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1、抗菌药物的PK/PD研究,1,抗菌药物的PK/PD研究1,选择抗菌药时需考虑的因素,药物,对细菌MIC,感染部位浓度,结果,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）,药效学,临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生,抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌，同时尽量避免ADR和耐药菌株的生成。,2,选择抗菌药时需考虑的因素药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代,内容简介 一、抗菌药物的药代动力学(pharmacokinetics,PK)二、抗菌药物药效学(Pharmacodynamics,PD)三、抗菌药物PK/PD综合参数 四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案 的指导意义,3,内容简介3,4
2、,剂量用法血清浓度感染部位浓度生物效应Pharmacokine,药动学定义：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程，A.D.M.E。决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。药动学参数：通过血药浓度-时间曲线可计算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参数，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方案，并为新药人体生物利用度、生物等效性测定，个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料。,一、抗菌药物的药代动力学,5,药动学定义：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作
3、用（Wh,评价抗菌药物治疗作用的PK参数,Peak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peak serum(plasma）concentration）Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration）tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug）AUC mgh/L：药时曲线下面积（area und
4、er the plasma concentration time curve）Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）,6,评价抗菌药物治疗作用的PK参数Peak mg/L：血清（血浆,吸收（absorption）,吸收是药物在体内或给药部位进入血液循环的过程。口服、舌下、肌肉、皮下等血管外给药途径必须经吸收过程。与吸收相关的PK参数:,吸收速率常数（Ka）吸收半衰期（T1/2）生物利用度（F）,达峰时间（Tmax）血药峰浓度（Cmax）首过效应（Fmet）,7,吸收（absorption）吸收,8,8,分布（Distribution）,药物从给
5、药部位吸收入血，再由血液循环运送到机体各组织、间质液或细胞液中称为分布。与分布有关的PK常数表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd)药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类、青霉素类、头孢菌素类等；反之，Vd较大，如氟喹诺酮类、大环内酯类等，体内分布广泛。血浆蛋白结合量(Dp)Dp/PT=D/KD+D,9,分布（Distribution）,代谢或生物转化(Metabolism or Biotransformation),许多药物在体内经肝脏或其他组织器官（如胃、肺、肠粘膜等）的药物转化酶作用。第一步，相反应（phase r
6、eaction）可通过氧化、还原或水解，使多数药物灭活，少数反而活化；第二步，相反应（phase reaction）与体内物质结合后使药物活性降低，极性增高，而有利于排出体外。生物转化与排泄统称消除。,10,排泄（Excretion）,大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出；尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。,肾排泄：,青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可在尿中达到较高浓度。肾功能减退时，主要经肾排泄的药物消除半衰期（T1/2）延长，应适当调整剂量。,11,排泄（Excretion）,胆汁
7、排泄：,大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度。,12,胆汁排泄：大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松,二、抗菌药物的药效动力学参数（抗菌药物合理用药技术平台)药效学定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。抗生素的药效学包括体内外MIC、MBC、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及体内的E
8、D50 与LD50/ED50（TI）等。,13,二、抗菌药物的药效动力学参数13,评价抗菌药物治疗作用的PD参数,MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration)MIC50,MIC90,MIC mode,MIC rangeMBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration)MBC50,MBC90,Killing effect,Killing CurveMPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration）MSW,突变选择窗(mutant selection
9、 window)，即MIC与MPC之间的浓度范围,14,评价抗菌药物治疗作用的PD参数MIC mg/L：最低抑菌浓度,1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示，MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2.累积抑菌百分率 以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。,15,15,图 浓度-累积抑菌率曲线,16,图 浓度-累积抑菌率曲线0102030405060708,3、杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。曲线一般分三个时相：延迟期、杀
10、菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。,17,3、杀菌曲线17,细菌 延迟期（速度）计数 杀菌期（持续时间）恢复再生长期,杀菌曲线,药物作用时间,18,细菌 延迟期（速度）,抗生素后效应（postantibiotic effects，PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。,5.抗生素后效应（PAE）,19,抗生素后效应（postantibiotic e,对照组,实验组,Fig PAE表示清除
11、抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时相当于细菌数目增加1 lg的时间,20,TcfuPAE对照组实验组Fig PAE表示清除抗菌药物后，,三、抗菌药物PK/PD研究基本理论 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。,21,三、抗菌药物PK/PD研究基本理论21,PK/PD模型中各部分的关系,22,PK/PD模
12、型中各部分的关系22,PK/PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax/MIC,AUC/MIC,AUC,BC,23,PK/PD parameters（g/mL,抗生素药代学/药效学关系分类,根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关。时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。与时间有关但半衰期或PAE较长：此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供重要依据。,24,抗生素药代学/药效学关系分类根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或,1、浓度依
