《抗恶性肿瘤药专业知识讲座培训课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗恶性肿瘤药专业知识讲座培训课件.ppt（34页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、抗恶性肿瘤药专业知识讲座,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,概 述,恶性肿瘤的传统治疗方法 手术 放疗 化疗,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,2,概 述恶性肿瘤的传统治疗方法 抗恶性肿瘤药专业知识讲座,化疗适应证 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,3,化疗适应证 抗恶性肿瘤药专业知识讲座3,化疗的两大障碍,毒性反应,耐药性,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,4,化疗的两大障碍 毒性反应 耐药性 抗恶性,恶性肿瘤治疗的
2、新方向 生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,5,恶性肿瘤治疗的新方向 抗恶性肿瘤药专业知识讲座5,恶性肿瘤治疗的新药物 生物反应调节药（如干扰素，Gleevec）肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸）肿瘤细胞凋亡诱导药 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26）肿瘤耐药性逆转药 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,6,恶性肿瘤治疗的新药物抗恶性肿瘤药专业知识讲座6,一、肿瘤细胞生物学及与药物治疗的关系细胞周期：细胞分化从合成DNA复制所需要的成分开始，可以分为G1，S（DNA
3、合成），G2和M（有丝分裂）期。此周期有两个检查点（check points）：检查点1，G1和S期之间；检查点2，G2和M期之间。,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,7,一、肿瘤细胞生物学及与药物治疗的关系抗恶性肿瘤药专业知识讲座,抗癌药物作用靶点：S期，M期。有些对细胞周期作用复杂一些。细胞周期的变化依赖于不同的正性和负性调节力间的平衡。正性调节力：刺激细胞进入细胞周期的生长因子、周期素（cyclins）和周期素依赖性激酶（cdks）。周期素结合到cdks上并调节其活性，进而控制细胞周期的酶活性。,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,8,抗癌药物作用靶点：抗恶性肿瘤药专业知识讲座8,周期素 周期素/cdks
4、的D家族刺激细胞经过G1期；D周期素/cdk复合体加上E/cdk促进细胞进入并经过S期；周期素A/cdk促进细胞经过S期；周期素B/cdk促进细胞经过G2期。周期素/cdks的的调节 受多种负性调节力调制，包括结合到cdks上并抑制它们的蛋白质，这些蛋白由不同的基因如p53和视网膜母细胞瘤基因（Rb）诱导，所以称这些基因是细胞周期的“超级刹车”。如果有DNA损伤，这些蛋白正常时将细胞周期停在检查点1，进行修复。如果修复失败，则启动细胞凋亡过程。,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,9,周期素抗恶性肿瘤药专业知识讲座9,癌细胞的细胞周期由以下原因导致调控紊乱,生长因子功能异常周期素/cdk功能异常癌基因引
5、起DNA合成异常由于肿瘤抑制基因突变而导致的负性调节力降低。,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,10,癌细胞的细胞周期由以下原因导致调控紊乱生长因子功能异常抗恶,1，细胞凋亡是存在于细胞的自毁机制，这个过程使机体能够清除衰老和异常的细胞，并在维持许多细胞功能方面起重要作用。2，研究证明在癌症的病理生理过程中也起重要作用。3，细胞凋亡的细胞内通路包括了IL-酶、神经酰胺、蛋白酶、核酸内切酶等的激活。4，不同基因产物如p53调制和控制细胞凋亡；bcl-2的蛋白产物则抑制细胞凋亡。,2.细胞凋亡（apoptosis）,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,11,1，细胞凋亡是存在于细胞的自毁机制，这个过程使机体能够清除
6、衰,细胞分化过程大致为：细胞外信号（生长因子）作用于细胞表面受体，激发细胞质和核内复杂的转导过程，引起DNA合成，最终发生细胞分裂。癌基因激活或肿瘤抑制基因失活均导致增殖失控，癌细胞持续增殖的一个原因认为是其端粒酶。（telomerase）结构不随每个细胞分裂周期而缩短，这些酶的缩短或消失过程被认为是细胞分裂停止的基础，95%的晚期恶性肿瘤表达端粒酶。,3.细胞增殖失控与端粒酶,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,12,细胞分化过程大致为：细胞外信号（生长因子）作用于细胞表面受体,正常细胞繁殖过程包括在特殊组织中的干细胞分裂，产生子代细胞，进而分化 成相应组织的成熟细胞，癌细胞的一个重要特征是分化能力丧
7、失。低分化的癌细胞繁殖快，预后差。,细胞分化,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,13,正常细胞繁殖过程包括在特殊组织中的干细胞分裂，产生子代细胞，,由于突变原因，癌细胞可以从一种组织转移到另一种组织而不会发生凋亡，而且还分泌一些酶，如金属蛋白酶，分解细胞外基质，使癌细胞易于向外移行，发生向其它组织脏器的转移。,转移,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,14,由于突变原因，癌细胞可以从一种组织转移到另一种组织而不会发生,肿瘤抑制基因（Cancer suppressive gene，anti-oncogene）：是一类抑制细胞增殖，促进分化、成熟和衰老，最后促进细胞凋亡的基因。,肿瘤抑制基因,抗恶性肿瘤药专业知识讲
8、座,15,肿瘤抑制基因（Cancer suppressive gene,癌基因最初的定义是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因。它是细胞内总体遗传物质的组成部分，人们将这类存在于生物正常细胞基因组中的癌基因称为原癌基因（proto-oncogenes,pro-onc),原癌基因,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,16,癌基因最初的定义是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基,第一节 抗肿瘤药物的分类 及作用机制,一、分类 1.根据药物化学结构和来源分类 烷化剂 抗代谢药 抗肿瘤抗生素 铂类配合药 植物来源的抗肿瘤药物 激素 其它（铂类、酶）,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,17,第一节 抗肿瘤药
9、物的分类 及作用机制 一、分类 抗恶性,2.根据抗肿瘤作用的生化机制分类 干扰核酸生物合成的药物 影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物 影响激素平衡的药物,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,18,2.根据抗肿瘤作用的生化机制分类 抗恶性肿瘤药专,二、作用机制 1，细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态 机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,19,二、作用机制 抗恶性肿瘤药专业知识讲座19,抗恶性肿瘤药专业知识讲座培训课件,第二节 常用抗恶性肿瘤药物一、影响核酸生物合成
