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1、,偏差管理,赵红菊,1,偏差管理赵红菊1,提 纲,2010修订版GMP法规要求 要点解读 案例分析及常用调查工具应用分享 总结,2,提 纲 2010修订版GMP法规要求,药品生产质量管理规范（2010年修订）,第十章 质量控制与质量保证 第五节 偏差处理 第二百四十七条 各部门负责人应确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条 企业应建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。第二百四十九条 任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（
2、如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。,3,药品生产质量管理规范（2010年修订）第十章 质量控制,药品生产质量管理规范2010修订版,第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的说明，重大偏差应由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。第二百五十一条 质量管理部门应负责偏差的分类，保存偏差
3、调查、处理的文件和记录。,4,药品生产质量管理规范2010修订版4,要点解读,为什么要建立偏差处理程序GMP关于偏差偏差分类与范围偏差调查团队与要求偏差处理流程及关键控制点趋势分析,5,要点解读5,为什么要建立偏差处理程序,偏差的定义偏差是指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况。任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况。（药品GMP2010年修订）企业如何界定任何偏离SOP、方法、标准、草案、批记录等。偏差特点非计划性偏差是潜在影响物料/产品质量，患者/客户安全或法规符合性的非计划性事件不可避免性非计划性事件不可避免发生法规要求任何偏差都应评估其对产品质量的
4、潜在影响(第二百四十九条),6,为什么要建立偏差处理程序偏差的定义6,偏差是质量保证要素的重要因素之一,7,偏差是质量保证要素的重要因素之一7,为什么要建立偏差处理程序,偏差管理的目的出现偏差并不一定意味着产品要报废或返工，而是要对偏差进行调查，查明原因，判断偏差的严重程度，是否会影响产品质量，影响的程度，做出产品的处理决定，同时应提出整改及预防措施，避免同样问题出现。,8,为什么要建立偏差处理程序偏差管理的目的8,GMP关于偏差,药品GMP（98年修订）未涉及偏差管理内容，2008年药品GMP检查评定标准中首次涉及偏差管理，比较简单 2008年分别对我省33家大型、中型、小型口服制剂、注射剂
5、、生物制剂企业偏差管理情况进行调研不同类型企业偏差管理完善程度：注射剂生产企业生物制品生产企业普通制剂和原料药生产企业,9,GMP关于偏差药品GMP（98年修订）9,10,10,导致偏差管理不完善的因素 法规局限 不要求所以不做 认识局限 偏差=不符合=缺陷 资源局限 重生产，轻质量，管理者不够重视,GMP关于偏差,11,导致偏差管理不完善的因素GMP关于偏差11,GMP关于偏差,EUAny deviation from instructions or procedures shuould be avoided as far as possible.If a deviation occurs,
6、it should be approved in writing by a competent person,with the involvement of the quality control department when appropriate.ICH Any deviation from established procedures should be documented and explained.Critical deviations should be investigated,and the investigation and its conclusions should
