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1、抗血小板治疗现状和展望,抗血小板治疗现状和展望,抗血小板治疗现状与展望,概述常用抗血小板治疗药新的抗血小板药物新的抗血小板药物靶抗血小板药物联合应用讨论,抗血小板治疗现状和展望,2,抗血小板治疗现状与展望概述抗血小板治疗现状和展望2,血小板在血栓形成中作用,血小板在维持血管完整性方面起着关键性作用；血管受损后，血小板通过vWF（血浆血管性血友病因子）立即粘附于所暴露的内皮成份下。血小板血管内皮的相互作用引起了包括血小板激活的一系列反应。血小板激活后通过释放颗粒成份，趋化更多的血小板，最终形成一层血小板膜粘附于受损的血管表面，随之血小板之间相互联结，发生血小板的聚集，聚集的血小板逐渐增多直至出血
2、停止。,抗血小板治疗现状和展望,3,血小板在血栓形成中作用血小板在维持血管完整性方面起着关键性作,血小板激活,血小板激活后形态发生明显变化，膜磷脂蛋白结构发生改变，以提供有效膜表面供凝血因子进行凝血反应。,抗血小板治疗现状和展望,4,血小板激活血小板激活后形态发生明显变化，膜磷脂蛋白结构发生改,血栓形成,形成富含血小板的白色血栓是血管损伤后最初的止血反应，然后纤维蛋白交织在血小板骨架间形成一种细网，其间网罗有白细胞和大量红细胞，最后形成不渗透的牢固栓子。,抗血小板治疗现状和展望,5,血栓形成形成富含血小板的白色血栓是血管损伤后最初的止血反应，,血小板膜糖蛋白b/a受体,血小板聚集是由血小板膜G
3、Pb/a受体介导的，通过纤维蛋白原将血小板联接在一起而形成血栓骨架，GPb/a受体还参与血小板的粘附。,抗血小板治疗现状和展望,6,血小板膜糖蛋白b/a受体 血小板聚集是由血小板膜GP,血小板活化三种途径,血管内皮损伤或动脉粥样硬化斑块破裂激活血小板；各种疾病中形成的病理产物具有激活血小板作用；狭窄血管中产生高切变应力；除上述三种原因外，血小板遗传因素也是使血小板反应性增高，导致血栓形成的一个重要发病机制。,抗血小板治疗现状和展望,7,血小板活化三种途径血管内皮损伤或动脉粥样硬化斑块破裂激活血小,常用抗血小板治疗药,环氧化酶（COX）抑制剂（阿司匹林）环核苷磷酸二酯酶抑制剂（双嘧达莫）二磷酸腺
4、苷（ADP）受体阻断剂（噻吩并吡啶类）糖蛋白b/a受体阻断剂（阿昔单抗、替罗非班、埃替非巴肽）,抗血小板治疗现状和展望,8,常用抗血小板治疗药环氧化酶（COX）抑制剂（阿司匹林）抗血小,环氧化酶（COX）抑制剂,作用机制：阿司匹林可使COX丝氨酸位点乙酰化从而阻断酶的催化位点与底物结合，导致COX永久失活，血小板TXA2生成受到抑制。药代动力学：胃和小肠中快速吸收，吸收后3040分钟达血浆峰浓度，1小时后对血小板有明显的抑制作用，肠溶片在给药34小时后血浆浓度达峰。常规片剂口服生物利用度约40%50%,抗血小板治疗现状和展望,9,环氧化酶（COX）抑制剂作用机制：阿司匹林可使COX丝氨酸位,环
5、氧化酶（COX）抑制剂,阿司匹林最佳剂量：支持选择最低剂量阿司匹林（75325mg/d），因为在该剂量组已达到对血小板COX最大的抑制，再增加剂量和增加服药次数对血小板以外有核细胞COX抑制增强，而抗栓作用没有明显增强，表现为抗炎作用增强，但不良反应也增加，而抗栓作用没有增强。,抗血小板治疗现状和展望,10,环氧化酶（COX）抑制剂阿司匹林最佳剂量：支持选择最低剂量阿,环氧化酶（COX）抑制剂,阿司匹林抵抗不能保护个体免受血栓并发症；不能引起出血时间延长；不能抑制TXA2形成；在体外血小板检测中不能达到预期作用；从治疗学角度，确定阿司匹林抵抗是否能被增加剂量所克服是非常重要的。但目前没有针对此