10、的药物（抗代谢药）1.二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate）：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。2.胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他滨（capecitabine)3.嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急淋（维持治疗）、绒癌。硫鸟嘌呤 4.核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide）：慢粒；同步化（G1期）。5.DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraabin
11、e）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,21,第二节 常用抗恶性肿瘤药物抗恶性肿瘤药专,二、影响DNA结构与功能的药物 1.烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能 损害/细胞死亡,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,22,二、影响DNA结构与功能的药物抗恶性肿瘤药专业知识讲座22,分类及代表药（1）氮芥类 氮芥(chlormethine,HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)：
12、P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥；广 谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细 胞瘤；免疫抑制；丙烯醛 化学性膀胱炎。（2）乙撑亚胺类 塞替哌(Thiotepa,TSPA)：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。（3）甲烷磺酸酯类 白消安(busulfan;马利兰,myleran)：慢粒、原发性血 小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。（4）亚硝脲类 卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。,抗恶
13、性肿瘤药专业知识讲座,23,分类及代表药抗恶性肿瘤药专业知识讲座23,2.破坏DNA的抗生素类 博来霉素(bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和 M期；在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂复制受阻；鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。丝裂霉素(mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA 断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,24,2.破坏DNA的抗生素类 抗恶性肿瘤药专业知识讲座24,3.破坏DNA的铂类配合物 顺铂(cisplatin,DDP)：Pt2+与碱基（G、
14、A、C）交叉联结；睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。卡铂(carboplatin)4.拓朴异构酶（I或II）抑制药 喜树碱(camptothecine)和羟喜树碱：I；S期，G2 M；胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：II；S和G1期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,25,3.破坏DNA的铂类配合物 抗恶性肿瘤药专业知识讲座,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过程，阻止RNA合成；周期非特异性。放线菌素D
15、(dactinomycin)：G1期；G1S；肾母细 胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。柔红霉素(daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性。普卡霉素(plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,26,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 抗恶性肿瘤药专业,四、干扰蛋白质合成与功能的药物 1，微管蛋白活性抑制药 影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止(M期)长春碱(vinblatine)和长春新碱(vincristine)：急性 白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。紫杉醇(pacli
16、taxel)：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,27,四、干扰蛋白质合成与功能的药物 抗恶性肿瘤药专业知识讲座2,2.干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酯碱(harringtonine)和高-(homo-)：抑 制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出 新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）；心肌损害。3.影响氨基酸供应的药物 门冬酰胺酶(asparaginase)：急淋；过敏反应、精神症状。,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,28,2.干扰核蛋白体功能的药物 抗恶性肿瘤药专业知识讲座2,五、调节体内激素平衡的药物 补充或拮抗调节平衡 糖皮质激素
17、：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋。雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌。雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬(tamoxifen)，乳腺癌。,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,29,五、调节体内激素平衡的药物 抗恶性肿瘤药专业知识讲座,第三节 抗恶性肿瘤药的用药原则、毒性反应和耐药性一、用药原则 1，从细胞增殖动力学考虑 使用周期特异和非特异性药物。2.从生化机制考虑 MTX+6-MP 3.从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性 4.从抗瘤谱考虑,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,30,第三节 抗恶性肿瘤药的用药原则、毒性反应和耐药性抗恶性,二、毒性反应 1.近期毒性（1）共有反应 骨髓抑制：除外激素类、博来
18、霉素、门冬酰胺酶 消化道反应：恶心、呕吐 脱发,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,31,二、毒性反应 抗恶性肿瘤药专业知识讲座31,（2）特有反应 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,32,（2）特有反应 抗恶性肿瘤药专业知识讲座32,2.远期毒性 第二原发性恶性肿瘤 不育和致畸 三、耐药性 天然耐药性(natural resistance)：G0期 获得性耐药性(acquired resistance)多药（向）耐药性(mutildrug-，pleiotropic-),抗恶性肿瘤药专业知识讲座,33,2.远期毒性 抗恶性肿瘤药专业知识讲座33,【思考题】1，MDR，生长比率2，试述抗恶性肿瘤药物的生化作用机制3，试述抗恶性肿瘤药物的联合用药原则。,抗恶性肿瘤药专业知识讲座,34,【思考题】抗恶性肿瘤药专业知识讲座34,
