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1、,抗心律失常药的 致心律失常作用,抗心律失常药的致心律失常作用,1,抗心律失常药的,心律失常抑制试验Cardiac Arrythmia Suppression Trial,氟(英)卡胺 安慰剂(n=730）(n=725)_ 平均治疗天 293 300 心律失常死亡 33(4.5%)9(1.2%)总死亡 56（7.7%）22(3.0%)_,Dr.Wyse,陈旧性心肌梗死+频发室搏（30次/h）陈旧心梗合并EF0.35和nsVT，5年死亡率高达50%,抗心律失常药的致心律失常作用,2,心律失常抑制试验Cardiac Arrythmia Sup,心脏骤停,AAD,心衰,抗心律失常药死亡率增加的原因,
2、负性肌力作用,致心律失常作用,抗心律失常药的致心律失常作用,3,心脏骤停AAD心衰抗心律失常药死亡率增加的原因负性肌力作用致,抗心律失常药的致心律失常作用(Proarrhythmia),治疗剂量药物导致：诱发新的心律失常（几乎所有类型的心律失常,特别是尖端扭转性室速(Torsades de Pointes,TdP)原有心律失常加重（发作时间延长、发作频率增加,病情加重）发生率:5.6-37%,抗心律失常药的致心律失常作用,4,抗心律失常药的致心律失常作用(Proarrhythmia),AAD致心律失常作用的机制,促折返形成 减慢了传导速度,而对ERP无影响促心电学不均一性增加 不均一地延长了各
3、层心肌的ADP促自律性增加 破坏了细胞内钙平衡导致EADDAD,抗心律失常药的致心律失常作用,5,AAD致心律失常作用的机制促折返形成NaIKrCa+IKs,I类AAD,抗心律失常药的致心律失常作用,6,NaIKrCa+IKs I类AAD抗心律失常药的致心律失常,环尾,环头,可激动间隙,抗心律失常药的致心律失常作用,7,环尾环头可激动间隙抗心律失常药的致心律失常作用7,Na通道阻滞剂引起持续慢室速,Coromilas J et al.Circulation.1995;91:2245-2263,Flecainide,Na通道阻滞剂减慢传导速度，但对ERP影响小折返波震面更难与仍处在不应期的组织相
4、会，折返不能终止。,抗心律失常药的致心律失常作用,8,Na通道阻滞剂引起持续慢室速Coromilas J et a,Na通道阻滞剂加快房扑心室率,心律平延缓房内传导，减慢房扑频率，使更多的房性激动通过房室结下传心室，引起1:1房室传导而加快心室率,房扑2:1,房扑1:1,房扑3-4:1,先后2次心律平140mg静推,心悸、胸闷,晕厥,无心悸、胸闷,胺碘酮150mg静推,抗心律失常药的致心律失常作用,9,Na通道阻滞剂加快房扑心室率 心律平延缓房内传,III类AAD致TdP作用,抗心律失常药的致心律失常作用,10,III类AAD致TdP作用抗心律失常药的致心律失常作用10,医疗事故鉴定,59岁，
5、男，发热、腹痛、黄疸3天 血压增高12年B超：胆总管结石梗阻处理：ERCP，胆管引流，择期取石结果：腹痛缓解，发热黄疸消退。3天后出现室速伴晕厥，给予可达龙:150mgIV+150mgIV+600mg VD反复室速，24h内进行电复律19次心源性休克死亡,一级甲等医疗事故？,抗心律失常药的致心律失常作用,11,医疗事故鉴定59岁，男，发热、腹痛、黄疸3天 血压增高12年,多点激动频率相当同时激动,Torsade de pointes:Re-entry or focal activity?Br Heart J 1982;48:213-6,尖端扭转性室速（TDP）,抗心律失常药的致心律失常作用,1
6、2,多点激动Torsade de pointes:Re,Sanguinetti:1997,P,T,QRS,QT,QT,III类AAD致心律失常作用,凡延长QT间期的AAD都有致TDP作用？,RonT,抗心律失常药的致心律失常作用,13,Sanguinetti:1997PTQRSQTQTIII类,M细胞,M细胞占犬心室肌40,抗心律失常药的致心律失常作用,14,VmaxAPD90膜电位尾电流密度M细胞565311ms91,M细胞的Ikr与外膜层和内膜层 细胞相似，但Iks电流只及外膜层和内膜层细胞的一半,Liu DW,Antzelevitch C Circulation Research.199
7、5;76:351-365,M细胞,抗心律失常药的致心律失常作用,15,M细胞的Ikr与外膜层和内膜层 细胞相似，但Iks电流只及外,选择性IKr阻滞剂如sotalol,ibutilide等可引起APD不均匀性延长进而引发TDP.,Antzelevitch C,Shimizu W,Yan GX.J Cardiovasc Electrophysiol 1999;10:11241152,M细胞,抗心律失常药的致心律失常作用,16,选择性IKr阻滞剂如sotalol,ibutilide等可,TdP的发生机理,三层心肌不应期差异早期后除极透壁折返,心衰或心肌肥厚时，中层心肌Ikr，APD，复极离散增大,
8、EAD,抗心律失常药的致心律失常作用,17,TdP的发生机理三层心肌不应期差异心衰或心肌肥厚时，中层心肌,AAD诱发TdP的机理,心室肌细胞电生理异质性(electrophysidogical heterogeneit),抗心律失常药的致心律失常作用,18,AAD诱发TdP的机理心室肌细胞电生理异质性(electro,AAD与TdP,常引起TDP药物：选择性IKr阻滞剂，逆使用依赖性,不常引起TDP药物：多钾通道阻滞剂，L钙通道阻滞剂,伊布利特8.3索他洛尔4.1多非利特3.3,胺碘酮1维拉帕米?,抗心律失常药的致心律失常作用,19,AAD与TdP常引起TDP药物：选择性IKr阻滞剂，逆使用依
