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1、DNA甲基化和癌症,崔帆 侯玉溪 陈昱函 李文鹏 刘达,1,summary,2,DNA甲基化及其作用,3,DNA甲基化及其作用,DNA甲基化,生物体在DNA甲基转移酶（DNMT）的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体，将甲基转移至特定的碱基上的过程。,SAM,DNMT,DNA碱基,-CH3,SAM分子式,4,在没有改变DNA序列的前提下，对个体的生长、发育、基因表达模式以及基因组的稳定性起到重要的调控作用。这种修饰是可逆的，并且这种修饰在发育和细胞增殖的过程中是可以稳定传递的。,表现遗传修饰现象,大气污染,肺气肿、肺癌,5,6,腺嘌呤,N-甲基腺嘌呤,胞嘧啶,N-甲基胞嘧啶,胞嘧啶,
2、5-甲基胞嘧啶,原核生物这三种类型均存在高等真核生物中只存在第三种,甲基化的分类,真核生物中，胞嘧啶被甲基化DNA甲基化：在DNA甲基转移酶的作用下，将一个甲基添加到胞嘧啶的5-碳分子上，形成5-甲基化胞嘧啶（5-methylcytosine）,7,DNA甲基化,This image shows a DNA molecule that is methylated on both strands on the center cytosine.,8,DNA甲基化的作用,9,碱基C T突变,10,DNA甲基化的作用,甲基化 突变,影响基因错配修复,甲基化具有导向识别作用，而基因突变和基因启动子区的高
3、甲基化是错配修复基因表达缺陷的主要原因。,11,基因沉默,12,甲基化异常,在正常细胞中，散在的C是被甲基化的，而CpG岛没有被甲基化。一旦异常，在胚胎期，基因组范围的DNA甲基化模式异常会导致胚胎致死，而在成体中，异常的甲基化则意味着疾病，特别是肿瘤的发生。,13,肿瘤的发生,14,诱导新血管生成无限的复制潜能组织浸润和转移持续的增值信号能量代谢的改变逃避免疫系统的破坏逃避细胞死亡对生长抑制信号不敏感,甲基化异常带来的改变,15,DNA甲基化与癌症的发生发展有着密切的联系。,高甲基化,抑癌基因沉默,低甲基化,原癌基因被激活,16,研究表明,CpG岛,DNA高甲基化与癌症,17,抑癌基因DNA
4、错配修复基因miRNA,抑癌基因高甲基化,DNA高甲基化与癌症,在肿瘤细胞中，抑癌基因启动子区域的CpG岛处于高甲基化状态，因而抑癌基因沉默，使得细胞脱离正常的细胞周期，进入肿瘤发生过程。,18,抑癌基因CpG岛甲基化最早发现于Rb基因（retinoblastoma,视网膜母细胞瘤）。此后在肿瘤细胞中陆续发现一些细胞周期调控相关蛋白（p16INK4a、p15INK4a、p14ARF、RASSF 1A 等）、细胞凋亡基因（DAPK、TMS1等）等的高甲基化现象。,19,20,已知失活基因对细胞的影响,DNA修复基因高甲基化MMR基因保证了DNA复制的高度保真一旦MMR基因发生突变或启动子甲基化引
5、起错配修复基因失活，导致机体错配修复功能的降低，进而导致整个基因组的不稳定，从而使某些癌基因和抑癌基因的突变在体内得到快速聚集，肿瘤由此发生，表现为肿瘤细胞的DNA多为二倍体或近二倍体的含量。MMR基因启动子高甲基化在结直肠癌、胃癌、脑胶质瘤等肿瘤细胞中均有报道。,21,22,相关抑癌基因突变导致的疾病,microRNA的超甲基化,microRNA表达下降使这些癌基因编码的蛋白质表达升高，从而加速肿瘤的发生发展。,23,24,启动子CpG岛甲基化抑制基因的转录通过以下途径1)DNA甲基化阻止转录因子与其识别位点的结合；2)DNA甲基化使其更易与转录抑制蛋白结合，使该基因转录失活；3)甲基化的C
