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1、排卵障碍的临床诊断与治疗,生殖微创外科 张梅,排卵障碍的临床诊断,临床上预测排卵是诊断排卵障碍的重要手段，通常需经过几个周期的连续观察方能较准确地判断有无排卵。月经状态对排卵的监测有重要意义，一般来说，95%的月经周期规则的妇女可有正常的排卵。目前，临床上通常只能通过一些方法来间接诊断排卵，直接证据只有 发生妊娠或在输卵管内找到卵子来证实。,常用的诊断排卵的方法如下：,1.基础体温测定2.宫颈粘液检查3.血清E2测定4.血清LH测定5.血P6.B超7.子宫内膜活检8.其他方法,1.基础体温（BBT）,是一种较常用的无损伤性监测方法。BBT 是测量机体静息状态下的体温，要求经 6 小时以上的充足
2、睡眠，醒后未做任何活动之前测 量。正常妇女排卵后血P4ng/ml，其降解产物刺激下丘脑的体温调节中枢，使 BBT上升，黄体期的体温较卵泡期高 0.3 0.5，称双相型体温。一般在体温上升前有一明显的下降 称为最低点，可能是由于排卵前血E2峰抑制体温调节中枢之故。,BBT,一 般认为双相型 BBT为有排卵周期，单相体温为无排卵周期。但是，通过血P测定及连续 B超 监 测 发 现 P4ng/ml 证实有排卵者，双相型 BBT只占 80%90%，还 有 10%20%呈单相型。反之，部分BBT双 相 者，B超下并未证实有排卵，如 LUFS 等。另外还发现，BBT最低点在LH 峰当天 者占 30%，在
3、LH峰前后各一天者占78.3%，在 LH峰 前后两天者达100%，所以最低点可作为LH 峰的终点。由此看出，双相型 BBT不能预测排卵时间，而是提示体温上升前 23 天有过排卵。测量BBT受睡眠情况、服药、饮食、疾病等因素的干扰，故单用 BBT不 能 准 确地判断排卵情况，而需与其他方法联合应用，综合判断。在不孕症的诊治中，在指导不孕 症检查的具体时间、指导用药及性交等方面具有重要参考价值。,2.宫 颈 黏 液 检 查,在 有 排 卵 周 期 中，宫 颈 黏 液 受 血 E2及P影响，其物理及化学特性呈 周期性变化，常用以预测排卵。（1）黏液量：宫颈黏液量随E2升高而增加，在排卵前 1 2 天
4、或当日可达 0.4 1.5ML，是卵泡晚期的 4 6 倍。（2）性质：接近排卵前宫颈黏液内氯化钠及水分增多，变稀薄，透明。（3）拉丝试验：排卵期拉丝度可达 10 cm或以上。,（4）羊齿状结晶：宫颈黏液结晶随雌激素水平而变化，一般分四型，1型：典型结晶，分支多而长，主梗粗而硬；2 型：较典型结晶分支少而短；3 型：非典型结晶，树枝形象较 模糊；4 型：主要为椭圆体或棱形物，较白细胞长，透光度大。黏液涂片呈现典型羊齿状结 晶，提示即将排卵。,（5）宫颈外口扩张松弛。以上五项典型表现，预示已出现或即将出现LH峰，95%排卵在其前后 48 小时内发生。以上变化的目的是排卵后利于精子穿透及受精过程，因
5、此称为宫颈的生物学转变。另有报道，宫颈黏液中过氧化物酶活 性 与 血E2 水 平呈 负 相 关，与P 呈 正 相 关。过氧化物酶活 性 在 排 卵 前 3 天开始显著下降，与血E2第一峰的出现基 本一致，预示将要排卵，排卵后 1 天 开 始 上 升。利 用 此 原 理，有 人 用 检 测 宫 颈 黏 液 中 的 浓度来诊断排卵，目前应用尚不普遍。用 Insler宫颈评分法来预测排卵，宫颈评分与卵 泡 的 发 育 及 血E2 水 平 呈 正 相 关，达 10 12 分时，预示排卵即将发生。,3.血清E2测定,运用化学免疫等方法动态测定血 E2水平，直接监测卵泡发育及其功能 状态，推测有无排卵，具
6、有较髙的准确性。在自然周期中，卵泡早期血E2为 5 50pg/ml，排卵前 3 天 开 始 明 显 升 髙，可 达 200pg/ml，前两 天 为 300pg/ml，至 LH 峰 前 24 小 时 400pg/m，称 E2 峰 值。血 E2 峰 值 后 24 4 8 小时排卵，与 B超的符合率达 807%以上.,4.血LH测定,血LH 测 定 通 常 于 月 经 周 期 第 8 天 开 始 每 日 抽 血 测 定 血LH 水 平。在 有 排 卵 周 期 中，卵 泡 早期 血LH 水 平 较 低，约 2 30U/L，卵泡晚期达 20 40U/L，排卵前达高峰 40 200U/L，称LH 峰 值。
