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1、心力衰竭心肌能量代谢 治疗的研究进展,西安交通大学医学院第一附属医院白玲,任何减少能量消耗的心力衰竭疗法，如受体阻滞剂，ACEI，ARB均可以改善心衰患者的预后。增加能量消耗的药物，如正性肌力药物，则增加心衰的死亡率。,Neubauer S.N Engl J Med,2007,356:1140-1151.,心肌能量代谢受到关注的主要原因,调节心肌能量代谢有望成为治疗心衰的新策略,主 要 内 容,正常心肌能量代谢,心脏是一个高耗能的器官,正常心脏搏动约 10 万次；泵出10 吨左右的血液 300 mg ATP(每次搏动)每天消耗 30 kgATP；1年为11 000 kg ATP；一生约为880
2、 000 kg ATP,成人心脏能量来源60-70%脂肪酸代谢30-40%葡萄糖代谢乙酰CoA三羧酸循环,胚胎时心脏的能量代谢以葡萄糖代谢为主,心肌线粒体,ATP,心肌能量代谢途径示意图,1.项志敏.中国循环杂志.2001;16(4):310-311.2.李佳蓓，心血管康复医学杂志.2009;18(1):85-88.3.庄海舟等.心血管病学进展.2004;25(6):466-470.4.Neubauer S.The failing heart-an engine out of fuel.NEngl J Med.2007;356(11):1140-51.5能量缺乏是心力衰竭的原因.中华高血压杂志
3、,2008,16(3):273-275.,正常心肌的能量代谢过程（一）：底物的利用,丙酮酸,葡萄糖,脂肪酸,糖酵解,脂酰CoA合成酶,乙酰CoA,丙酮酸脱氢酶（PDH）,有氧状态,脂酰CoA,脂酰CoA,-氧化,三羧酸循环,CO2+NADH,Mitochondria,cytoplasm,Blood,肉毒脂酰转移酶（CPT）,葡萄糖,游离脂肪酸,能量(ATP),丙酮酸,正常的心肌能量代谢,乳酸,正常心肌的能量代谢过程（二）：氧化磷酸化,线粒体外膜,线粒体内膜,Q,H+,H+,H+,O2,H2O,H+,ATP合酶,ADP+Pi,ATP,NADHH,NAD,FADH2,FAD,三羧酸循环,游离脂肪酸
4、氧化,Mitochondria,正常心肌的能量代谢过程（三）：ATP的转移和利用,心脏收缩,肌酸激酶能量穿梭机 制,Mitochondria,cytoplasm,ATP,ADP+,线粒体肌酸激酶,+肌酸（Cr）,磷酸肌酸（PCr）,肌纤维肌酸激酶,ADP+,磷酸肌酸（PCr）,+肌酸（Cr）,ATP,正常心肌能量代谢受不同因素调节,不同途径的代谢率是由动脉底物的浓度、激素、冠脉流量、收缩力的状态以及营养状况所决定。心肌能量代谢受发育、饮食、病生状态等的动力调节。,Huss JM,Kelly DP.Circulation research,2004,95:568-578.,主 要 内 容,正常心
5、肌能量代谢,心肌代谢重构（metabolic remodeling）,2004年，Van Bilsen 等提出心肌代谢重构的概念。,由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象。,Van Bilsen M,et al.Cardiovasc Res,2004,61:218-226,慢性心力衰竭代谢重构,1,2,3,？,脂肪酸氧化作用受损，主要的心肌能量来源从脂肪酸氧化变为糖酵解。重构过程至失代偿状态，心肌能量缺乏。,Razeghi P,et al.Circulation,2001,102:2923-2931.Paolisso G,et al.Metab
6、olism,1994,43:174179.,衰竭心肌的能量代谢,FFA氧化率正常或增加，葡萄糖摄取和糖酵解可能加速，心肌细胞处于代偿状态。,心衰早期,心衰晚期,ATP产生,Ide T,et al.Circ Res,2001,88:529-35.Quigley AF,et al.J Card Fail,2000,6:47-55.Casademont J,et al.Heart Fail Rev,2002;7:131-9.,衰竭心肌的能量代谢,线粒体内膜ANT蛋白表达下降,cytoplasm,ATP,ADP+,线粒体肌酸激酶,+肌酸（Cr）,磷酸肌酸（PCr）,衰竭心肌的能量代谢,X,庄海舟等。心