7、be documented.,12,GMP关于偏差EU12,GMP关于偏差,FDA 21 CFR 211.192Any unexplained discrepancy(including a percentage of theoretical yield exceeding the maximum or minimum percentages established in master production and control records)or the failure of a batch or any of its components to meet any of its spec
8、ifications shall be thoroughly investigated,whether or not the batch has already been distributed.The investigation shall extend to other batches of the same drug product and other drug products that may have been associated with the specific failure or discrepancy.A written record of the investigat
9、ion shall be made and shall include the conclusions and follow up.,13,GMP关于偏差FDA 21 CFR 211.19213,GMP关于偏差,药品GMP（2010年修订）法律地位 强制认识提高逐步完善 习惯,14,GMP关于偏差药品GMP（2010年修订）14,GMP关于偏差,偏差管理的基础有效的偏差管理是建立在有效的、足以控制生产过程和药品质量的程序（指导文件）或标准 的基础之上的。在企业的程序（指导文件）和标准不足以控制产品质量的情况下，即使制药企业已经建立了一个很完整的偏差程序，也不能认为该偏差系统能有效地保证产品质量
10、。,15,GMP关于偏差偏差管理的基础15,偏差管理范围及分类,偏差管理的范围偏差系统的适用范围应全面覆盖GMP所要求的范围如：在产品的接收、生产、包装、检验、仓储等涉及产品质量的生产管理及质量管理的各项活动中产生的偏差。偏差与CAPA的区别在于适用的范围不同。,16,偏差管理范围及分类偏差管理的范围16,偏差管理范围及分类,文件的制定及执行方面物料接收、取样、储存、发放方面生产、检验方面环境控制方面仪器、设备校准方面生产过程数据方面验证方面,17,偏差管理范围及分类文件的制定及执行方面17,偏差管理范围及分类,偏差分类 根据偏差管理的范围实验室偏差 任何与检验过程相关的因素引起的检验结果偏差
11、，包括取样、样品存放、检验操作、计算过程等。实验室异常的检验结果包括OOS、OOT、OOE。非实验室偏差（生产偏差）排除实验室偏差以外的由于其他任何因素所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。包括生产工艺偏差、非生产工艺偏差。,18,偏差管理范围及分类偏差分类 根据偏差管理的范围18,偏差管理范围及分类,生产工艺偏差因工艺本身缺陷引起对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差，即使人员操作、设备、物料完全正确也不可避免。非生产工艺偏差因为操作工未按程序操作、设备故障、生产环境或错误投料等原因所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。企业比较重视OOS、生产工艺偏差，忽视OOT、非生产工艺偏