7、峰 值 与 排卵 日 一 致 者 占 42.4%，次日排卵者占 54.6%。即约 97%的 排 卵 发 生 在 血 峰 值 后 的 2 4 小 时 以 内，因 此 是一 种 可 靠 的 诊 断 方 法。,尿LH与血LH,尿 LH峰 一 般 较 血 LH峰晚 3 6 小时，约 1/3 超过 6 1 2 小 时，也 有 采 用 测 定 尿LH 值 来间 接 推 测 血LH水平，并 与 血 LH测 定 结 果 相 似。华 中 科 技 大 学 同 济 医 学 院 附 属 同 济 医 院 在 以 往 腹 腔 镜 技术 中，于月经第 9 天开始，每日 3 次，通 过 酶 联 免 疫 方 法 动 态 测 定
8、 尿 LH水 平，以 监 测 尿LH峰，间 接 推 测 血LH峰 及 预 测 排 卵。结 果 显 示，尿 LH水 平 达 20U/L，提 示 为 尿LH 峰 起 点，40U/L即为峰值。此方法为半定量性质，操作简单、经济、无损伤，且便于患者自我监 测。国外文献也有类似报道。目前在助孕技术中已常规采用化学免疫法测定血中激素作为卵 泡成熟检测的主要指标。,6.血P测定,卵泡期的颗粒细胞、卵泡膜细胞及间质细胞均能合成P，但其量甚微，卵泡 期血P平均值为(0.9616 0.16)nmol/L，一般均 10 nmol/L（2ng/ml），排卵前出现LH峰时，由 于 颗 粒 细 胞 开 始 黄 素 化,P
9、分泌量开始增加，于黄体功能成熟时达高峰，可达 32nmol/L（10ng/ml）或更高。临床上常于黄体中期抽血测定P水平来推测有无排卵，一般P4ng/ml 提示有排卵，因血P水平的变化与Gn的脉冲式分泌有关，所以不能完全依据一次血P值来确 定 有无 排 卵 或 是 否 存 在 黄 体 功 能 不 全，如 患 者 黄 体 中 期 血 P水平可达 10ng/ml 或更高，故应于排卵前开始连续5 天左右监测血P变化，并结合其他指标来综合判断。,6.B超监测,B超为无损伤性，且对生殖细胞无害，故可以连续动态地观察卵泡的发育。阴道 B超可检测 出 5MM 直径的卵泡。自然排卵周期第 5 7 天可检测出一
10、组小卵泡，8 12 天发展为优势卵 泡，直 径 可 达 10MM或 更 大，通 常 只 有 1 个，此后优势卵泡以每日 2 3 mm 速度增大，发育为成熟卵泡。成熟卵泡的典型超声特征为：卵泡直径17-18mm；卵 泡 液 增 多，卵泡位于卵巢边缘，边界清晰，透亮度好；80%成熟卵泡可见卵丘结构；卵泡周围出现透声环。,排卵的超声特征：80%表现为卵泡消失；数小时内卵泡可明显变小，卵泡壁塌陷，形态不规则，壁厚；卵泡内出现密度较高光点，边缘不连续或呈锯齿状，提示血体，如继 续监测可见黄体影像，光点致密，边缘厚实；20%排卵可出现陶氏腔积液。在监测卵泡发育的同时，尚可监测子宫内膜的发育，间接判断体内血
11、 E2水平及其生物活性，协助预测排卵。排卵前子宫内膜厚度可达10mm 或以上。,7.子宫内膜活检,通过子宫内膜活检来判断卵巢功能，并能诊断子宫内膜病变。一般 于预期月经来潮前 1 3 天及月经来潮后 6 2 4 小时内进行，如需作子宫内膜组织检查，则 以 6 小时内为宜。分泌期子宫内膜提示有排卵，增生期子宫内膜示无排卵，若内膜分泌期改 变较正常落后 2 3 天以上，为黄体功能不全。经前内膜活检可能引起早期流产，发生率约 为6%-10%，与 自 然 流 产 率 10%相近，而且传统方法于月经来潮 12 24 小时内诊刮,具有 如下缺点：患者及医师手术时间预测及安排不方便；子宫内膜破碎，剥脱，获取
12、组织困 难，且易误诊；在预计月经来潮开始少许阴道流血时仍不能排除妊娠可能。对不孕妇女，诊断性刮宫时间应特别小心，切勿因诊刮而造成人工流产。故在无确切把握时，仍以月经来 潮后 12 24 小时内为宜。,8.其 他 方 法,较 传 统 的 方 法 还 有 阴 道 脱 落 细 胞 检 查，通 过 阴 道 鳞 状 上 皮 细 胞 对E2、P 的反应及其周期性变化，来推测有无排卵，由于其操作繁琐，准确性较差，目前临床上多不 采用此法来监测排卵。另外，有报道通过阴道或唾液电阻来预测排卵，其原理为利用阴道宫 颈黏液或唾液内离子含量随血 E2、P的变化而周期性改变，从而导致其电阻的相应变化，临床上尚未推广应用