9、,AAD致TdP作用的防治,AAD致TdP危险性评价 增加AAD诱发TdP的因素,抗心律失常药的致心律失常作用,20,AAD致TdP作用的防治 AAD致TdP危险性评价抗心律失,Triangulation Reverse usedependenceInstabilityDispersion,III类AAD致TdP危险性评价:TRIaD,胺碘酮,伊布利特,抗心律失常药的致心律失常作用,21,Triangulation III类AAD致TdP危险性评价,QT间期与QT离散度,W.Haverkamp,The potential for QT prolongation and proarrhythmi
10、a by non-antiarrhythmic drugs:clinical and regulatoryImplications.European Heart Journal(2000)21,12161231,T波顶峰到T波结束的距离可反映透壁离散度,抗心律失常药的致心律失常作用,22,QT间期与QT离散度W.Haverkamp,The po,衰竭、肥大和缺血心肌细胞的电重构,钾通道功作下调（Ito,Ikr,Iks和 Ik1）钙超载（EAD），钠/钙交换代偿性增强（DAD）,抗心律失常药的致心律失常作用,23,衰竭、肥大和缺血心肌细胞的电重构抗心律失常药的致心律失常作用,增加药物诱发TdP的
11、因素,低血钾心动过缓心室缺血肥厚衰竭大剂量代谢抑制房颤,女性HERG基因突变,抗心律失常药的致心律失常作用,24,增加药物诱发TdP的因素低血钾女性抗心律失常药的致心律失常作,CAST试验中心肌梗死深度对心脏猝死的影响Impact of the Extent of Infarction on Total Death,and Cardiac Arrest with Flecainide and Encainide in CAST:Relative Hazard Ratios,RHR,P=0.04,Anderson,et al,Circulation,1994,抗心律失常药的致心律失常作用,25,
12、CAST试验中心肌梗死深度对心脏猝死的影响Impact o,Enhanced Inducibility of Sustained Ventricular Tachycardia after Flecainide Administration in Canine Models of Subacute MI(N=142),VT%,Kou,et al,JACC,1987;Restivo,et al,Circulation,1995Ranger,Nattel,Circulation,1995;Coromilas,et al,Circulation,1995,抗心律失常药的致心律失常作用,26,Enha
13、nced Inducibility of Susta,心衰对心肌APD离散度的影响,Fadi G.Transmural Electrophysiological Heterogeneities Underlying Arrhythmogenesis in Heart Failure.Circ Res.2003;93:638-645.,心衰时,中层心肌Ikr,APD,复极离散增大,抗心律失常药的致心律失常作用,27,心衰对心肌APD离散度的影响Fadi G.Transmur,心衰和肥大心肌细胞电重构特征,钾通道功作下调（Ito,Ikr,Iks和 Ik1）钙超载（EAD），钠/钙交换代偿性增强（D
14、AD）,抗心律失常药的致心律失常作用,28,心衰和肥大心肌细胞电重构特征抗心律失常药的致心律失常作用28,阻滞Ikr&Iks，使动作电位均匀性延长作用于失活通道，呈使用依赖性阻滞L型钙通道(IC50 0.25 M),减少EAD扩张血管改善心肌缺血,为什么胺碘酮致TDP作用小?,抗心律失常药的致心律失常作用,29,阻滞Ikr&Iks，使动作电位均匀性延长为什么胺碘酮致TDP,Multaq reduces transmuraldispersion of ventricular repolarization,Effects of d-Sotalol and Multaq on transmural
15、repolarization of the dog ventricle,Sicouri,et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther 1997;2:27,Sicouri,Fund Clin Pharmacol 1999;13:72,抗心律失常药的致心律失常作用,30,Multaq reduces transmuraldisp,药物致TdP的处理,1.补充钾镁：补钾复极离散度补镁阻滞L型Ca通道,防止EAD2.提高心率：异丙肾或/和心脏起搏.异丙肾除提高心率外,还可激活Iks而缩短QT间期并降低复极离散度.阿托品？,抗心律失常药的致心律失常作用,31,药物致TdP的处理1.补充钾镁：抗心律失常药的致心律失常作用,理想的抗心律失常,抗心律失常作用强而广谱：作用于3相致心律失常作用小：作用于3相时可同时阻滞Ikr&Iks的失活通道，呈使用依赖性地均匀延长复极时间，并能阻滞高电压依赖性L型钙通道，减少EAD负性肌力作用弱。只作用于3相，不影响电-机械收缩偶联心脏外副作用轻降低死亡率,抗心律失常药的致心律失常作用,32,理想的抗心律失常抗心律失常作用强而广谱：作用于3相Na+IK,负责任的心内科医生,不是能开抗心律失常药,而是能告诉病人不必服用抗心律失常药,抗心律失常药的致心律失常作用,33,负责任的心内科医生不是能开抗心律失常药,抗心律失常药的致心律,
