冠心病二级预防的他汀管理临床常见问题探讨课件.ppt

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1、冠心病二级预防的他汀管理-临床常见问题探讨浙江大学医学院附属第一医院心血管内科 高丹忱2011年5月14日,冠心病二级预防的他汀管理,PCI解决了,IVUS检测发现：每个ACS患者平均有2.8个破裂斑块,CTA检测显示：AMI患者的非罪犯血管中平均有5个斑块,Circulation 2002;106:804-808,Am J Cardiol 2010;105:930 935,PCI解决不了,PCI立竿见影解决局部血管病变，但不能替代全面的血管保护,PCI解决了 IVUS检测发现：每个ACS患者平均有2.8个,介入治疗未显著降低稳定性冠心病患者心血管“硬”终点事件,N Engl J Med 20

2、07;356:1503-1516,COURAGE,N Engl J Med 2009;360:2503-2515,BARI-2D,介入治疗未显著降低稳定性冠心病患者心血管“硬”终点事件,指南：规范的药物治疗是治疗的基础,PCI 是缓解慢性稳定性冠心病患者症状的有效方法之一，与药物治疗相比，总体上不能降低死亡及MI 发生率。但有证据表明，在有较大范围心肌缺血的患者中PCI 仍比药物治疗具有优势。规范的药物治疗仍是治疗的基础，相当一部分慢性稳定性心绞痛患者通过规范的药物治疗可避免或推迟PCI。,指南：规范的药物治疗是治疗的基础 PCI 是缓解慢性稳定性,冠心病的预防,美国心梗防治协会,预防动脉粥样

3、硬化的危险因素,治疗危险因素,治疗亚临床动脉粥样硬化,二级预防,二级预防(防再发/致残/死亡),一级预防(防发病),冠心病防治,冠心病防治,基本要求,宏伟事业,冠心病的预防美国心梗防治协会预防动脉粥样硬化的危险因素治疗危,二级预防的主要群体在哪里？,门 诊,稳定或相对稳定CHD,康复后的OMI,PCI/CABG术后,SAP,客观缺血证据,二级预防的主要群体在哪里？门 诊稳定或相对稳定康复后的OM,冠心病演进历程-门诊防线的重要性,Peter Libby,Circulation 2001;104;365-372,稳定性心绞痛,有MI 病史PCI/CABG术后,ACS病房围术期,无症状，可能有缺血

4、证据,AS进展期,斑块破裂,破裂斑块修复,斑块形成,冠心病演进历程-门诊防线的重要性 Peter Libby,审视AS疾病本质更合理地管理冠心病,1.统摄全局理念关注全身血管床而非局部病变2.动态“变化”理念“稳定”的病情“不稳定”的事件“稳定”的斑块“不稳定”的斑块3.有机关联理念目标血脂水平与危险因素相关联 降脂疗效与安全性相关联 不同他汀疗效有别,审视AS疾病本质更合理地管理冠心病1.统摄全局理念,主要内容,他汀长期治疗,他汀治疗的肌肉安全性,他汀治疗肾脏安全性,他汀治疗的肌肉安全性,主要内容 他汀长期治疗 他汀治疗的肌肉安全性 他汀治疗,医生经常面对的问题,患者说：“医生，我的血脂达标

5、了不用给我处方降脂药了”,停用他汀吗？,医生经常面对的问题患者说：“医生，我的血脂达标了不用给我处方,动脉硬化病变的进展本身是慢性长期的过程从青少年开始，血管壁就开始有脂质的沉积,动脉硬化病变的进展本身是,炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓,不稳定斑块,破裂斑块,并发症,进展,持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心,LDL 进入动脉壁LDL氧化 单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低,起始阶段,内膜增厚,动脉粥样化形成,正常动脉,内皮功能不全,LDL-C在动脉粥样

6、硬化起始、进展、并发症等阶段均起重要作用,炎症加剧，脂质核心增大不稳定破裂斑块并发症 进展 持续的LD,CRP=C反应蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇.Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.,胆固醇（LDL-C）：动脉粥样硬化斑块的罪魁祸首,动脉粥样硬化：持续一生的风险,CRP=C反应蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇.单核,(HMG-CoA),HMG-CoA还原酶（合成限速酶）,胆固醇70%是内源性合成的，是个持续不断的过程,胆固醇的内源性合成 持续不断的过程,乙酰辅酶A,