13、。综上所述，排卵监测很复杂，各种方法各具优缺点，在准确性方面各有差异，若能联合几种方法来同时监测可获得更高的准确性。作者在助孕技术中运用连续阴道B 超及动态血E2、LH 测定来监测卵泡发育及成熟，结合宫颈黏液的变化来预测排卵，指导确定适时注射 HCG，获得较好的结果。,(二）内分泌功能试验,排卵障碍的病因复杂，明确病因是临床治疗的先决条件。激素的功能性试验，有助于病 因及其病变部位的诊断。,内分泌激素测定有条件的医院应常规检查FSH、LH、PRL、TSH、T、E2、P及皮质醇等。若PRL升髙(25ng/ml)，则属于高催乳素血症，应进一步检查垂体及甲状腺功能。若PRL正常，则应注意FSH及LH
14、水平，若FSH、LH 40IU/L，则提示为卵巢功能衰竭所致的高 Gn，可能有卵巢先天发育不全或卵巢早衰 等；若FSH、LH 值均处于正常范围，应注意LH/FSH比值，当比值 2.5 3时提示有多幾 卵巢综合征之可能。,还应注意血 TSH、T3、T4水平，以了解甲状腺功能对卵巢功 能的影响。若血T水平过高，除考虑 PCOS外，还应注意肾上腺功能状态，测定血、尿皮质 醇或 17-羟，17-酮 类 固 醇 水 平 或 行 ACTH试 验 协 助 诊 断。,孕 激 素 试 验,主 要 了 解 闭 经 患 者 内 源 性 雌 激 素 功 能 状 态。方法为：每天肌注黄体酮 1 0 2 0 mg，共 3
15、 5 天，或每日口服醋酸甲羟孕酮10mg或达芙通等天然孕激素制剂 10mg，每日两次，共 5 天。若停药后 3 7 天出现撤退性出血，则为阳性，提示卵巢能分泌一定量的雌激素，因为无排卵，子宫内膜不能由增 生期转变为分泌期。若为阴性，提示体内缺乏雌激素刺激，子宫内膜增生不良，需进一步检 查以确定病因在卵巢、垂体或下丘脑。,雌激索及人工周期试验,对于孕激素试验阴性患者，可行雌激素试验，口服补佳乐，每天1-2mg，或倍美力 0.625mg，共 20 天。若停药后 3 7 天出现撤退性出血，为阳性反应，表明卵巢分泌E2功能低下，其原因可能是卵巢本身，也可能是垂体或下丘脑功能异常；若为阴性，则提示病因在
16、子宫内膜。单用雌激素不一定引 起撤退性出血，可在用药的最后 5 1 0 天加用孕激素，称人工周期试验。,Gn试验,对孕激素及雌激素试验阳性者，给予外源性Gn（HMG或FSH）。一般于 撤退性出血第 5 天 起，每 日 肌注HMG或FSH 75 150U，连 续 4 5 天，根 据 BBT、B超、血 E2测定及宫颈黏液改变等来了解卵巢的反应性，若上述方法证实有卵泡发育，则提示疾 病 在 下 丘 脑 或 垂 体；若 卵 巢 对 无 反 应，则 证 明 病 因 在 卵 巢 本身。,氯 米 芬 试 验,于 月 经 或 撤 退 出 血 第 5 天 开 始，每 日 口 服 氯 米 芬 100mg，共 5
17、天，于服药第3、5 天 及 停 药 后 第 5 天分别抽血测定血FSH、LH。若停药后 FSH、LH 值 较 用 药 前 增 高 3 10 倍，则为阳性反应，说明下丘脑调节功能正常，这是由于氯米芬阻断雌激素与下丘脑 E2受 体 结 合，解 除 了E2 对 下 丘 脑 的 反 馈 抑 制作 用，使 FSH、LH 分泌所致。若达不到上述标准，则为阴性反应，提示下丘脑功能异常。,垂 体 兴 奋 试 验,当 患 者 血FSH、LH 水平均低时，此试验可以区别垂体或下丘脑的病 变。于清晨空腹经静脉快速注人LHRH100g，于注射前和注射后 15、30、60 及 120 分钟分 别 采 血 测 定 血LH
18、 值，注 射 后 30 60 分钟，LH值升至注射前 3 倍以上，为阳性反应，提示 垂体功能良好；反之，即为阴性反应，提示垂体功能障碍。,排卵障碍的治疗,主 要 有 药 物 诱 发 排 卵、卵 巢 手 术 治 疗、中 药 及 针 灸 诱 发 排 卵 等。对于 不 孕 患 者 应 采 取 短 期 内 能 获 得 肯 定 效 果 的 方 法，中 药 治 疗 作 为 辅 助 治 疗 则 效 果更好。,药物诱发排卵,近几十年来，生殖内分泌学发展迅速，尤以药物诱发排卵的进展最引人注目。20世纪30年代临床上仅应用雌激素和孕激素来诱发排卵，50年代末出现非类固醇类的抗雌激素类药物氯米芬，60年代提纯HMC