12、差,19,偏差管理范围及分类生产工艺偏差19,偏差管理范围及分类,实验室偏差与非实验室偏差的关系 实验室检验结果异常易于发现，当发现异常结果时应首先开展实验室内部的偏差调查，当实验室偏差可能性较小时，在实验室调查的任何阶段，均可启动非实验室偏差调查，尽可能降低偏差带来的影响。,20,偏差管理范围及分类实验室偏差与非实验室偏差的关系20,偏差管理范围及分类,偏差分类 根据偏差对药品质量影响程度大小次要偏差 属于细小的对法规或规程的偏离，不足以影响产品质量，无需进行深入的调查，但必须立刻采取纠正措施。主要偏差 属于较重大的偏离，该类偏差可能对产品的质量产生实际或潜在的影响。必须进行深入的调查，查明
13、原因，采取纠正措施进行整改。重大偏差 该类偏差可能对产品质量、安全性或有效性产生严重的后果，或可能导致产品报废。必须进行深入的调查，查明原因。除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防行措施。,21,偏差管理范围及分类偏差分类 根据偏差对药品质量影响程度大小,偏差调查团队与要求,所有职员所有相关人员应接受偏差管理程序的培训和必要的考核，应具备 识别偏差的能力任何人出现或发现偏差必须立即报告部门主管和/或技术人员应当有能力判断偏差的性质，确定即时（紧急）处置措施以防止偏差的影响继续扩大调查小组由技术支持部门、质量部、生产及工程部等的专家组成应具备本职能/学科领域的丰富的专业知识开展偏差调查，整理
14、收集调查的支持文件及记录 对偏差的影响程度进行分析，提出纠正及预防方案,22,偏差调查团队与要求所有职员22,偏差调查团队与要求,质量部质量管理部门的相关人员应具备足够的知识和权威，有能力判断偏差的性质从而进行偏差的分类，批准纠正预防措施（CAPA）负责制定偏差管理文件，制定不同类型偏差的处理程序、时限负责偏差调查过程中的沟通与协调负责审阅、评估调查延期完成的合理性 管理层提供调查及跟踪的必要资源,23,偏差调查团队与要求质量部23,偏差调查团队与要求,24,偏差调查团队与要求人员职责操作人员识别偏差，如实记录偏差，并,偏差处理流程及关键控制点,生产偏差处理流程、超标结果调查流程偏差处理记录关
15、键控制点 偏差识别 发动报告时限 初步评估 进一步的调查/调查工具的应用 调查结论 CAPA及项目跟踪 趋势分析,25,偏差处理流程及关键控制点生产偏差处理流程、超标结果调查流程2,偏差处理流程及关键控制点,偏差识别偏差的识别是偏差处理活动的起点。清晰明确的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等是偏差识别的基础，一线操作员关于偏差识别的培训、经验和能力是非常关键的。,26,偏差处理流程及关键控制点偏差识别26,偏差处理流程及关键控制点,发起偏差报告及时限针对药品生产质量管理规范2010年修订版第二百五十条中“立即报告主管人员及质量管理部门”的要求，应在规程中给出“立即”的定义（
16、例如：1个工作日之内进行报告，并发动偏差调查）。,27,偏差处理流程及关键控制点发起偏差报告及时限27,偏差处理流程及关键控制点,发起人通知相关部门，提交偏差报告给主管 紧急处理措施的制定及实施，并报告质量管理部门质量管理部门初步评估 潜在的质量影响 潜在的药政法规的影响 潜在的验证的影响 潜在的市场行动/地区警告的影响 潜在的其他批次的影响 确定偏差类别 展开进一步调查 初始评估总结,28,偏差处理流程及关键控制点发起人通知相关部门，提交偏差报告给主,偏差处理流程及关键控制点,主要或重大偏差进一步调查 成立调查组 调查工具的运用 5 why 鱼骨图（人、机、料、法、环）DMAIC（常用于调查
17、根本原因，并寻求最好的解决方案；回顾性的调查）,29,偏差处理流程及关键控制点主要或重大偏差进一步调查29,调查工具,5 why,30,调查工具 5 why30,31,片剂硬度因果关系图,取样,其它,料斗e,调查工具（鱼骨图）,31,31片剂硬度因果关系图片子 硬度干燥磨粉制粒起始物料压片,调查工具,DMAICD（Define）界定找准要解决的问题 M（Measure）量测对关键质量指标进行量测A（Analyze）分析运用多种统计技术方法找出存在问题的根本原因I（Improve）改进是实现目标的关键步骤C（Control）控制将主要变量的偏差控制在许可范围。没有工作描述和过程程序就谈不上控制,