7、血管病学进展。2004；25（6）：466-470,线粒体内氧化磷酸化产生的能量，是源源不断转运到心肌，并以磷酸肌酸（PCr）的形式储存。磷酸肌酸和肌酸总含量在早期阶段则以较大幅度下降（下降3070）,使ATP代谢发生紊乱。,能量储备指数PCr/ATP比值降低,转运到心脏的能量消耗,心肌细胞,ATP,ADP,肌酸磷酸,ATP,游离磷酸,ADP,收缩,线粒体,Braunwalds Heart Disease,8ed 2008能量饥饿与心肌细胞坏死密切相关,Braunwalds Heart Disease,8th ed,P558,探索心力衰竭进程中心肌代谢代偿和失代偿的关键调节物质成为心力衰竭研究
8、的热点,心衰的不同时期心肌能量代谢的改变并不完全相同。代偿性心肌代谢改变是维持受损心肌功能的重要方式。在心力衰竭进展过程中往往是由于心肌代谢失代偿或代偿不良所致。,Schematic of the experimental strategies,Aortic Banding Models,hypertrophy,正常心肌超微结构,肥厚心肌超微结构,药物干预超微结构,正常组心肌细胞线粒体丰富，形态正常，嵴可见，外膜清晰。,透射电镜下心肌细胞线粒体超微结构变化,代偿性肥厚组线粒体异常，大小不均匀，包膜模糊，多数线粒体嵴排列紊乱，部分线粒体呈空泡化。,改善心肌代谢药物治疗组线粒体丰富，大小均匀，包膜
9、和嵴渐清晰，空泡化现象得以改善。,提示：心肌代谢药物干预后稳定线粒体结构，改善线粒体功能，从而补充心肌能量供应,Results-Proteins identified by MALDI-TOF,差异表达的蛋白质经质谱鉴定，共确定36个蛋白质，主要是参与能量代谢和氧化应激反应的蛋白质（酶）。,Heart failure,Qi-Li,心力衰竭治疗的新靶点能量代谢,双向电泳结果：有一半与能量代谢相关。其中两个蛋白长链乙酰辅酶A脱氢酶和缩醛酶A的表达在心衰组显著降低，表明在心力衰竭时脂肪酸的氧化和三羧酸循环过程减弱。,西安交通大学一附院马爱群教授,心肌细胞结构发生异常后相应能量生成也更少,能量缺乏是心
10、力衰竭的原因.中华高血压杂志,2008,16(3):273-275.,心力衰竭患者心肌线粒体脱氧核糖核酸损伤与衰竭心肌线粒体酶活性的关系 袁祖贻;刘治全;马爱群;杨鼎颐 中国循环杂志 2000.10.24;15(5):285-286,慢性心力衰竭患者淋巴细胞线粒体膜磷脂细胞化学定位研究马爱群 刘治全 中华心血管病杂志 中华心血管病杂志 1994年第22卷第4期,能量代谢障碍的对心脏的影响,1、葡萄糖能被氧化，这种能量代偿由于效率低下就不能满足心脏的做功需要。2、心衰时交感激活，脂肪动员，血中脂肪酸浓度升高但心肌细胞对脂肪酸摄取和利用下降，将导致脂肪酸浓度进一步升高，研究已经证实升高的脂肪酸浓度
11、将进一步恶化受损的心功能。3、心肌能量缺乏使得自由基增加，脂质过氧化物改变细胞膜的通透性；加速心肌细胞凋亡、加重心衰。,这些代谢模式转变的负效应成为促进心衰进展的主要原因，最终形成心肌肥厚-能量代谢障碍-心力衰竭的恶性循环，进一步损害心功能。,葡萄糖有氧氧化是一个更高效的产能途径，即产生同样多的能量，葡萄糖比脂肪酸少消耗10-15%的氧气，这对于缺血缺氧的心脏而言是十分珍贵的。,底物改变对心脏能量代谢的影响,在这种转变在缺氧状态可以部分代偿心肌的能量需要，维持心功能；在重构过程发展至失代偿期时，这种能量代偿由于效率低下就不能满足心脏的做功需要(1摩尔葡萄糖 32-36摩尔ATP；而1摩尔脂肪酸
12、 106摩尔ATP)。The energy yield from a gram of fatty acids is approximately 9 Kcal(39 kJ),compared to 4 Kcal/g(17 kJ/g)for carbohydrates.,底物改变对心脏能量代谢的影响,脂肪酸之所以被优先利用可能的机制有：脂肪酸氧化过程中产生大量柠檬酸，柠檬酸抑制糖酵解途径主要限速酶的活性；脂肪酸和葡萄糖氧化都生成中间物乙酰辅酶A，竞争进入三羧酸循环；脂肪酸氧化时抑制心肌细胞摄取葡萄糖；过量的乙酰辅酶A也能抑制丙酮酸的氧化脱羧反应,底物改变对心脏能量代谢的影响,供能的效率脂肪酸（动员
13、，利用）糖酵解 乳酸生成,细胞内酸中毒,心力衰竭-能量代谢障碍-心力衰竭的恶性循环，进一步损害心功能。,临床检测心力衰竭患者心脏能量代谢的变化和评判变化程度极为重要,Neubauer,S.et al.Circulation 1997;96:2190-2196,Kaplan-Meier life-table analysis for total mortality and mortality from cardiovascular causes of DCM,phosphocreatine/ATP,NYHA class,LVEF,Myocardial Creatine Concentration