7、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A,甲羟戊酸,角鲨烯,胆固醇,(HMG-CoA)HMG-CoA还原酶（合成限速酶）胆固醇,只有持续他汀治疗，才能持续控制胆固醇内源性合成,他汀抑制HMG-CoA还原酶活性，胆固醇合成减少,HMG-CoA还原酶+他汀,胆固醇,HMG-CoA,甲羟戊酸(胆固醇前体),+,只有持续他汀治疗，才能持续控制胆固醇内源性合成他汀抑制HM,统摄全局依赖他汀：干预局部病变管理全身AS血管床,冠心病二级预防应放眼全身血管床，积极进行以他汀为基础,观念的转变：降胆固醇抗动脉粥样硬化,4S（北欧辛伐他汀生存研究）CARE（胆固醇和再发事件研究）LIPID（普伐他汀长期治疗缺血性疾病研究）

8、WOSCOPS（西苏格兰冠心病预防研究）AFCAPS/TexCAPS（德克萨斯空军冠状动脉粥样硬化预防研究）5项划时代的大规模临床试验降脂的临床益处；长期应用的安全性。,观念的转变：降胆固醇抗动脉粥样硬化4S（北欧辛伐他汀生存,他汀的心血管获益：不仅仅是降低LDL-C,Liao JK.Am J Cardiol.2005;96(suppl 1):24F-33F.,血小板活化,血凝,内皮祖细胞数目,胶原的作用,金属基质蛋白酶,AT1 受体,血管平滑肌细胞增殖,内皮素,巨噬细胞,炎症,免疫调节,内皮功能,活性氧,NO 生物活性,他汀类药物,降低LDL-C,他汀的心血管获益：不仅仅是降低LDL-CLi

9、ao JK.A,有机关联理念：单一生化指标达标积极管理诸多参与AS的因素,可见的生化指标：LDL-C,有机关联理念：单一生化指标达标积极管理诸多参与AS的因素,长期强化降脂给病人带来更大的获益,58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多,Law MR.BMJ,2003;326:1423,58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）汇总分析显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多,长期强化降脂给病人带来更大的获益58项他汀临床试验（治疗者7,Am J Cardiol.2010;105:2

10、83287,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,阿托伐他汀10mg更好,阿托伐他汀80mg更好,第一次事件,第二次事件,第三次事件,第四次事件,第五次事件,19,21,24,28,29,0.018,0.003,0.0004,0.0001,0.0001,P-值,危险比值（95%CI）,所有心血管事件定义为CHD死亡、非致死性MI、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院,增减值,TNT-CV事件再发亚组：强化立普妥治疗使CHD患者持续获益,Am J Cardiol.2010;105:283287,IDEAL-ACS亚组分析：

11、长期强化治疗使ACS患者获益,冠心病二级预防的他汀管理临床常见问题探讨课件,研究设计：专门针对ACS患者,随访4.8年,随机分组,立普妥 80mg/天,辛伐他汀 20-40mg/天,IDEAL研究8,888名CHD患者中的999名ACS患者随机分组前2个月内发生过心肌梗死的ACS患者,患者群,主要终点：死亡和主要心血管事件（急性心梗、不稳定型心绞痛、卒中和血管重建）,研究设计：专门针对ACS患者随访4.8年随机分组立普妥 8,IDEAL-ACS 亚组研究结果：ACS 患者长期坚持强化治疗,持续获益,立普妥80mg与辛伐他汀20-40mg比较：主要终点（死亡和主要心血管事件）降低18%（p0.0

12、4）；再发心梗风险降低46%（p0.003）；主要冠脉事件（心梗、心源性死亡和心脏骤停）风险降低34%（p0.02)；所有心血管事件风险降低21%；对ACS患者而言，强化治疗与标准治疗相比，在 5年 随访中可安全地更大幅度降低事件风险！,IDEAL-ACS 亚组研究结果：ACS 患者长期坚持强化,58曾确诊冠心病,第六届国际心脏病预防大会报告：北京19842002年70万人群的急性冠心病事件监测：58的急性冠心病事件来自于已被诊断为冠心病或已经发生过急性冠脉综合征的患者,有多少“二进宫”的病人？目前我国冠心病患者事件复发率高,赵冬，第六届国际心脏病预防大会特邀报告,58第六届国际心脏病预防大会

13、报告：有多少“二进宫”的病人？,CPACS(中国ACS临床路径)研究：全国51家医院(包括41家三级医院)，评价ACS患者出院及出院后药物治疗情况，发现指南和实践的差距以及造成差距的原因,Am Heart J 2009;157:509-516,CPACS研究：评价中国ACS患者出院及出院后药物治疗现状,CPACS(中国ACS临床路径)研究：Am Heart J,CPACS研究：中国ACS患者出院后他汀治疗率迅速下降,依从率(%),Am Heart J 2009;157:509-516,阿司匹林,阻滞剂,ACEI,他汀,出院时(N=2901),出院6个月时(N=2521),出院12个月时(N=2