18、32,调查工具DMAIC MeasureAnalyze分析-改,偏差处理流程及关键控制点,偏差结论 根据“初始偏差信息”、“初始评估”、“进一步调查的结果进行综合的判断，并对此偏差作出评价：判断对质量影响 判断对药政法规的影响 判断对验证的影响 判断对市场行动/地区警告的影响 判断对其他批次的影响 判断对稳定性研究的影响 判断影响范围的详情 偏差报告总结（包括对产品的最终处置等）,33,偏差处理流程及关键控制点偏差结论33,偏差处理流程及关键控制点,制定纠正及预防措施偏差系统与纠正预防措施系统（CAPA系统）有很紧密的联系。在这个过程中，纠正行动要首先加以明确，纠正将对问题本身进行控制；在接下
19、来的过程中，要明确预防措施，预防措施将防止偏差重复发生。针对根本原因的调查是评估偏差影响和提出纠正和纠正预防措施（CAPA）的前提和基础。,34,偏差处理流程及关键控制点制定纠正及预防措施34,偏差处理流程及关键控制点,调查组负责人提出实施计划形成偏差调查报告质量管理部门指定人员对偏差报告进行审核（如有必要可报告质量授权人）最终处理 质量管理部门跟踪纠正预防措施的实施效果，回顾评估所采取措施的有效性 采取趋势分析的方法,35,偏差处理流程及关键控制点调查组负责人提出实施计划35,趋势分析,趋势分析的目的根据偏差种类、产品和/或根源对偏差进行年度和季度的趋势分析。当发现形成某种趋势时，应立即采取
20、相应的改进行动。eg：偏差有重复出现的趋势，可考虑通过变更使流程/体系更为优化。偏差有重复出现的趋势，提示偏差没有找到根本的原因或CAPA措施不有效。应重新回顾此类偏差。偏差的趋势分析是管理层定期回顾质量体系的一项重要内容。,36,趋势分析趋势分析的目的36,案例分析调查工具运用,37,37,案例分析1,工艺用水的偏差发现及处理主题综述：2010年4月10日-17日，注射用水电导率连续3次超过纠偏限度，4月18日、19日发现电导率超出法定（电导率1.0us/cm）标准，最高达2.0us/cm。事件描述：某企业注射用水系统安装运行5年，日常监测水质情况符合规定。从2010年4月10日-17日期间
21、，发现电导率超过纠偏限度3次（纠偏限度为0.8us/cm）。以后连续监测一段时间，发现电导率有上升趋势，甚至个别超出法定（电导率1.0us/cm）标准，最高达到2.0us/cm。质量保证部门针对电导率超标的事实展开调查。,38,案例分析1工艺用水的偏差发现及处理38,案例1：工艺用水的偏差发现及处理,发现偏差，立即采取行动 制水岗位操作人员立即向工程部人员报告异常情况，工程人员检查发现注射用水系统安装至今，未进行过装置变更或重大维修，总回水管路安装板式换热器，供回水加热使用，检查当天发现回水温度60，储罐温度不足65，换热器外有水水珠渗出。停止正在进行的生产活动。,39,案例1：工艺用水的偏差
22、发现及处理发现偏差，立即采取行动,案例1：工艺用水的偏差发现及处理,质量管理部门初步评估 潜在的质量影响 有潜在的药政法规的影响 无潜在的验证的影响 无潜在的市场行动/地区警告的影响 无潜在的其他批次的影响 可能偏差的划分 重大偏差需要进一步的调查！,40,案例1：工艺用水的偏差发现及处理质量管理部门初步评估40,案例1：工艺用水的偏差发现及处理,确定为重大偏差，偏差调查组进一步开展调查调查组决定对上述水系统分段取样，以查找分析不合格原因，分段取样结果：总送水水质电导率超标（1.7us/cm），氯离子指标超标，其余指标合格；总回水电导率超标（2.0us/cm）；储罐底部取样，电导率不符合为1.
23、8us/cm；制水出口水质符合规定电导率为0.6us/cm。,41,案例1：工艺用水的偏差发现及处理确定为重大偏差，偏差调查组进,案例1：工艺用水的偏差发现及处理,假设推断，列出潜在原因 制备系统 制备水出口异常（N）电导超标 储罐水质异常（Y）储罐及管路系统 管路异常（Y）管路系统 升温不符合 换热器（Y）电导率不符合 氯离子超标 有水珠渗出 从上述分析可以初步排除制备系统的可能性，按照逐个排出的方式对换热器、储罐、管路进行调查，首先选择撤销总回水管路的换热器，经检查换热器发生损坏，泄露。提高储罐蒸汽保温温度保证循环回水温度高于70。,42,案例1：工艺用水的偏差发现及处理假设推断，列出潜在