6、问题研究数据。以血小板聚集率的检测来确定阿司匹林抵抗同样存在较多问题，目前没有一种检测血小板功能的方法可以作为全面反映阿司匹林在个体中抗血小板效果的指标。,抗血小板治疗现状和展望,11,环氧化酶（COX）抑制剂阿司匹林抵抗抗血小板治疗现状和展望1,环氧化酶（COX）抑制剂,阿司匹林抗栓作用动脉粥样硬化血栓心房纤颤：大量试验证实抗栓治疗可有效降低患者卒中的发生，其中华法林钠的治疗效果明显比阿司匹林有效，可降低卒中风险率约60%，阿司匹林约22%。深静脉血栓：与阿司匹林相比，抗凝治疗可更有效降低静脉血栓的发生率。抗血小板治疗对于动脉系统血栓防治非常重要，不推荐阿司匹林用于静脉系统血栓预防和治疗。,
7、抗血小板治疗现状和展望,12,环氧化酶（COX）抑制剂阿司匹林抗栓作用抗血小板治疗现状和展,环氧化酶（COX）抑制剂,阿司匹林不良反应：出血并发症，胃肠道刺激症状、皮疹和腹泻等。胃肠道出血：与安慰剂相比其发生率绝对值增加0.12%/年，出血控制后可用氯吡格雷代替。颅内出血发生率增加的绝对值仅为0.03/年。75mg与150mg相比胃肠道出血可减少30%，与300mg相比可减少40%。,抗血小板治疗现状和展望,13,环氧化酶（COX）抑制剂阿司匹林不良反应：出血并发症，胃肠道,环核苷磷酸二酯酶抑制剂,作用机制：双嘧达莫抑制环核苷磷酸二酯酶并阻碍腺苷摄取，造成血小板内cAMP浓度升高，血小板聚集抑
8、制。不良反应：头痛 联合缓释双嘧达莫和低剂量阿司匹林已被批准用于卒中预防，无论单独应用还是联合阿司匹林治疗，双嘧达莫临床有效性始终未在冠心病患者中得到证实。,抗血小板治疗现状和展望,14,环核苷磷酸二酯酶抑制剂作用机制：双嘧达莫抑制环核苷磷酸二酯酶,二磷酸腺苷（ADP）受体阻断剂,作用机制：选择性抑制ADP诱导的血小板聚集而对花生四烯酸代谢无直接影响，通过抑制ADP介导的放大效应间接干扰了胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。,抗血小板治疗现状和展望,15,二磷酸腺苷（ADP）受体阻断剂作用机制：选择性抑制ADP诱导,二磷酸腺苷（ADP）受体阻断剂,噻氯匹定：单次口服250mg，13小时血浆浓度达到高
9、峰，重复每日两次给药可在23周后因药物积蓄而使血浆浓度升高大约3倍，药物消除半衰期2436小时，而重复给药14天后则延长至96小时。在TIA或轻度卒中患者中噻氯匹定预防卒中发生的作用略强于阿司匹林，在近期心肌梗死患者效果相同，在血栓栓塞性卒中患者降低卒中、心肌梗死或血管性死亡的风险比安慰剂更有效。副反应：中性粒细胞减少症，还常出现血小板减少症、再障、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。,抗血小板治疗现状和展望,16,二磷酸腺苷（ADP）受体阻断剂噻氯匹定：单次口服250mg，,二磷酸腺苷（ADP）受体阻断剂,氯吡格雷：抑制ADP诱导的血小板聚集呈剂量依赖性，在400mg时具有最大的效应（40%抑
10、制）。口服400mg2小时可观察对血小板聚集的抑制并保持相对稳定直至48小时。不服用负荷剂量，每日重复给药50100mg次日2530%抑制，47天达到稳态（5060%）。研究显示，以50mg,75mg,100mg未发现最大抑制作用发生明显差别，提示每日50mg可能处于或接近剂量效应曲线的顶点，给予负荷剂量（如300mg）可以比75mg更快达到血小板抑制作用。,抗血小板治疗现状和展望,17,二磷酸腺苷（ADP）受体阻断剂氯吡格雷：抑制ADP诱导的血小,二磷酸腺苷（ADP）受体阻断剂,副作用：总体出血事件发生率在阿司匹林和氯吡格雷组相同（9.3%），严重皮疹和严重腹泻在氯吡格雷组发生率高于阿司匹林