19、，70年代开始使用及溴隐亭，80年代末在临床使用GnRH、GH等，并与其他促排卵药物联合应用来提高诱发排卵成功率。应根据病因、发病机制及患者对药物的反应性来综合判断及河流选择用药。,1.枸機酸氯米芬,（1）结构及理化特性：氯米芬又称氯芪酚胺、克罗米芬，商品名为 clomid、serophene等。于 1956年首次人工合成，1960 年开始在临床应用，由于其价廉，使用方便，安全，有效，为应用最广泛的促排卵药。其化学结构属于三苯乙烯的衍生物，为非甾体类抗雌激素，与雌激素结构相似（图 10-7)0,氯米芬具有顺式和反式两种同分异构体，均具有抗雌激素和弱激素作用。顺式化合物的抗雌激素作用较反式化合物
20、强 5倍，促排卵作用强，反式化合物的雌激素活性较顺式化合物强 10 倍。临床上应用的氯米芬为其消旋混合物枸橼酸盐，每片含 50mg，其中 38%为活化的反式物。氯米芬易溶于水，易吸收，一次口服 6.3 天排出率 83%90%，血浆半衰期 48 小时，可作用于雌激素的所有靶器官。,作用机制：氯米芬具有抗雌激素与微弱雌激素的双重活性，一方面，氯米芬作为抗雌激素可直接作用于下丘脑GnRH 神经元，与其胞浆中雌激素受体结合，进人细胞核，其作用可持续数周，氯米芬-细胞核受体复合物消耗了胞浆内雌激素受体，导致受体缺乏，GnRH神经元对循环中的雌激素作用不敏感，通过抑制内源性雌激素对下丘脑的负反馈作用，间接
21、促进GnRH的释放，刺激 FSH、LH的 分 泌，兴 奋 卵 巢 的 活 性，促 进 卵 泡的发育。另一方面，氯米芬具有弱雌激素活性，可直接作用于垂体和卵巢，提高其敏感性和反应性，并促进卵巢性激素合成酶系统活性，增加性激素的合成和分泌，促进E2的正反馈效应。由于排卵前出现血E2峰，对只HPO轴起正反馈效应，诱发垂体 LH峰而促发排卵。,氯米芬无孕激素、糖皮质激素、雄激素及抗雄激素作用，对肾上腺及甲状腺功能无影响。因此，至今为止，氯米芬仍为临床上首选的诱发排卵药物。有报道单次使用 50mg 氯米芬后一个月，仍能在血清中检测出较高水平反式化合物。在 IV 过程中使用氣米芬者，于采卵曰仍能在血清及卵
22、泡液中检测出氯米芬。体外研究证实，氯米芬的抗雌激素作用能干扰LH受体的生成，从而抑制黄体细胞合成 P，HCG 可 以 逆 转 这 种 抑 制 作 用。,适应症,使用氯米芬必备下术两个先决条件：氯米芬只能对已发育的卵泡起刺激作用，因而必须在体内有一定内源性雌激素水平的作用下才能发挥促排卵作用，如有月经周期、孕激素试验阳性者，或血E2100pg/ml等；其 二，H-P-O 轴 有 健 全 的 正 反 馈 功 能。其 适 应 证 主 要 为：排 卵 障 碍;无排卵性功血；因下丘脑功能失调、口服避孕药等原因引起的继发性闭经；黄体功能 不全；助孕技术中为获得更多的卵细胞，与其他药物联合应用诱发超排卵。,
23、使用方法：一般主张于月经周期或撤退性出血第 5 天开始应用，每天服用氯米芬 50 mg，共 5 天。此方案符合卵泡发育生理学，在月经周期第 5 9 天，优 势 卵 泡 选 择 过 程 中，可 以 增 加Gn 分泌。若更早使用氯米芬，可能刺激多个卵泡发育成熟，增加多胎妊娠 机会。在 IVF 过 程 中，为 了 获 得 较 多 的 卵 细 胞，均 主 张 较 早 使用 氯 米 芬。文 献 报 道，无 论从月经周期第 2 5 天中的任何一天幵始用药，其排卵率、妊娠率及自然流产率均无显 著差异。,氯米芬的初始剂量以每天 50 mg 为宜，若无效时，按每次 50mg方式逐次增加氯米芬用 量，每天最大剂量
24、不宜超过 250 mg，每天 50 mg或 100mg治疗 5 天的妊娠率相似，若每天剂 量超过 100mg，可明显增加其副作用，但妊娠率并无明显升高。若BBT、B 超等方法证实有 排卵及黄体功能正常，按上述方案治疗 3 5 个周期。若每天服用 50mg 氯 米 芬 后 仍 无 排 卵 或存在黄体功能不全，则可增加至每天 1001mg，若高剂量氯米芬治疗 3 4 个周期仍无排卵，则考虑为氯米芬治疗无效。,氯 米 芬 治 疗 周 期 中，排 卵 前LH峰 可 能 出 现 于 末 次 服 用 氯 米 芬 后 的 5 10 天，应指导患 者于末次服药 5天后的 1 周 内 隔 日 性 交。另 外，由
