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1、第17章 治疗CNS退行性疾病药-抗帕金森病药,第17章 治疗CNS退行性疾病药,CNS退行性疾病,帕金森病（parkinsons disease，PD）阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）老年性原发性痴呆症亨廷顿舞蹈病（huntington disease,HD）遗传性进行性舞蹈病肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis,ALS）,CNS退行性疾病帕金森病（parkinsons disea,肌萎缩侧索硬化症（ALS）,Stephen Hawking,肌萎缩侧索硬化症（ALS）Stephen Hawking,Muhammad Ali,t
2、he greatest boxer,Muhammad Ali,the greatest box,帕金森病（parkinsons disease，PD）第17章 治疗CNS退行性疾病药帕金森病（parkinsons disease，PD）Parkinsonian syndrome，PS苯扎托品（benztropine）化学药物中毒性。促进多巴胺释放，抗病毒，退热。舞蹈症。溴隐亭（DP受体激动剂）.肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral美金刚胺（memantine）,帕金森病（Parkinsons disease,PD）又称震颤麻痹（paralysis agitants）原因不明
3、，进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。典型症状：静止震颤（resting tremor）、肌肉强直（rigidity）、运动迟缓（bradykinesia）、共济失调。伴有记忆障碍、痴呆。,发病率：60岁以上，1%,帕金森病（parkinsons disease，PD）帕金,按原因分类：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性、化学药物中毒性。(氯丙嗪),帕金森综合症Parkinsonian syndrome，PS,按原因分类：帕金森综合症,发病机制：多巴胺学说:基底神经节黑质多巴胺神经元变性、丢失，多巴胺减少或缺乏，黑质-纹状体通路多巴胺神经功能减弱，胆碱能神经功能占优势.,氧化应激自由
4、基学说：,细胞膜脂质过氧化,细胞凋亡学说:,发病机制：多巴胺学说:氧化应激自由基学说：DAM,PD发病机制,纹状体,黑质,壳核,尾状核,杏仁核,PD发病机制纹状体黑质壳核 尾状核 杏仁核,DA1样受体纹状体黑质脊髓前角运动神经元锥体外系功能DA（,治疗药物：拟多巴胺药物：补充递质 左旋多巴、卡比多巴、金刚烷胺（促DP释放药）溴隐亭（DP受体激动剂）.抗胆碱药物：苯海索、苯扎托品,治疗药物：,第一节 拟多巴胺药物,左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、硝替卡朋、溴隐亭、罗匹尼罗、金刚烷胺。,第一节 拟多巴胺药物 左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰,一.左旋多巴（L-dopa,levodopa）
5、,体内过程：口服吸收快，只有1%进入CNS。t1/2：1-3h,药理作用：在脑内转变为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足。,1988年,一.左旋多巴（L-dopa,levodopa）体内过程：,纹状体,黑质,血-脑屏障,1%,多巴胺,纹状体黑质血-脑屏障L-DOPA氨基酸脱羧酶（ADCC）多巴,临床应用：各型PD：对PD均有效，使 80%PD 病人症状明显改善,起效较慢（2-3周显效），用药早期有效，长期用药疗效减弱（与受体下调有关）。对氯丙嗪引起的PS无效。,临床应用：,肝昏迷。肝脏功能受损苯乙胺、酪胺 脑内假性神经递质苯乙醇胺、羟苯乙胺 CNS功能紊乱-肝昏迷。L-dopa转化为NA，对抗伪
