁是非对映体。Quinidine(8R，9S)是右旋体，Quinine(8S，9R)是左旋体 结构特点：有两个N，喹核碱、喹啉环、4个手性碳，3R,4S,8R,9S鉴别：其硫酸盐溶液有兰色荧光；绿奎宁反应代谢：2或2-羟基化、O-去甲基化和双键加成作用：用于治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏等。大量服用可发生蓄积中毒。,抗心律失常抗心绞痛强心药,5,奎尼丁 Qui
3、nidine化学名：9S-6-甲氧基辛可宁-,2-羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物,抗心律失常抗心绞痛强心药,6,2-羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁,钾离子通道阻滞剂,钾离子通道：广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离子通道阻滞钾通道后，能致人死亡无机物Cs+，Ba2+动物毒素 如蝎毒、蛇毒、蜂毒,抗心律失常抗心绞痛强心药,7,钾离子通道阻滞剂钾离子通道：广泛存在的种类多而最为复杂的一大,胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride,化学名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮盐酸盐，又名乙胺碘呋酮理化性质：固态应避光密闭贮藏；水溶液(
4、包括pH=7.4的磷酸缓冲液)则可发生不同程度的降解，有机溶液的稳定性比水溶液好,抗心律失常抗心绞痛强心药,8,胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride化学,鉴别：I2；C=O（2，4-二硝基苯肼，成黄色的苯腙沉淀）代谢：主要代谢物Deethylaminodarone也具有相似的电生理活性。作用：用于室上性心律失常、室性早搏、室性心动过速、心室颤动的控制和预防。优缺点：作用持久且安全。但长期使用本品有皮肤色素沉积，眼角膜棕黄色药物颗粒沉着，甲状腺功能紊乱（含I）。,抗心律失常抗心绞痛强心药,9,鉴别：I2；C=O（2，4-二硝基苯肼，成黄色的苯腙沉淀）抗,2 抗心绞痛药物,心绞
5、痛：由于心肌急剧地暂时性缺血缺氧引起心尖部位剧烈的疼痛治疗心绞痛的最有效途径是增加供氧，目前尚无有效增加供氧的药物，通常采用降低心肌耗氧达到目的分类：1、受体阻断剂（普萘洛尔）2、钙拮抗剂（硝苯地平）3、硝酸酯与亚硝酸酯（硝酸异山梨酯）,抗心律失常抗心绞痛强心药,10,2 抗心绞痛药物心绞痛：由于心肌急剧地暂时性缺血缺氧引起心,主要为硝酸酯及亚硝酸酯类 为醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯 硝酸酯类药物通过生物转化形成一氧化氮(NO)，治疗心绞痛的主要药物。硝酸类的作用比亚硝酸类强，可能与前者较易吸收有关。,NO供体药物（NO Donor Drug）,抗心律失常抗心绞痛强心药,11,主要为硝酸酯
6、及亚硝酸酯类NO供体药物（NO Donor Dr,硝酸甘油 亚硝酸异戊酯 丁四硝酯,硝酸异山梨酯 戊四硝酯,抗心律失常抗心绞痛强心药,12,硝酸甘油 亚硝酸异戊酯,NO舒张血管作用过程,血管内皮细胞,合成并释放,血管内皮舒张因子NO（EDRF）,弥散,血管平滑肌细胞NO,激活,鸟苷酸环化酶,血管平滑肌松弛,肌球蛋白去磷酸化,蛋白激酶,cGMP,GMP,激活,抗心律失常抗心绞痛强心药,13,NO舒张血管作用过程血管内皮细胞合成并释放血管内皮舒张因子N,硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制,硝酸酯类,硝酸酯受体（SH）,NOSNO,血管平滑肌松弛,硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。组织中的巯醇含量，给予硫醇保
7、护剂可克服耐受性，如1,4-二巯基-2,3-丁二醇HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH,在体内需被SH还原成亚硝酸酯类才能发挥扩血管作用。,抗心律失常抗心绞痛强心药,14,硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制硝酸酯类硝酸酯受体NO血管平滑肌松,硝酸甘油,化学名：1,2,3-丙三醇三硝酸酯 理化性质：具有挥发性，导致损失，也能吸收水分子成塑胶状。中性酸性条件下相对稳定，碱性条件迅速水解 鉴定：通过降低心肌耗氧量和改善缺血区心肌的血流量而发挥其抗心绞痛作用。应用：心绞痛,抗心律失常抗心绞痛强心药,15,硝酸甘油 化学名：1,2,3-丙三醇三硝酸酯抗心律失常抗心绞,硝酸异山梨酯,理化性质：具有爆炸性，
8、但远比同类药物硝酸戊四醇酯小。本品结晶有稳定型和不稳定型两种代谢：其代谢产物单硝酸异山梨酯也用于临床，F100，作用持续时间久。作用：具有冠脉扩张作用，有效的长效抗心绞痛药。,化学名：1，4，：3，6-二脱水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯，又名硝异梨醇，消心痛。,抗心律失常抗心绞痛强心药,16,硝酸异山梨酯理化性质：具有爆炸性，但远比同类药物硝酸戊四醇酯,下列叙述中哪项与下列结构的药物不符(D)A、干燥状态下较稳定，但遇强热会发生爆炸 B、本品加水和硫酸，再缓慢加入硫酸亚铁试液，接界面显棕色 C、为血管扩张剂，效果比硝酸甘油更明显作用 D、加入KOH试液加热，再加硫酸氢钾加热生成有恶臭的丙烯醛