25、 于PG 在 排 卵 过 程 中 的 重 要 作 用，因 此 治 疗 周 期 应 禁 用 PG抑 制 剂。当给予高剂量氯米芬治疗无效时可合并使用HCG，其原理为诱导月经中期排卵前LH 峰。一般主张于停用氯米芬后5 7 天给予 HCG10 000U，以促发卵泡最后成熟及排卵，并 维 持 黄 体 功 能。其 成 功 的 关 键 在 于 确 定 用HCG 的 时 间，较 精 确 的 方 法 是 通 过 血 E2 测 定，当 E300pg/ml或 B超下优势卵泡直径 17 1 8mm 后 24 36 小时注射HCG,一般于注射后32-36小时排卵，可令患者在此期间连续两天性交。,治疗效果,排卵率为 5
26、0%96%，平均 80%；，妊娠率 11%56%，平均 40%，每个诱发排卵周期妊娠率可达2 0%30%，与正常妇女自然周期妊娠率相似。在治疗的头3个周期内妊娠率可达 35%-65%，以后排卵率虽高但妊娠率下降。氣米芬治疗的排卵率与妊娠率不一致的原因与患者存在其他不孕原因及缺乏持续性治疗有关。通过体外受精试验发现 在 使 用 氯 米 芬 过 程 中，出 现 卵 泡 期LH 作 用 过 强 和LH 峰 的 提 前 出 现，以 及 卵 泡 局 部 雄 激素水平过高，影响了卵泡发育和卵细胞成熟及质量，从而降低受精能力和干扰着床，并可引起 黄 体 功 能 不 全 和 LUFS等。在 无 其 他 不 孕
27、 原 因 患 者 中，氯 米 芬 治 疗 6 个月的累积妊娠率可达 60%75%，约 15%患者在高剂量氯米芬 150 250 mg 时可获妊娠。若所有不孕原因均纠正后经 6 个 月 治 疗 仍 未 妊 娠 者，其 预 后 较 差，具 有 两 种 以 上 不 孕 原 因 患 者 的 妊 娠 率 仅 7.8%.,并发症及副作用,1）多 胎 妊 娠 率 增 高，达1.8%17%，平 均5%,多 为 双 胎 妊 娠，三 胎 以 上 者 约 占 0.5%2）流产率增高，达 10.1%25.3%3）血管神经运动失调，约10%出现头痛、头昏、燥热及潮红、腹部不适、恶心、乳房 不适、脱发及视力改变等。上述副
28、反应与剂量大小有关，故宜从低剂量开始，必要时从每日25mg开始。4 卵 巢 过 度 刺 激 综 合 征：单 独 应 用 氯 米 芬 一 般 不 会 发 生，当 与 HMG联 合 应 用 时 偶 有 发生（详后）。5 对宫颈黏液的影响：有 15%50%者排卵前宫颈黏液的羊齿状结晶消失。,（6）其他：先天畸形发病率及围产儿存活率与自然妊娠者相近。（7）氯米芬治疗失败的补救措施：单独应用氯米芬时，约有 20%25%妇女表现有排 卵但未能受孕。为此，对于无其他不孕原因，连续正规治疗 6 个周期仍未妊娠者，可根据病 情选择如下方案：1）氯 米 芬 十 地 塞 米 松：多毛症及高雄激素血症患者应用单纯氯米
29、芬 治 疗 一 般 无 效，可 于 月 经 或 撤 退 出 血 第 一 天 开 始，每 日 睡 前 服 地 塞 米 松 0.5mg、以 抑 制ACTH的夜间 脉 冲 式 分 泌，降 低 肾上腺的雄激素水平，使卵泡微环境的雄激素水平下降，促进卵泡对Gn的反应性。一旦妊娠应立即停药，开始此方案时，氯米芬应重新从50mg开始，酌情增加剂量。,2）氯米芬十雌激素：由于氯米芬的抗雌激素作用，可以影响宫颈黏液性能，干扰精子 穿行宫颈，还可影响子宫内膜增生，不利于着床。在治疗周期的第 10 16 天可加用戊酸雌 二醇 1 2mg/d，或结合雌激素 0.625 mg/d，以 纠 正 上 述 雌 激 素 作 用
30、 不 足 的 现 象，增 加 受 孕机会。,3）垂体的降调节：较少用，由于血清中 LH 或雄激素水平过高，可以影响卵细胞成熟、排卵及受精，而且也增加早孕流产率。故采用降调节方法彻底抑制垂体 功能，造成H-P-O 轴功能处于全面低下状态。于此基础上再用外源性诱发排卵药物，避免 内源性不适时LH峰的干扰，可获良好效果。可连续服用避孕药6 个 月，然 后 再 给 予 氯 米 芬。近 10 年来普遍使用的是GnRH-。,氯 米 芬 十 溴 隐 亭,主 要 用 于 高 PRL血 症 引 起 的 无 排 卵，其 机 制 为 溴 隐 亭 抑 制PRL及LH分 泌，改 善 卵 泡 发 育 成 熟 的 微 环