14、 in Various NYHA class and LVEF,NAKAE I et al.Circ J 2005;69:711 716,彩色多普勒超声诊断评估左心室负荷及心肌能量消耗MEE(Myocardial Energy Expenditure),MEE（cal/min）=左心室收缩末圆周室壁应力(circumferential end-systolic wall stress,cESS,kdyn/cm2)射血时间(LVET,s)左室每搏输出量(LVSV,ml)心率4.210-4=MEE(cal/systole)心率,Am Heart J 2003;145:1071-1077Metabo
15、lism 1996;45:1487-92,不同NYHA心功能组间MEE相关指标比较,注：与对照组比较：a P0.05，b P0.01；与比较，c P0.05，d P0.01；与比较，e P0.05，f P0.01,中华心血管病杂志,2010,3(38):209-214.,主 要 内 容,正常心肌能量代谢,CHF的代谢疗法及其意义,慢性心功能不全的传统治疗能量代谢治疗概念,年龄增长,慢性心衰发生危险,2%,10%,全球心力衰竭流行病学现状日益严峻,表1.中国心衰患病情况,图1.欧美心衰患病情况,心力衰竭患者的住院比例不断递增,Fang J,et al.J Am Coll Cardiol 2008
16、;52:42834,1 st：主要诊断为心衰的患者；2 nd：附加诊断为心衰的患者,Framingham Heart Study in Atlas of Heart Diseases,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,生存率(%),心衰诊断后时间（年）,心力衰竭患者生存率极低,0 2 4 6 8 10,调节过度激活的神经内分泌活性B-受体阻断剂ACEIAT1拮抗药醛固酮拮抗药,改善临床症状强心药物利尿+扩血管药物,改善水肿洋地黄利尿药,心循环模式,心肾模式,神经内分泌综合调控模式,传统治疗的基础 减轻心脏负荷 调节神经内分泌,根据慢性心功能不全发生发展不同阶段推
17、荐的常用治疗药物,Stage A 高危人群 无症状,Stage B 结构性心 脏病 无症状,Stage C 结构性心 脏病 先前或目 前症状,Stage D 难治疗症状需要特性干预,临终关怀,减少风险因素，患者及家属教育,治疗高血压、糖尿病和血脂异常；某些患者服用ACEI或ARB,所有患者均服用ACEI或ARB;挑选患者服用受体阻滞剂,所有患者均服用ACEI和受体阻滞剂,食用钠盐的限制，利尿剂和地高辛,如呈现束支性传导阻滞，需进行心脏再同步治疗.,血管重建，二尖瓣手术,考虑多学科综合治疗,醛固酮拮抗剂，奈西立肽,正性肌力药,心室辅助装置，移植,Jessup M,et al.N Engl J M
18、ed 2003;348:2007-18.,心衰患者即使接受严格规范治疗 1年死亡率仍高达40%是否存在更大的改善空间？,Cowie MR,et al.Heart 2000;83:505510,81%,75%,70%,62%,57%,CHF的代谢疗法,慢性心功能不全的流行病学及传统治疗心力衰竭能量代谢治疗,传统的神经体液治疗外，心功能不全治疗是否存在进一步优化的空间？,减轻症状，改善左室功能，提高生活质量，降低死亡率,Circulation,2004,心衰是一种代谢性疾病，心肌能量代谢异常在心衰发病机制中起重要作用。能量代谢疗法有可能成为慢性心衰的全新的治疗靶点。,能量代谢治疗的概念,能量代谢治
19、疗是在不改变心率、血压和血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量，满足细胞完整性。与传统的治疗方法不同，其主要是促进人体自身产生更多的能源，同时消除代谢产物的不良影响。是对传统治疗的补充与完善，优化治疗心力衰竭症状、预后。,In contrast to classic hemodynamic agents,metabolic agents have no direct hemodynamic,inotropic,or chronotropic effect and are expected to directly interfere with cardiac en