14、388),92.7,88.2,87.3,70.0,71.8,69.9,67.8,60.1,60.5,80.4,65.8,59.4,尤其值得关注的是，对他汀不依从的原因进行分析发现，近1/3是由于医生未处方！,CPACS研究：中国ACS患者出院后他汀治疗率迅速下降依从,LDL-C降至目标值（冠心病的首要危险因素）他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶 降脂外作用抗动脉粥样硬化作用：（合成限速酶）抑制炎症因子，改善冠动内皮细胞功能，使易受损的富含脂质的动脉粥样硬化斑 块趋于稳定。调脂的核心是稳定斑块,坚持他汀长期治疗 至关重要,坚持他汀长期治疗 至关重要,长期坚持他汀治疗至关重要停药3个月LDL-C及

15、CRP恢复到治疗前水平斑块的发生、发展 不稳定 破裂、引发事件重新开始,坚持他汀长期治疗 至关重要,医生时常面对的问题药物副作用的担忧,患者说：“医生，我的血脂达标了，他汀药物对肝脏等的副作用那么大，能给我停用降脂药了吗？”,减量/停用他汀吗？,医生时常面对的问题药物副作用的担忧患者说：“医生，我的,主要内容,他汀长期治疗,他汀治疗的肝脏安全性,他汀治疗的肌肉安全性,他汀治疗肾脏安全性,主要内容 他汀长期治疗 他汀治疗的肝脏安全性 他汀,孤立性肝源性转氨酶升高 肝脏损害,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C,美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：“只有转氨酶升

16、高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”,孤立性肝源性转氨酶升高 肝脏损害Am J Cardiol,他汀相关肝酶异常预后良好,他汀相关肝酶异常,减量/停药,肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常),肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道,使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关,他汀相关肝酶异常预后良好他汀相关减量/停药,即使不调整剂量，,事实上，他汀有助于改善轻中度肝损伤患者的肝功能！2010他汀肝脏安全性探索：GREACE肝功

17、能亚组分析,Lancet 2010;published online Nov 24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.,入选患者(n=437),主要终点：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性MI、血管重建、UA、充血性心衰、卒中次要终点：他汀对肝酶异常患者的肝功能和eGFR的影响,CHD+轻中度肝功能不全ALT或AST升高3 ULN 主要为非酒精性脂肪肝(NAFLD,超声确诊)除外酒精滥用、乙肝、丙肝、威尔森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能异常,他汀（主要是阿托伐他汀）N=227,未给予他汀治疗N=210,治疗3年,事实上，他汀有助于改善轻中度

18、肝损伤患者的肝功能！2010他,结果：阿托伐他汀显著降低NAFLD患者的心血管终点事件,Lancet 2010;published online Nov 24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.,心血管终点事件数/100病人年,肝功能受损组,肝功能正常组,未接受他汀,接受他汀,39%（p0.001）,68%（p0.001）,心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血运重建、UA和充血性心衰）、或卒中,P=0.0074,This study is the first to show an additional benefits of red

19、ucing cardiovascular events in patients with abnormal liver-function tests.首个在肝功能异常患者中证实他汀治疗能进一步降低心血管事件的研究,结果：阿托伐他汀显著降低NAFLD患者的心血管终点事件La,阿托伐他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能,Lancet 2010;published online Nov 24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.,月,0 6 12 18 24 30 36,月,-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶,与基线相比，三组P0.0001,阿托伐他汀治疗组(n=227

20、),他汀未治疗(n=210),月,P=0.003,P=0.01,P=0.001,阿托伐他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能Lancet 2,阿托伐他汀显著提高NAFLD患者的eGFR,eGFR(mL/min/173 m2),肝功能受损组,肝功能正常组,未接受他汀,接受他汀,6%（p=0.8）,19%（p0.0001）,P0.05,Lancet 2010;published online Nov 24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.,阿托伐他汀显著提高NAFLD患者的eGFReGFR(mL/,针对GREACE肝功能亚组，Lancet 同期述评：处方他汀无需监

21、测肝功能,大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功能是源于产品说明书，医药公司应该有勇气要求删除说明书中的该项内容，FDA也应予以支持,10-30%需要他汀治疗的NAFLD患者由于监测肝功能发现转氨酶升高而延误了他汀治疗，这意味着这部分心血管事件高风险人群将无法得到预防,Published Online November 24,2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)62142-3,针对GREACE肝功能亚组，Lancet 同期述评：处方他,临床中，肝功能异常患者如何使用他汀,研究提示，肝酶轻中度升高不应作为拒绝使用他汀的依据若患者没有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高和(或)凝血酶