31、境 所 致。对 血 PRL 正 常 的 患 者，合 并使用溴隐亭的效果尚有争议，有报道认为单用氯米芬无效者加用溴隐亭后可以获得排卵及 妊娠。有人认为血PRL 水 平 正 常 多 为 白 天 抽 血 测 定，而 忽 略了 PRL的 脉 冲 式 分 泌 夜 间 高 于 白天，故加用溴隐亭治疗可获得较好结果。使用方法为，从月经第一天开始每日服溴隐亭 2.5 5mg，确诊妊娠后立即停药。,2.促性腺激素,（1）种类及其理化特性：1）人绝经期促性腺激素（HMG）由绝经后妇女尿中提取。1959 年，以 色 列 的 等 率 先 应 用 于 临 床诱发排卵并获妊娠足月分娩。20 世纪 80 年代国内已开始生产
32、和应用。每支 HMG含 FSH 及LH各 75U。2)纯化卵泡刺激素（pure FSH）：HMG 中 所 含LH对诱发超排卵不利，近年来国外数 家 制 药 厂 对 原 进 行了 纯 化，其 特 点 是 保 证 了 FSH的 含 量，而 将LH 的含量大大降低。每支含FSH 75U，LH1IU。近 年 来，通 过 基 因 重 组 工 程 已获 得 超 纯 化 FSH，更 进 一 步 降 低 了LH 的 含 量，每 支 含 FSH75U，LH0.001U，且不含其他蛋白质，可皮下注射，已开始应用于助孕技术中。另外，虽然FSH 对 卵 泡 的 募 集 和 发 育 至关 重 要，但 适 量LH 对 卵
33、 泡 发 育 及 性 激 素 合 成 的 全 过 程 也 是 不 可 缺 少 的。因 此，对LH 而 言，究 竟 适 童 是 多 少尚 无 法 得 知.,人线毛膜促性腺激素,其化学结构及生物学活性与LH类 似，HCG 和LH 均 具 有 及两个亚基，其 亚基结构相同，而 亚基结构不 同，且具有高度的特异性。HCG在体内第一半衰期为 5 6 小时，第二半衰期为 23.9 小时，故一次注射HCG10000 U可 产 生 相 当 于 自 然 周期 排 卵 前LH 峰 值 的 20 倍效能，且作用持久，有助于支持黄体功能.,作用机制：HMG 含有 FSH 和LH,能 启 动 卵 泡 的 募 集、选 择
34、、优 势 化 及 成 熟，并 可促进性激素合成，而HCG具 有LH 的 生 物 活 性，一 次 大 剂 量 用 药 可 促 发 卵 泡 成 熟 及 排 卵，并 可 支 持 黄 体 功 能。在 使 用HMG诱 发 卵 泡 发 育 成 熟 后，HCG 可 促 进 排 卵。适应证：H-P-O 轴功能低下或氯米芬治疗无效者，可根据具体情况单用或联合应 用不同的 Gn 制剂。,(4)使用方法：,1）HMG+HCG：关 于HMG 用 量 大 小 并 无 严 格 标 准。1979 年，Insler等提出刺激卵泡发 育的HMG最 低 有效 剂 量 称 为 阈 值，每 个 患 者 的 阈 值 均 不 相 同。也
35、 就 是 说，卵 泡 对 的 反 应 性 因 人 而 异，应 根 据 患 者 对 HMG的反 应 性，在 治 疗 中 摸 索 并 调 整 其 剂 量。这 一 论 点 得 到多数作者证实，按照“剂量恒定”的治疗模式的妊娠率不高，支持了这一论点。作者在 助 孕 技 术 程 序 中 得 出 类 似 结 论：认 为HMG 用 量 主 要 取 于 个 体 的 敏 感 性，若 剂量 过 大，不 仅 费用昂贵，反而对卵子质量、受精和着床不利，降低妊娠率，并可增加OHSS 的发生。动物 实 验还 表 明，HMG剂 量 过 高 可 能 引 起 卵 子 及 胚 胎 的 染 色 体 畸 变。,用法：月经周期第 3
36、5 天 开 始 每 日 肌 注 2 支HMG，连 续 5 7 天 后，根 据 卵 泡 生 长 及 血 E2水 平 来 调 整 用 量。每 日 连 续 测 定 血E2水 平 及 阴 道B 超 动 态 观 察 卵 泡 生 长 数 量 和 大 小，若 血 E2水 平 每 日 增 加 1.1 倍，卵泡发育速度 2 3 mm/d，则 增 加 至 每 日 3 支，且每 3 5 天增加 1 支。当优势卵泡直径 18 mm或 两 个卵 泡 直 径 达 16 18 mm，血 E2达 1100pmol/L,宫颈黏液评为 8 12 分，停 用HMG，并于末次注射 HMG后 24 36 小时一次注射 HCG10 00