24、原因42,案例1：工艺用水的偏差发现及处理,取消回水管路换热器后，对系统水质进行连续监测一周，结果符合规定，基本判定是因为换热器损坏对水质产生影响。发生异常生产的产品尚未放行，应进行相应控制。,43,案例1：工艺用水的偏差发现及处理43,案例1：工艺用水的偏差发现及处理,偏差结论并对偏差作出评价 判断对质量影响(有)判断对药政法规的影响（无）判断对验证的影响（有）判断对市场行动/地区警告的影响（无）判断对其他批次的影响（有）判断对稳定性研究的影响（无）判断影响范围的详情（有）偏差报告总结（包括对产品的最终处置等）,44,案例1：工艺用水的偏差发现及处理偏差结论并对偏差作出评价44,工艺用水的偏
25、差发现及处理,制定纠正及预防措施禁止相关批次产品放行，按照不合格品进行处理；更换换热器后，注意对换热器的预防性维护、更换；对系统终端使用点的换热器进行检查，如有必要应进行维护、更换；对各用水点增加每天使用前电导率监测，加强检，观察换热器异常情况；制定相关文件，明确预防性维护、更换、监测等要求。,45,工艺用水的偏差发现及处理制定纠正及预防措施45,案例1：工艺用水的偏差发现及处理,调查组负责人提出实施计划形成偏差调查报告质量管理部门指定人员对偏差报告进行审核（如有必要可报告质量授权人）最终处理 质量管理部门跟踪纠正预防措施的实施效果，回顾评估所采取措施的有效性 对水系统监测项目进行趋势分析,4
26、6,案例1：工艺用水的偏差发现及处理调查组负责人提出实施计划46,案例分析2,片剂外观缺陷主题综述：40mg A薄膜衣片批号*有明显的外观缺陷，SOP QA-01“片剂 质 量”规定明显的外观缺陷的内控限度为 2%。事件描述：2010年8月11日,包装线B包装操作工在每小时的质量检查时发现薄膜衣片有明显的外观缺陷（包衣不均匀及包衣膜脱落）。注：40mg A薄膜衣片为黄色片芯，外包白色薄膜衣。,47,案例分析2片剂外观缺陷47,案例2：片剂外观缺陷,发现偏差，立即采取行动 操作工通知包装督导。督导检查薄膜衣片,停止包装操作,通知QA检查员，确认后发动偏差调查。QA检查员立即隔离A 40mg（*批
27、）已进行了铝塑包装的产品和剩余的半成品。该批产品共有 750,000片。发现问题时,510,720 片包装成1064箱,存放在成品待验区。剩余239,280片在桶内,存放在半成品储存区。,48,案例2：片剂外观缺陷发现偏差，立即采取行动 48,案例2：片剂外观缺陷,由QA检查员按 GB-2828正常水平II进行抽样检查,成品大箱号从1至1064。QA 检查员目检 12,240片,并报告包装的薄膜衣片中10%有明显的外观缺陷（包衣不均匀及包衣膜脱落）。QA检查员在桶内剩余的薄膜衣片中也进行取样,确认6%的薄膜衣片粘连,3%的薄膜衣片包衣不均匀。,49,案例2：片剂外观缺陷由QA检查员按 GB-2
28、828正常水平I,案例2：片剂外观缺陷,初步评估潜在的质量影响 有潜在的药政法规的影响 无潜在的验证的影响 未知潜在的市场行动/地区警告的影响 无潜在的其他批次的影响 未知事件/偏差的划分 偏差需要进一步的调查！,50,案例2：片剂外观缺陷初步评估50,案例2：片剂外观缺陷,展开调查收集信息、事实、数据识别潜在的根本原因 检验潜在的根本原因 排除非影响因素及理由用因素和数据来确认和证实根本原因,51,案例2：片剂外观缺陷展开调查51,案例2 片剂外观缺陷,52,案例2 片剂外观缺陷 人员,案例2：片剂外观缺陷,列出潜在的原因并评价每个原因被识别的理由收集和分析的数据结果哪个原因会引起或不会引起