9、 E、经口腔粘膜吸收迅速，5分钟见效，可持续2小时6心绞痛患者长期使用硝酸酯类药物治疗，机体产生耐药性，若继续应用(A DE)A、硝酸酯类药物将不产生扩张血管作用 B、硝酸酯类药物仍能产生扩张血管作用 C、亚硝酸类药物仍然无效 D、亚硝酸类药物仍然有效 E、用硝酸酯类药物同时给于硫醇类化合物，就不易产生耐药性,抗心律失常抗心绞痛强心药,17,下列叙述中哪项与下列结构的药物不符(D)抗心律失常抗,3.强心药 Cardiac Agents,根据药物的结构和作用机制不同血管紧张素转化酶抑制剂钙敏化药磷酸二酯酶抑制剂：米力农多巴胺类非特异性受体激动剂强心苷类：地高辛,抗心律失常抗心绞痛强心药,18,3
10、.强心药 Cardiac Agents根据药物的结构和作用,强心甙：一类选择性作用于心脏，增强心肌收缩力的药物。强心甙多源于植物，最常用的含有强心甙的植物有紫花洋地黄和毛花洋地黄，故强心甙又称为洋地黄类药物。,抗心律失常抗心绞痛强心药,19,强心甙：一类选择性作用于心脏，增强心肌收缩力的药物。抗心律失,洋地黄毒苷 Digitoxin,地高辛 Digoxin,抗心律失常抗心绞痛强心药,20,洋地黄毒苷 Digitoxin地高辛 Digoxin抗心律失,地高辛 Digoxin,化学名：3-（O-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-（14）-O-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-（14）-2，6-
11、二脱氧-D-核-己吡喃糖基）-氧代-12，14-二羟基-5-心甾-20（22）烯内酯，又名狄戈辛，异羟基洋地黄毒苷,抗心律失常抗心绞痛强心药,21,地高辛 Digoxin化学名：3-（O-2，6-二脱氧-,结构特点与构效关系：1)由糖苷基与配糖基两部分组成2)糖苷基部分 以1,4-糖苷键与3-OH连接 糖基本身并无活性，失糖后，配糖基3-OH迅速转为3-OH而失活,抗心律失常抗心绞痛强心药,22,结构特点与构效关系：抗心律失常抗心绞痛强心药22,3)配糖基部分 甾核立体构象：A、B环顺-B、C环反-C、D环顺 稠合C17-五员不饱和内酯环；内酯环变为17位，则活性降低 双键被饱和，或内酯环打开
12、，活性均显著降低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性羟基、角甲基：3-OH、14-OH；18-CH3、19-CH3(或C10、C13角甲基)；,抗心律失常抗心绞痛强心药,23,3)配糖基部分抗心律失常抗心绞痛强心药23,作用机制：抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP 酶活性作用：用于各种充血性心力衰竭。缺点：安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近。心脏反应（心律失常），以苯妥卡因或利多卡因救治。,抗心律失常抗心绞痛强心药,24,作用机制：抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP 酶活性抗心律,3-OH为活性必需；糖基与3-O H 连接影响药动学性能，以3糖苷活性佳,14-OH活性必需,17-上,-不饱和
13、内酯环为活性必需。,SAR,抗心律失常抗心绞痛强心药,25,3-OH为活性必需；14-OH活性必需17-上,-,强心甙的药理活性主要来源于苷元。苷元的结构特征对活性的影响至关重要。C3位-OH，是甾核与糖结合部位，脱糖后C3-OH转为型而失活；C14位需有-OH，否则失活；C17位连接的不饱和内酯环。环打开、饱和其双键或内酯环有由-转为-则作用明显减弱甚至失活。强心甙作用的长短快慢与甾核上的羟基数目有关，羟基多者发挥作用快，持续时间短。糖的部分对苷元的活性有重要影响，如增加水溶性，增强对心肌的亲和力，延长苷元的作用等。,抗心律失常抗心绞痛强心药,26,强心甙的药理活性主要来源于苷元。苷元的结构
14、特征对活性的影响至,A.地尔硫卓 B.硝苯地平 C.普萘洛尔 D.硝酸异山梨醇酯 E.特拉哌唑嗪具有二氢吡啶结构的钙通道拮抗剂：（）具有硫氮卓类结构的治疗心绞痛药：（）具有氨基醇结构的受体阻滞剂：（）具有酯类结构的抗心绞痛药：（）,B,A,C,D,抗心律失常抗心绞痛强心药,27,A.地尔硫卓 B.硝苯地平 C.普萘洛尔BACD,A.分子中含巯基，水溶液易发生氧化反应B.分子中含联苯和四唑结构C.分子中有两个手性碳，顺式d-异构体对冠脉扩张作用强而持久D.结构中含单乙酯，为一前药E.为一种前药，在体内，内酯环水解为b-羟基酸衍生物才具活性1.Lovastatin（）2.Captopril（）3.Diltiazem（）4.Enalapril（）5.Losartan（）,B,A,C,D,E,抗心律失常抗心绞痛强心药,28,A.分子中含巯基，水溶液易发生氧化反应BACDE抗心律失常,The End,抗心律失常抗心绞痛强心药,29,The End抗心律失常抗心绞痛强心药29,