22、原时间延长等器质性肝损害证据，应积极充分地使用他汀治疗,临床中，肝功能异常患者如何使用他汀研究提示，肝酶轻中度升高不,他汀的肝脏安全性：结论和启示,孤立的肝源性转氨酶升高肝脏损害他汀引起的肝酶升高预后良好他汀用于轻中度肝损伤患者有助于改善其肝功能,他汀肝脏安全性不应成为他汀使用的障碍，事实上，处方他汀或许可以不需监测肝功能,启示,他汀的肝脏安全性：结论和启示孤立的肝源性转氨酶升高肝脏损害,主要内容,他汀治疗与脑出血,他汀治疗的肝脏安全性,他汀治疗的肌肉安全性,他汀治疗肾脏安全性,主要内容 他汀治疗与脑出血 他汀治疗的肝脏安全性,他汀治疗，发生严重肌肉不良事件的病例罕见,James M,et a

23、l.Am J Cardiol.2006;97(Suppl):89C-94C,他汀治疗，发生严重肌肉不良事件的病例罕见肌肉不良事件高于安,他汀引起肌病原因不明，与下列因素有关,患者因素（肌病易感）,老年过量运动体重过低过量饮酒等遗传变异（SLCO1B1基因、CYP酶系统、CoQ10 酶等）,他汀药物因素,他汀药代动力学他汀与其他药物相互作用,Statin-induced myopathy:a review and update.Expert Opin.Drug Saf.Early Online,2001年，西立伐他汀（拜斯亭）曾因严重肌肉不良事件撤市,他汀引起肌病原因不明，与下列因素有关患者因素

24、（肌病易感）老,管理他汀的肌肉安全性：最新综述给出的建议,Statin-induced myopathy:a review and update.Expert Opin.Drug Saf.Early Online,肌病易感人群要测定基线CK，非肌病易感人群无需测定服用他汀后注意监测患者肌肉症状，有无肌痛、肌无力等有肌肉症状者监测CK水平，无症状者无需监测CK5XULN停用原他汀，权衡风险与获益后考虑换用其他他汀的低剂量：推荐阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀,管理他汀的肌肉安全性：最新综述给出的建议Statin-in,主要内容,他汀长期治疗,他汀治疗的肌肉安全性,他汀治疗肾脏安全性,他汀治疗的肌

25、肉安全性,主要内容 他汀长期治疗 他汀治疗的肌肉安全性 他汀治疗,National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(suppl 2):S1-S180.,CKD患者他汀治疗剂量调整建议,National Kidney Foundation.Am,进行肾功能分析的患者群只有具有完整肾功能数据（基线和入选后至少检测1次血清肌酐）的患者才能入选针对血肌酐无排除标准肾病综合征患者除外,阿托伐他汀10 mg,阿托伐他汀10 mg(n=4829)1505 名基线CKD患者(eGFR 60 mL/min/1.73 m2)3324 名基线eGFR正常患者*(e

26、GFR 60 mL/min/1.73 m2),双盲期 n=10,001肾功能数据完整患者n=9656,*包括肾功能正常和轻微受损（2期）的患者,阿托伐他汀80 mg(n=4827)1602名基线CKD 患者(eGFR 60 mL/min/1.73 m2)3225名基线eGFR 正常患者*(eGFR 60 mL/min/1.73 m2),基线,Shepherd J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2007;2:1131-1139.,开放导入期n=15,464,筛选和洗脱期n=18,469,TNT-肾功能亚组：大规模人群中评价阿托伐他汀对肾功能的影响,进行肾功能分析的患者群

27、阿托伐他汀10 mg阿托伐他汀10 m,MDRD评估法(mL/min/1.73 m2)Cockcroft-Gault 公式评估(mL/min),P0.0001,(5.6%),(8.3%),P0.0001,(1.4%),(3.3%),0,2,4,6,8,与基线相比的变化,阿托伐他汀 10 mg(n=3977),阿托伐他汀 80 mg(n=3988),10,eGFR,TNT-肾功能亚组：阿托伐他汀治疗改善肾功能，强化治疗作用更显著,Shepherd J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2007;2:1131-1139.,MDRD评估法(mL/min/1.73 m2),总结,他汀长期治疗带来更多获益他汀总体肝脏安全性良好他汀引起的肌肉严重不良事件极少见，使用前评估风险获益比不同他汀对肾脏作用不尽相同，存在异质性,总结他汀长期治疗带来更多获益,谢谢,谢谢,