11、组，而胃肠道不适和出血发生率低于阿司匹林组。氯吡格雷组无严重的粒细胞减少症，血小板减少症发生率与阿司匹林组相同。TTP可发生于氯吡格雷初次治疗后，常见于治疗最初两周内。氯吡格雷被证实可减少近期发生卒中、心肌梗死、或已诊断外周动脉疾病患者的动脉粥样硬化事件。,抗血小板治疗现状和展望,18,二磷酸腺苷（ADP）受体阻断剂 副作用：总体出血事件发生率,抗血小板治疗现状和展望培训课件,糖蛋白b/a受体阻断剂,替罗非班：选择性抑制糖蛋白b/a受体酷氨酸非肽类衍生物，经肾和胆汁排泄，尿和排泄物可发现替罗非班原型。以0.15ug/kg/min给药后使出血时间延长2.5倍，ADP诱导血小板聚集抑制率达97%。
12、血浆半衰期1.6小时，停药后4小时出血时间恢复正常而对血小板聚集抑制下降至20%。与阿司匹林合用后抑制血小板聚集达50%所需替罗非班血浆浓度从12ng/L下降至9ng/L。替罗非班血浆浓度峰值大约40ng/mL,治疗中止后6小时血浆浓度下降至3ng/mL。,抗血小板治疗现状和展望,20,糖蛋白b/a受体阻断剂替罗非班：选择性抑制糖蛋白b/,糖蛋白b/a受体阻断剂,埃替非巴肽：对糖蛋白b/a受体抑制具有高度特异性。肾脏清除是分解重要途径。由于2ug/kg/min静脉滴注时埃替非巴肽稳态水平约1900ng/ml，埃替非巴肽分子与糖蛋白b/a受体比例为50：1，因此血小板输注可能无法逆转药物的作用。
13、埃替非巴肽治疗使接受肝素治疗患者的ACT时间延长，提示其对凝血酶的生长有抑制作用。,抗血小板治疗现状和展望,21,糖蛋白b/a受体阻断剂埃替非巴肽：对糖蛋白b/a受体,新的抗血小板药物,激动剂受体的新的阻断剂凝血酶受体（PAR1）阻断剂血栓烷A2/前列腺素H2阻断剂,抗血小板治疗现状和展望,22,新的抗血小板药物激动剂受体的新的阻断剂抗血小板治疗现状和展望,激动剂受体的新的阻断剂,普拉格雷：为前体药物，在体内转化为活性成分R138727，后者与ADP受体结合使受体永久失活。药物为口服型，首次服用负荷剂量为60mg,维持量10mg/d。,抗血小板治疗现状和展望,23,激动剂受体的新的阻断剂普拉格
14、雷：为前体药物，在体内转化为活性,激动剂受体的新的阻断剂,AZD6140：口服型ADP受体可逆性阻断剂，并不是噻恩和吡啶衍生物，而是环戊基三唑嘧啶衍生物，其在体内不需肝脏细胞色素酶的转化而直接具有生物活性。起效快，阻止血小板活化和聚集作用较氯吡格雷强。但半衰期只有12小时。该药存在呼吸困难和心动过缓并发症，适应症为心房血栓形成。而在周围动脉疾病和脑血管疾病中临床意义正在评估中，目前尚在进行III期临床研究。,抗血小板治疗现状和展望,24,激动剂受体的新的阻断剂AZD6140：口服型ADP受体可逆性,激动剂受体的新的阻断剂,Cangrelor（AR-C69931MX）是一种可供静脉途径给药的强效
15、ADP P2Y12受体阻断剂，在体外有抑制活性，平均半衰期为2.6分钟，静脉注射后20分钟内血小板聚集作用可回复到注前水平，输注速度在4mcg/kg/min，血小板聚集抑制作用达90%，半衰期为59分钟，60分钟迅速恢复。,抗血小板治疗现状和展望,25,激动剂受体的新的阻断剂Cangrelor（AR-C69931,凝血酶受体（PAR1）阻断剂,SCH530348在TRAPCI的II期临床研究中对573例行PCA患者作了观察，口服40mg负荷量，2.5mg/d维持量，共60天与对照比较显示该药在降低TIMI分级，减少总体死亡率或主要不良反应，以及在减少心脏病发作危险方面均有一定效果。现进行III