6、递质的作用。,肝昏迷。,抑制外周L-dopa转化为多巴胺，对氯丙嗪引起的PS无效。应用：早期PD患者有效；口服10-15mg/d，起效快，1h显效，长期应用左旋多巴类药，疗效渐减，抗震颤疗效较好，长期应用左旋多巴类药，疗效渐减，发病率：60岁以上，1%对PD均有效，左旋多巴、卡比多巴、可治疗型精神分裂症、抑郁症。多巴胺受体激动剂抗PD，解痉，镇痛，溴隐亭（bromocriptine）对PD均有效，开时：多动，不安，又称震颤麻痹（paralysis agitants）肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral,左旋多巴,不良反应：早期反应：左旋多巴在外周转变为多巴胺所致。胃肠道反应
7、：厌食、恶心、呕吐（D2R）心血管反应：体位性低血压。,抑制外周L-dopa转化为多巴胺，左旋多巴不良反应：DA抑制,长期用药反应：,多巴胺受体过度兴奋 不自主异常运动，舞蹈症。（治疗2年后，90%）症状波动：开-关反应（on-off response）开时：多动，不安，关时：肌肉强直，运动不能。精神障碍：梦幻、幻想、幻视等。,长期用药反应：多巴胺受体过度兴奋 不自主异常运动，,二.卡比多巴（carbidopa）-甲基多巴肼,氨基酸脱羧酶（ADCC）抑制剂。抑制外周L-dopa转化为多巴胺，减少L-dopa副作用和增强疗效。（增效剂）单独应用无作用，L-dopa的辅助药物。苄丝肼（benser
8、azide）效应相同。,二.卡比多巴（carbidopa）-甲,L-DOPA,氨基酸脱羧酶（ADCC）,多巴胺,副作用,卡比多巴,抑制,（4：1）,多巴胺,纹状体黑质血-脑屏障L-DOPA氨基酸脱羧酶（ADCC）多巴,三.金刚烷胺（amantadine）,药理作用：促进多巴胺释放，抗病毒，退热。缓解肌肉强直、震颤、运动障碍，见效快、48h明显改善，维持时间短，与L-dopa合用有协同作用。,美金刚胺（memantine）,三.金刚烷胺（amantadine）药理作用：美金刚胺（,四.溴隐亭（bromocriptine）多巴胺受体激动剂,激动黑质-纹状体通路的多巴胺D2受体，对D1受体部分拮抗。
9、与L-DOPA合用，可提高疗效。口服10-15mg/d，起效快，1h显效，作用持久。可治疗型精神分裂症、抑郁症。,四.溴隐亭（bromocriptine）,新型选择性D2受体激动剂,罗匹尼罗（ropinirole）：1996年，普拉克索（pramipexole）：1996年，培高利特（pergolide）：他利可索（talipexole）：1996年,新型选择性D2受体激动剂罗匹尼罗（ropinirole）：1,五.司来吉兰（selegiline)选择性单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂，抑制CNS多巴胺的降解 多巴胺增多，与L-dopa合用，减少用量和副作用。,五.司来吉兰（selegili
10、ne),脑内：,多巴胺,MAO-B,COMT,3-O-甲基多巴,降解灭活,L-DOPA,竞争抑制,纹状体黑质血-脑屏障脑内：多巴胺MAO-BCOMT3-O-甲,第二节 胆碱受体阻断药,阻断中枢胆碱受体 减弱黑质纹状体通路中Ach的作用。应用：早期PD患者有效；不能耐受或禁用L-dopa者；与L-dopa合用，增强疗效。,第二节 胆碱受体阻断药阻断中枢胆碱受体,常用药物：苯海索（安坦）：1949年开始治疗PS 阻断中枢M受体，改善运动障碍和肌肉强直 抗震颤疗效较好，抗精神病药引起的锥体外系症状。阿托品、东莨菪碱外周副作用大。,常用药物：,丙环定（procylidine）：抗PD，解痉，镇痛，吡哌
11、立登（biperiden）苯扎托品（benztropine）,其它中枢抗胆碱药：,丙环定（procylidine）：其它中枢抗胆碱药：,目前尚无预防或根治PD的治疗，药物治疗使病人症状在一定时间内获得一定程度的好转，但不能阻止发展。长期应用左旋多巴类药，疗效渐减，选择 药物，掌握剂量、疗效与不良反应之间的关系。,目前尚无预防或根治PD的治疗，,1.简述L-dopa的作用特点。2.说明目前临床治疗帕金森病的药物分类及作用机制。3.说明临床用L-dopa为什么要与carbidopa合用治疗帕金森病，有何优点？,复习思考题,1.简述L-dopa的作用特点。复习思考题,Department of Pharmacology Tel:81340203(O),治疗阿尔茨海默病药,Department of Pharmacology T,抗震颤麻痹药物课件,