37、0U。排 卵 多 发 生 于 注 射 HCG 后 18 36 小 时，因 此，应 嘱 咐 患 者 于 注 射当 天 及 其 后 两 天 每 日 性 交。PCOS患 者 容 易 发 生 OHSS，故HMG 初 始 剂 量 可 减 为 丨 支，也 可 改 用FSH,并 应 于 治 疗 5 天 后 就 开 始 进 行 严 密 观 察，以 防 OHSS.,氯米芬+HMG+HCG,单用HMG 用量大费用髙，易发生OHSS及多胎妊娠，联合应用氯米芬可明显降低 HMG 用量及并发症的发生。一般主张于月经周期第 3 5 天开始每 日服氯米芬 100mg，共 5 7 天，接 着 每 日 肌 注HMG2 支，并
38、严 密 监 测 治 疗 效 果 以 调 整HMG 剂 量，注 射HCG 时 机 与 上 同。此 方 案 可 减 少50%的 用 量，而 妊 娠 率 无 明 显 差 异，但 不能完全避免OHSS及多胎妊娠。,FSH+HCG,连 续 HMG/HCG 方 案 治 疗 三 个 周 期 仍 不 能 诱 发 排 卵 者，可 改 用 FSH。由于 其 含 量 减 少（1U），可 以 防 止 卵 泡 期 LH水 平 过 高 或 不 适 时 的 LH 峰，防止卵子早 熟及 LUFS，其用法同HMG.4)GnRH-+HMG(FSH)+HCG:适 合 于PCOS患者及对上述方案治疗无效者。5)HMG 脉冲 式 注
39、射：通 过 微 泵，模 仿 正 常 周 期 Gn 的脉冲式分泌，经皮下或静脉脉冲 式注射 HMG，每 90分钟注射 6 9U，根据卵泡反应调整 HMG 用量及适时注射 HCG。(5)治疗效果：HMG 治疗的排卵率达 90%以上，妊娠率为 50%70%，对下丘脑性闭 经患者，治疗 6 个月累积妊娠率可达 90%。,并发症及副作用,1)多 胎 妊 娠：为 Gn治 疗 的 主 要 并 发 症 之 一，目 前 尚 难 预 防。HMG治 疗 周 期 多 胎 率 可 达 7%53%，平均 20%30%，其中双胎占 25%，三胎以上占 5%。近年来，由于监测手 段的提高，多胎妊娠率已降至 10%，但个别报道
40、仍高达 40%。其发生与无排卵原因、药物 种类及剂童有关。对于多胎妊娠，尤其是三胎以上者，卫生部已规定严禁三胎以上出生，均 采取选择性减胎术。,减胎术,具体作法为，在超声介导下，穿刺抽吸多余的孕嚢，或将心脏毒性物质注入到胚胎心脏内或周围，或用绞杀器直 接毁灭孕囊。若经阴道进行，以妊娠 8 9 周为宜，经腹部则于妊娠 11 12 周较为安全。减 胎术后约 4%9%可能发生一个或所有保留的胚胎流产。,2 OHSS：为常见的医源性并发症，尤其是重度者，处理不当可产生严重后果。3 其 他：HMG诱 发 排 卵 治 疗 后 妊 娠 流 产 率 可 达 25%，与患者的年龄、多胎妊娠及早 期 流 产 的
41、诊 断 水平 等 因 素 有 关。其 胎 儿 畸 形 发 生 率 与 氯 米 芬 治 疗 相 似。HMG有 增 加 异 位 妊 娠危险的趋势，可能与多个卵子排出以及较高的激素水平有关，因此，妊娠的早期监测早期 发现十分重要。,3.促性腺激素释放激素及其类似物,临 床 应 用：每 支 GnRH含 50 g或 100g，通过皮下或静脉给药。临床上用于诱发排 卵治疗是利用其升调节作用。多通过定时自动微泵脉冲式给药，脉冲频率为 60 120 分钟，每次注射药量为 10 20 g，类似自然周期分泌的频率和振幅，疗程一般为 14 天，排卵率可 达 90%以上，每周期妊娠率 30%，6 个月累积妊娠率达 8
42、0%，12 个治疗周期累积妊娠率达 93%。副作用少见，偶可出现由于长期血管内置泵所致的静脉炎、皮下血肿及荨麻疹等。其 多 胎 妊 娠 率 为 为 1%-5%，自 然 周 期 的 2 倍，儿乎不发生 OHSS.,4.溴 隐 亭,系 人 工 合 成 的 麦 角 碱 衍 生 物，每 片 2.5mg，经 口 服 吸 收 率 达 40%90%，3 4 小时达血药浓度高峰，其半衰期为 4 8 小 时，但 其 抑 制 PRL 的 生 物 活 性 半 衰 期 长 达 20 30 小时。(1)作用机制：1)溴隐亭为多巴胺激动剂，可直接作用于下丘脑神经元，抑制多巴胺受体的降解，增加下丘脑局部多巴胺浓度，促进催乳