6、pG岛使其招募组蛋白脱乙酰酶(HDAC)家族成员而改变染色体状态，从而影响基因转录。,DNA低甲基化与癌症,25,原癌基因激活,DNA低甲基化与癌症,正常细胞中，由于甲基化作用原癌基因多处于沉默状态，但在多种肿瘤细胞中，均发现原癌基因处于低甲基化状态，并且低甲基化状态与其蛋白表达升高密切相关，表明低甲基化状态可使原癌基因激活。,26,转座子活化转座子是可移动的基因序列，包括LINE-1、HERV-K等，在人类基因组中含量丰富，正常情况下处于被甲基化状态而转录沉默。而在肿瘤细胞中，由于基因组总体甲基化水平的降低，这些序列也因去甲基化而活化，转移位置导致基因片段的插入和缺失,27,诱导染色体不稳定
7、性肿瘤细胞中基因组总体甲基化水平的降低，导致高频率的染色体重组或杂合性丢失（loss of heterozygosis,LOH），使得基因组不稳定性增加，Science 2003年刊登的3篇论著认为这可能是导致肿瘤发生的原因之一。,28,DNA甲基化与癌症的诊断,29,DNA甲基化与癌症的诊断,表观遗传学的改变是细胞癌变的重要特征之一，因此，细胞的DNA甲基化的变化可以作为癌症早期诊断的重要依据,30,31,DNA甲基化检测稳定性好，有组织特异性，易于检测且其异常程度常与癌症的进展相关。,32,DNA甲基化与癌症的治疗,33,DNA甲基化与癌症的治疗,甲基化的过程是可逆的，因此可以甲基化位点为
8、靶点，靶向用药进行肿瘤的预防、治疗。1、通过去甲基化恢复某些关键的抑癌基因或DNA修复基因的活性最多的是DNMTS抑制剂，它通过抑制DNMT活性以逆转异常的DNA甲基化。第一个表型修饰药物为5-azacytidine(氮杂胞苷)及其类似物5-aza-2-deoxycytidine（5-aza-CdR）,34,35,2、针对肿瘤相关癌基因启动子低甲基化而进行的靶向甲基化治疗。DNA介导的DNA甲基化RNA介导的DNA甲基化：双链RNA可以介导启动子区域DNA甲基化，从而抑制基因的转录表达。,36,如果你在网上搜索“熊顿”或者“抗癌漫画”，会有一篇篇详实的报道映入眼帘，告诉你一位笔名为“熊顿”的8
9、0后女漫画家与绘画自励励人，与癌症、肿瘤坚强斗争的故事。,熊顿抗癌漫画,书的扉页，熊顿写道“我愿用微笑为你赶走这个世界 的阴霾”癌症对我们来说就是噩梦，对于患者来说，悲伤也是一天，快乐也是一天，那么何不开开心心的过每一天!,37,滚蛋吧，肿瘤君,愿她在天堂还像以前一样快乐，安好,2012年11月16日17：25分，肿瘤君最终还是带走了熊顿，令人扼腕叹息，许多网友在其微博寄托哀思。虽然已经离开，但我们会记住她的乐观和坚强。,38,滚蛋吧，肿瘤君,为医生的我们责无旁贷，攻克恶性肿瘤是我们最终的目标,感激熊顿乐观的心态，也感激熊顿没有放弃的信念,39,熊顿，本名项瑶，1982年出生，超人气绘本达人，被誉为中国版的高木直子,THANK YOU,40,5-aza-CdR是胞嘧啶的类似物，在DNA复制过程中可以渗入到DNA链中，一方面他可以降低DNA接收甲基的能力，另一方面它抑制DNMT活性，导致DNA甲基化水平的降低。临床表明应用5-aza-CdR可以提高部分IV期小细胞肺癌患者生存率副作用：特异性不强，不能针对某一特定抑癌基因进行靶向治疗；高剂量的5-aza-CdR可能诱发肿瘤的转移。,41,