29、事件是否有同时发生的事件或预先周期性发生的事件,53,案例2：片剂外观缺陷列出潜在的原因并评价分析53,案例2：片剂外观缺陷,包装督导、QA检查员、操作工、工艺员讨论,共同识别潜在的原因:包衣用料和溶液的制备包衣工艺用设备的装配和操作薄膜衣片的桶包装和储存薄膜衣片在铝塑包装过程中被损坏薄膜衣片受湿度影响,54,案例2：片剂外观缺陷包装督导、QA检查员、操作工、工艺员讨论,案例2：片剂外观缺陷,包衣用料和溶液的制备QA和口服生产督导共同审阅了所有用在批号#910的包衣溶液用料的检查/检验记录。制备的溶液和所有的原料符合规格。QA人员与制备包衣溶液的生产操作者一起，检查搅拌设备、区域和记录，没有发
30、现异常情况。这个可能的原因被排除。包衣工艺用设备的装配和操作QA和工艺员审阅该批产品的包衣过程记录和包衣设备运行记录，发现包衣设备间歇的喷嘴故障导致3%的薄膜衣片存在包衣不均匀的现象，使用前没有检查喷嘴是否处于正常状态可能原因之一。,55,案例2：片剂外观缺陷分析包衣用料和溶液的制备55,案例2：片剂外观缺陷,薄膜衣片在铝塑包装过程中被损坏包装督导检查包装设备，观察到剥落的薄膜衣在料斗和下料管中存在。操作人员运行下料器，证实黏着在一起的薄膜衣片在下料器中分开。当黏着在一起的薄膜衣片分离时薄膜衣破裂、剥落黏片的原因？薄膜衣片的桶包装和储存薄膜衣片直接存放在有盖的不锈钢桶中，没有进行有效的密封防护
31、,56,案例2：片剂外观缺陷分析薄膜衣片在铝塑包装过程中被损坏56,案例2：片剂外观缺陷,薄膜衣片受湿度影响 QA检查员审阅相关数据库以确定该批薄膜衣片在包装前的储存时间和条件。其在区域A已经储存25天。在工厂停工期间,有6天时间 HVAC 系统因年度维护而关闭。环境监控图表显示从7月2日至7月7日平均相对湿度是80%。SOP“设施监控”中规定，对半成品最大相对湿度的限度是65%，对包装后的产品是 85%.薄膜衣片在储存过程中受潮，导致黏连，可能原因之二,57,案例2：片剂外观缺陷薄膜衣片受湿度影响 57,案例2：片剂外观缺陷,明显外观缺陷的认定原因是：检查记录发现，薄膜衣片储存期间，曾有6天
32、因HVAC停机维护造成相对湿度平均为80%，超过了规定的65%；而薄膜衣片直接存放在有盖的不锈钢桶中，没有进行有效的密封防护，可能造成薄膜衣片在储存期间吸潮，导致黏连，薄膜衣损坏包衣设备间歇的喷嘴故障导致3%的薄膜衣片包衣不均匀。使用前没有检查喷嘴的状态,58,案例2：片剂外观缺陷明显外观缺陷的认定原因是：58,案例2：片剂外观缺陷,调查记录证实只有A 40mg 片（批号*）因上述原因导致明显的外观缺陷。验证报告另外一批显示暴露的片芯影响溶出速率。建议的产品处理方法是拒收整批产品。,59,案例2：片剂外观缺陷调查记录证实只有A 40mg 片（批号*,案例2：片剂外观缺陷,偏差结论并对偏差作出评
33、价 判断对质量影响(有)判断对药政法规的影响（无）判断对验证的影响（无）判断对市场行动/地区警告的影响（无）判断对其他批次的影响（无）判断对稳定性研究的影响（无）判断影响范围的详情（有）偏差报告总结（包括对产品的最终处置等）,60,案例2：片剂外观缺陷偏差结论并对偏差作出评价60,案例2：片剂外观缺陷,制定纠正及预防措施该批产品不放行；加强设备使用前确认管理；加强对未内包前半成品的管理，按照验证的包装条件、存储期限保存。,61,案例2：片剂外观缺陷制定纠正及预防措施61,案例2：片剂外观缺陷,调查组负责人提出实施计划形成偏差调查报告质量管理部门指定人员对偏差报告进行审核（如有必要可报告质量授权
34、人）最终处理质量管理部门跟踪纠正预防措施的实施效果，回顾评估所采取措施的有效性对该产品进行年度质量回顾分析,62,案例2：片剂外观缺陷调查组负责人提出实施计划62,书写偏差的Tips,5Cs原则 CLEAR 表达清楚 CONCISE 描述精准 COMPLETE 调查完整 COHERENT 条理清晰 CONSISTENT 名词一致,5 Cs,63,书写偏差的Tips5Cs原则5 Cs63,总结,偏差调查容易出现的问题：范围过小，仅局限于对本批产品质量的影响。报告不及时，各部门没有有效的合作。调查没有基于事实和客观判断，推测的，假设的结论。调查缺乏逻辑性，语言组织混乱，缺乏条理。调查前后矛盾或调查不完整。报告使用的术语不一致，容易产生误解或歧义。,64,总结偏差调查容易出现的问题：64,Q and A 谢谢,65,65,