43、素抑制激素 分泌，从而抑制垂体合成及释放PRL2）直 接 抑 制 腺 垂 体 PRL 细 胞 功 能。溴 隐 亭 能 与PRL 细 胞 内 多 巴 胺 受 体 结 合，阻 遏 PRL合成和释放，并可抑制垂体腺瘤生长。,3 阻 止 高 PRL 血 症 对 下 丘 脑-垂 体 中 枢 系 统 的 负 反 馈 作 用，增 加Gn 分 泌。4 直 接 对 抗 高 PRL水 平 对 卵 巢 功 能 的 抑 制 作 用，改 善 卵 巢 对 Gn的敏感性，促进卵泡 发育、成熟、排卵及性激素分泌。(2)适应证：闭经溢乳综合征；高PRL血症伴不孕症；垂体腺瘤，包括手术摘 除后仍有髙PRL血症及溢乳者；空蝶鞍综合
44、征。,使用方法,应用溴隐亭治疗时应从小剂量开始，每天 1.25mg，晚餐时服用，根据 其治疗效果及耐受性，每周增加一次剂量，如1.25mg 日 2 次；2.5mg 日 2 次，以此类 推。一般每天用量为 5 7.5mg。治 疗 有 效指 征 为 溢 乳 停 止，血PRL 恢 复 正 常，月 经 规 律、排卵及妊娠。对副反应严重不能耐受者，可选择经阴道给药，可获得相似效果。对垂体巨腺 瘤患者手术后辅以药物治疗效果更佳。若按上述方案连续治疗 2 个月后，仍未恢复排卵，则 应加用氯米芬。虽然尚无证据表明溴隐亭对胎儿发育有害，但一旦确诊妊娠，仍应及时停 药。垂体腺瘤患者经溴隐亭治疗妊娠后虽停药，但一般
45、能顺利度过妊娠期，应密切注意患者 症 状，如 头 痛 和 视 野 改 变 等，必 要 时 行 摄 片 或CT 检 査，若 发 现 肿 瘤 明 显 增 大 或 症 状 加 重，则应恢复溴隐亭治疗.,效果,溴隐亭治疗效果与疾病种类及剂量有关，垂体腺瘤妊娠率40.5%70.1%，每天用药 5 mg、5mg及7.5mg的妊娠率分别为 50%，77.1%及90.5%，治疗3、6、9和 12 月累积妊娠率分别为 64.4%、83.6%、93.7%和96.2%，绝大多数在治疗开始 6 月内妊 娠，而且手术后辅以药物治疗效果优于单纯手术治疗，妊娠率可达 84.6%93.1%；对单 纯高催乳素血症总妊娠率为 7
46、8.6%（23.5%-100%），每日用量 5 mg及 7.5mg 时 妊 娠 率 分别为 50%及 90.5%。,副反应,主要出现于治疗初期及剂量较大时。总的副反应发生率为 40.8%，因 副 反应而中止治疗者占 5%10%。常 见 副 反 应 为 消 化 道 反 应，恶 心、呕 吐、食 欲 缺 乏 及 便 秘，头晕、头痛、视力改变，剂量过大时偶可出现幻觉及晕厥等，这些副反应具有剂量依赖 性，减童或停药后可以自行消失。,来 曲 唑,是一种 口服的、具有髙度特异性的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂，只降低体内雌激素水平，而不 影响其他留体激素生物合成。其口服生物利用度为 99.9%，1小时达最高血
47、清浓度，血浆半衰期 45 小时。最早应用于治疗绝经后进展期乳腺癌患者。,作用机制,来曲唑的促排卵机制目前尚不清楚，推测可能包括以下两方面：使用方法：自月经周期第 5 天开始服用，5mg/d，连续 5 天，待B 超见成熟卵泡日 给 予 注 射 诱 发 排卵，文 献 报 道 此 法 与 2.5mg/d治疗组比较，前者总卵泡数明显增多，子宫内膜厚度无明显差异，而 IUI 妊娠 率 明 显 提 高(26.3%比5.9%)，为 最 可 取 剂 量。但 也有学者认为单剂量 月经第 3 天口服来曲唑 20mg 使用，其体内清除更快，可使其在排 卵期和胚胎发育早期体内残留水平更低，同时服用方便、安全。联 合 应用FSH 的 时 间 多 从 月经周期第 5 天开始，也有研究从来曲唑用完日开始，可缩短刺激天数，减少 Gn 用 量，与单 用 FSH妊 娠 率 相 似。,副 反 应,有 轻 微、短 暂 的 不 良 反 应，如 恶 心、头 疼、骨 痛、潮 热、体 重 增 加 等，其他少见的还有便秘、腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、胸痛腹痛、疲倦、失眠、血栓形成阴道 流血等。文献报道，与氯米芬比较,应用LE发生OHSS、多胎妊娠、早期流产的概率降低，但动物实验研究发现，来曲唑有潜在的致畸作用，目前虽无来曲唑致人类胚胎及胎儿畸形的 报道，其安全性尚待进一步证实.,谢 谢,