20、ergy metabolism.Metabolic modulation in heart failure is a promising concept in the treatment in heart failure.This class of drugs enables the heart to function more efficiently by producing more ATP per oxygen that is crucial in an energy-starved state such as heart failure.,1929年，Drury和Szent-Gyorg
21、yi描述了腺苷类物质在心脏和血管中的潜在应用,1962年，极化液首次被用于治疗AMI,70年代初，发现辅酶Q10可能具有心脏保护作用1978年，曲美他嗪上市，用于心绞痛发作的预防性治疗 70年代,磷酸肌酸哌克昔林可能具有心肌保护作用,2006年，雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛,心肌代谢治疗人类的探索历程,1985年，左卡尼汀被证实可能改善心绞痛发作频率,1992年，发现核糖可能与CAD患者的缺血耐受性有关 动物实验证实，谷氨酸和天冬氨酸可影响梗死后心脏功能,Eur Heart J Supplements,1999,(1):29Heart J,1999,(suppl 1):22Eur He
22、art J,1999,1(suppl 0):1Current Pharmaceutical Design,2009,15,841-849,三大类 能量代谢治疗药物,曲美他嗪抑制脂肪酸的氧化,进而活化PDH,增加葡萄糖氧化。,伴缺血的CHF患者随访13月,不伴缺血的CHF患者随访13月,Fragasso G,et al.J Am Coll Cardiol,2006,48:992-998.,心肌代谢疗法底物的调节,增加葡萄糖氧化：曲美他嗪,JACC公布2012最新Meta分析-曲美他嗪有效改善左心功能不全,J Am Coll Cardiol 2012;59:91322,入选16项随机对照研究，共8
23、84例慢性心力衰竭患者,荟萃分析由 葛均波 教授牵头，旨在评价联合曲美他嗪优化慢性心力衰竭治疗(CHF)的作用,曲美他嗪是优化CHF治疗的新选择,CHF 患者联合曲美他嗪治疗不仅能够改善临床症状及左室结构和功能，提示曲美他嗪可作为CHF 的辅助治疗药物.,“,L-卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，它能将心肌细胞胞浆中堆积的FFA转入线粒体，促进心肌由CHF时的无氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代谢恢复正常。,心肌代谢疗法底物的调节,促进脂肪酸氧化：L-卡尼丁,心力衰竭 脂肪酸-氧化障碍,游离脂肪酸增多,能量产生障碍,脂肪酸代谢产物堆积,辅酶Q10是呼吸链重要组成部分，它不但是电子传递链枢
24、纽而且在调节线粒体的氧化应激上。心衰病人补充辅酶Q10可能增加ATP合成，对心肌有保护作用。,心肌代谢疗法底物的调节,增强呼吸链功能：辅酶Q10,心肌能量缺乏 自由基增加,庄海舟等。心血管病学进展。2004；25（6）：466-470,1,2,3,脂质过氧化物改变细胞膜的通透性及细胞内外环境成分,自由基是导致心肌损伤的因子之一，攻击肌细胞膜，生成对细胞有毒性作用的过氧化物,加速心肌细胞凋亡 加重心衰,1.Neubauer S.The failing heart-an engine out of fuel.NEngl J Med.2007;356(11):1140-51.2.李伟静.生物技术通讯
25、，2007,18(5)：882-884.M 3enke T,Gille G,Reber F,et al.Biofactors.2003;18:65-72.,线粒体基质,第二步氧化磷酸化,辅酶Q10在身体中自然生成，辅酶Q10在线粒体中作为电子的携带者，生产能量而且是强抗氧化剂。它也是唯一人类自己身体中能产生的抗氧化剂.,一项改善心衰患者生存率的新方案,New finding instead of publication：,随机双盲实验证实辅酶Q10可以减半心血管死亡事件的发生,New Study,Q-SYMBIO 研究设计,Q-SYMBIO研究参与中心：丹麦、瑞典、奥地利、斯洛伐克、波兰、匈牙