13、赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：SBA（血清杀菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等,25,1、浓度依赖性药物氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素,AUIC,指给药24h内的AUC与MIC比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125 SIT-1 h，对G+球菌则为30 SIT-1h。(SIT：serum inhi
14、bitory titre)应注意AUC与MIC的比值。如体外MIC值过高，而该药24h AUC面积小增加药物剂量，提高其AUC面积会带来毒副作用，尤其是氨基糖苷类抗菌素。,Schentag JJ.J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD.et al.J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,26,AUIC指给药24h内的AUC与MIC比值Schentag,Cmax/MIC,氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。,27,Cmax/MIC 氨基糖苷类和氟喹诺酮类药,
15、当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。这类药有：-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类,2、时间依赖性抗生素,28,当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度,时间依赖性抗菌药物,评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为TMIC时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%of dose interval）用%TMIC表示，%TMIC若40%-50%可达满意杀菌效果%TM
16、IC若60%-70%表示杀菌效果很满意,29,时间依赖性抗菌药物评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为T,TMIC与疗效的关系,对于-内酰胺类药物，%TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。,Cralg WA.Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25:213-217,30,TMIC与疗效的关系对于-内酰胺类药物，%TMI,MIC对抗生素PD的影响,MIC升高：浓度依赖性抗生素：Cmax/MIC AUC 0-24h/MIC 明显降低
17、,31,MIC对抗生素PD的影响MIC升高：31,3、时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物,阿齐霉素等部分大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。主要评价指标：AUC/MIC，TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。,Craig WA.Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.),32,3、时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物,抗菌药物的PK/PD分类,33,抗菌药物的PK/PD分类33,四.PK/
18、PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义,34,四.PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义34,PK/PD研究与给药方案的制定与优化,优良方案：最有效地清除细菌最大程度地减少不良反应避免细菌发生耐药性方便用药,35,PK/PD研究与给药方案的制定与优化优良方案：35,1、氨基糖苷类药物PK/PD研究,氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药,36,1、氨基糖苷类药物PK/PD研究 氨基糖甙类,氨基糖苷类日剂量单次给药,1、氨基糖苷类属于
19、浓度依赖型抗生素。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。2、在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。3、但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。应注意单次投药最大剂量。,37,氨基糖苷类日剂量单次给药 1、氨基糖苷类属于,氟喹诺酮类抗菌药,氟喹诺酮类抗菌药与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗菌药疗效最主要的参数为Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达253
20、0。Cmax/MIC达8-10较为合适.给药间隔时间可参考Cmax/MIC、AUC/MIC、T1/2和PAE，多数为日剂量1-2次给药。,38,氟喹诺酮类抗菌药氟喹诺酮类抗菌药与,-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物。TMIC是评定该类药物疗效的重要参数。要达到最大抗菌作用，应使TMIC为给药间隔40%50%以上。,39,-内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生,T1/2 为12小时的-内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日23次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MICT1/2为3060min的其它头孢菌素类和大部分青
21、霉素类，需每日多次给药碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案,-内酰胺类抗生素,40,T1/2 为12小时的-内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑,大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。TMIC、T1/2和PAE是评定该类药物疗效的重要参数某些大环内酯类药物T1/2较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆T1/2 为24h，组织T1/2可达72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。,41,大环内酯类抗生
22、素大环内酯类抗生素属,合理、科学使用抗生素,时间依赖性抗生素 关键：优化细菌暴露于药物的时间 临床使用：采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间浓度依赖性抗生素 关键：增加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC 临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期可能减少,42,合理、科学使用抗生素时间依赖性抗生素42,给药方案设计 为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。抗菌药物临床应用指导原则,43,给药方案设计43,根据抗菌药物各自PK/PD参数为基础合理设计给药方案，可达到良好的抗菌作用和临床疗效，降低不良反应发生率，减少、避免耐药菌的产生，同时对提高患者的顺应性，减轻患者的医疗负担。,结 语,抗菌药物药代动力学和药效动力学参数是决定抗菌药物-人体-致病菌三要素相互关系的重要依据。,44,根据抗菌药物各自PK/PD参数为基础合理设计给药方案，可达到,谢谢您的聆听!,45,谢谢您的聆听!45,