16、期临床试验。E5555为口服型，在体外试验有显示抑制凝血酶诱导的血小板聚集和血管内膜增厚和平滑肌增生的作用。在体内试验中不延长出血时间，可能会降低出血发生有较好的安全性。现进行II期临床试验。,抗血小板治疗现状和展望,26,凝血酶受体（PAR1）阻断剂SCH530348在TRAPC,血栓烷A2/前列腺素H2阻断剂,Terutroban（S18886）：非前列腺素TP受体阻断剂，口服，体外试验显示有抑制ADP，胶原或切变应力诱导的血小板聚集，同时有扩张血管和改善血管内皮功能。已完成II期临床试验，现正在观察该药的抗血小板外治疗作用。,抗血小板治疗现状和展望,27,血栓烷A2/前列腺素H2阻断剂
17、Terutroban（S1,新的抗血小板药物靶,激动剂受体粘附受体第二聚集受体信号传导途径,抗血小板治疗现状和展望,28,新的抗血小板药物靶激动剂受体抗血小板治疗现状和展望28,抗血小板药物联合应用,在动脉血栓形成中，激活血小板最主要因素是凝血酶，胶原，花生四烯酸和ADP。后二种是血小板活化过程中由血小板自身形成，起着放大血小板活化，导致血小板不可逆性聚集主要机制。血小板活化可来自不同刺激剂，而联合不同作用机制或途径的抗血小板药以多种途径来抑制血小板活化达到抑制聚集和血栓形成，具有合理的理论基础。,抗血小板治疗现状和展望,29,抗血小板药物联合应用 在动脉血栓形成中，激活血小板最主要因,抗血小
18、板药物联合应用,成功应用报道：1999年美国FDA批准了Aggrenox胶囊（25mgASA+200mg缓释潘生丁）显示联合用药意义。使脑卒中风险降低37%，单用ASA仅减少22%。2001年Yusuf等报道了CURE研究结果，证实了ASA+氯吡格雷可降低血管事件死亡，心肌梗死和脑卒中相对危险20%，且较ASA+华法林在冠脉支架中更安全有效。CREDO研究报道ASA+氯吡格雷在PCI中应用，发现一年组的心梗和脑卒中病死率较一个月组低了27%。目前在非ST段抬高ACS及进行PCI的患者中已广泛接受双抗血小板治疗，形成了基础用药方案。,抗血小板治疗现状和展望,30,抗血小板药物联合应用成功应用报道
19、：抗血小板治疗现状和展望30,抗血小板药物联合应用,抗血小板与抗凝药在心脑血管血栓性疾病中联合应用在过去几年中也广泛的开展，其应用效果在最近文献中有了初步的评估。并按其疗效将其应用状态分为四类。,抗血小板治疗现状和展望,31,抗血小板药物联合应用 抗血小板与抗凝药在心脑血管血栓性疾病,抗血小板药物联合应用,1.已证明抗血小板药与抗凝药联合应用优于单一抗血小板药的疾病包括ACS发病时及其长期治疗。2.抗血小板药与抗凝药联合用药效果优于单一抗凝的疾病为心脏机械瓣膜。3.房颤，非心源性脑卒中和周围动脉疾病的研究中，并未获得令人信服的证据证明抗血小板药与抗凝药联合应用优于各自单独应用时效果。4.有些疾
20、病譬如经皮冠脉介入或PCI+支架置入（普通肝素+ASA、氯吡格雷、GP b/a 阻断剂），在适度的抗凝治疗（ASA+华法林）仍发生复发性静脉栓塞症。虽然缺乏增效的证据但在临床仍因为这些疾病存在着应用的指征而仍经常在采用联合用药。,抗血小板治疗现状和展望,32,抗血小板药物联合应用1.已证明抗血小板药与抗凝药联合应用优于,讨 论,针对入院时急性脑梗死抗血小板治疗方案：ASA 300mg/波立维 150mg/ASA 100mg+波立维 75mg？进展型脑梗死联合用药方案：波立维+抗凝/抗凝？急性脑梗死合并房颤用药方案：单用抗凝/抗凝+抗血小板？长期抗凝患者行脑血管支架植入术后联合用药：抗凝+双抗血小板/抗凝+单抗血小板？,抗血小板治疗现状和展望,33,讨 论针对入院时急性脑梗死抗血小板治疗方案：抗血小板治,