26、利、印度、马来西亚和澳大利亚,主要终点：首次发生主要心血管不良事件(MACE)的时间注：MACE包括由于心脏衰竭恶化、心血管死亡、紧急心脏移植和机械循环支持而发生的意外住院治疗。,随访时间为2年,结果：辅酶Q10 减半 主要心血管不良事件发生风险,*风险比=2;p=0.003,*,结果：辅酶Q10 减半 死亡发生风险,*风险比=2.1;p=0.01,*,*,结论：辅酶Q10治疗慢性心衰有效 安全,极低的不良反应发生率,不良反应发生率与安慰剂组相比(p=0.073),2013年5月25日 欧洲心脏病学心衰论坛,辅酶Q10 是近十年，继血管紧张素转换酶抑制剂和受体阻滞剂以来，首个证实在慢性心衰领域
27、可以显著改善慢性心衰患者生存率的药物，应该添加到标准心力衰竭治疗中去。,LOGO,辅酶Q10和他汀类药物,HMG-CoA,甲酸戊酸,异戊烯焦磷酸,焦磷酸法呢酯,辅酶Q10(CoQ10),多醇,胆固醇,鲨烯,HMGCoA还原酶,HMGCoA还原酶抑制剂,乙酰辅酶A,+,胆固醇合成途径和他汀类药物的作用位点,LOGO,他汀类与线粒体功能异常,*De Pinieux G,et al.Lipid-lowering drugs and mitochondrial function:effects of HMG-CoA reductase inhibitors on serum ubiquinone an
28、d blood lactate/pyruvate ratio.Br J Clin Pharmacol 1996,42:333-337,高胆固醇血症患者(21岁-76岁，n=80）40名接受他汀类药物治疗，20名接受贝特类药物，20名没有药物治疗，20名健康对照者入住及试验一周后采集血样,辛伐他汀,贝特类,未治疗组,健康对照组,e P0.05 vs 未治疗组,h P0.05 vs 健康对照组,他汀药物组患者的辅酶Q10水平显著低于健康对照组,Mortensen说：用他汀类药物治疗的缺血性心脏病患者同样会从辅酶Q10的补充中获利。,他汀类可以用于缺血性心衰患者，但是这些药物同样也封锁了辅酶Q10的
29、合成，这更加速了心力衰竭时辅酶Q10缺乏。他汀类药物削弱辅酶Q10并且使辅酶Q10防止LDL氧化作用减弱。,磷酸肌酸（Pcr）是心肌代谢中一种主要供能物质，它参与了心肌的能量代谢，运输和分布过程，对心肌有保护作用。,心肌代谢疗法底物的调节,补充磷酸肌酸,增加线粒体生物合成,NRF(核呼吸因子)PGC-1-PPAR,线粒体生物合成,。,此二者是调控心肌脂肪酸分解和线粒体供能的枢纽,心肌代谢疗法底物的调节,代谢重构在心衰治疗中的手段,拮抗神经体液：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂、-受体阻滞剂心衰缺能-调节：1）增加葡萄糖氧化：曲美他嗪（Trimetazidine,TMZ)
30、2）促进脂肪酸氧化：L-卡尼丁(L-carnitine)3）增强呼吸链功能：辅酶Q10 4）补充磷酸肌酸 5）Potential therapy:promote mitochondria biogenesis,我们之前的研究显示：使用卡维地洛阻断3受体，可上调PPAR，这能通过作用于其靶基因及靶蛋白，从而改善心肌代谢重构。,PPAR,PPAR靶基因及蛋白：调控糖脂代谢基因及蛋白,改善心肌代谢重构,卡维地洛,拮抗神经体液治疗对心肌能量代谢的调节,衰竭的心脏是一台缺乏能量的发动机,在2007年的新英格兰医学杂志中明确指出“心脏有如一匹虚弱且疲惫的马,若能给予其足够的营养,便可恢复其精力并长时间工作
31、,即使工作水平有所降低”。,能量代谢调控慢性心衰治疗的新靶点,联合能量代谢治疗优化心功能不全治疗,传统抗心功能不全药物,心肌能量代谢途径,减轻心功能不全症状,改善左心功能,提高生存率,改善生活质量,神经-体液途径,左心功能不全患者获益最大化,心肌代谢的争议与思考,脂肪酸,心肌肥厚和心衰时，能量代谢底物改变何种程度是代偿性的，何种程度是失代偿性的？脂肪酸氧化抑制在何时？抑制到什么程度?可以改善心衰。心衰时葡萄糖代谢可以代偿脂肪酸氧化降低的能量不足吗？心衰 心肌代谢 心衰,临床医生的选择,心力衰竭能量代谢治疗治疗的现状与未来,现 状,未 来,衰竭心脏需要能量，代谢治疗对生存率的益处需要长期的临床研究来综合评价。,Q-SYMBIO研究,谢谢,
