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1、新型磺脲类口服降糖药的作用机制及临床合理使用,华中科技大学同济医学院附属协和医院医院 李裕明 教授,新型磺脲-格列美脲独特的双重作用机制,1,新型磺脲临床应用经验分享,2,主要内容,新型磺脲-格列美脲独特的双重作用机制,1,新型磺脲临床应用经验分享,2,主要内容,新型磺脲类药物-格列美脲 双重作用机制,新型磺脲-格列美脲的生理性促泌机制,新型磺脲格列美脲 独特结合位点：快速结合，迅速解离,格列美脲与磺酰脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点（140kDa亚单位）不同，快速结合，迅速解离,Kramer W,et al.Diabetes Res Clin Pract.1995;28 S
2、uppl:S67-80.,一项体外实验，分析3H标记的磺脲类与体外培养的大鼠胰岛细胞的结合和解离速度，以明确格列美脲和格列苯脲与受体结合和解离的不同,快速解离、低血糖少,快速结合、快速起效,Muller G,Hartz D,Punter J,Biochim Biophys Acta.1994;1191(2):267-77.,格列美脲与结合受体的解离速度比格列苯脲快8-9倍，低血糖更少,格列美脲与受体的结合速度比格列苯脲快2.5-3倍，更快起效,新型磺脲格列美脲结合和解离的速度显著优于传统磺脲,格列美脲同时改善第一时相和第二时相胰岛素分泌,Korytkowski M,et al.Diabetes
3、 Care.2002;25:1607-11,一项评价格列美脲对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究入选了11例肥胖的2型糖尿病患者，在用格列美脲治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验,180 200 220 240 260 280 300时间（min）,5004003002001000,血浆胰岛素水平（pmol/L）,正常对照组,糖尿病患者给药后,糖尿病患者给药前,糖尿病患者使用格列美脲之后，显著改善了第一时相和第二时相的胰岛素分泌,第一时相 第二时相,格列美脲生理性促胰岛素分泌,Del Guerra,et al.Acta Diabetol 2000;37(3
4、):139-41.,一项体外实验，研究格列美脲对人体胰岛细胞的作用，将分离的胰岛细胞放入不同浓度的格列美脲和葡萄糖中培养在每一葡萄糖浓度下，评估0、1、10、100 mol/L格列美脲对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和格列美脲的反应,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,100,10,1,0,2.5,5,10,20,格列美脲浓度(mol/L),在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加,当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加,格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌,正常胰腺,在相同剂量下，格列美脲促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而增加同时，格列
5、美脲的促泌作用也与药物剂量相关在低葡萄糖浓度下，增加格列美脲的剂量，促泌作用却没有显著的增加，从而减少了低血糖的风险,新型磺脲-格列美脲的增敏机制,P,细胞膜,胰岛素受体,GSK-3,糖原合成,脂肪合成,胰岛素受体底物磷酸化,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,在正常情况下,位于(肌肉或脂肪)细胞膜上的胰岛素受体被胰岛素激活，使IRS磷酸化,磷酸化的IRS激活PI3K/PKB信号通路激活GSK-3，促进脂肪与糖原合成的同时，使GLUT4转位至细胞膜上，使葡萄糖进入细胞,GLUT4转位至细胞膜,正常情况下，胰岛素刺激后显著增加IRS磷酸化,p0.05,p=NS,正常组,2型糖尿病
6、组,一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。,J.Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20.,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体
7、4non-RTK：非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,在2型糖尿病患者中,胰岛素不能完全的使IRS磷酸化，导致GLUT4转位能力下降,不但使脂肪与糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖进入细胞的能力，这些是“胰岛素抵抗”产生的重要原因,与正常组相比，2型糖尿病患者IRS磷酸化下降,p0.05,p0.05,p=NS,正常组,2型糖尿病组,一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。,J.Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3
8、):311-20.,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,在2型糖尿病患者中,胰岛素不能完全的使IRS磷酸化，导致GLUT4转位能力下降,不但使脂肪与糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖进入细胞的能力，这些是“胰岛素抵抗
9、”产生的重要原因,与正常组相比，2型糖尿病患者GLUT4转位功能降低,一项探讨GLUT4从细胞内至细胞膜上转位功能的研究，分离胰岛素敏感、胰岛素抵抗、2型糖尿病患者的骨骼肌肌细胞内膜后，加胰岛素刺激，观察细胞内膜上GLUT4含量变化情况。,Garvey WT.et al.J Clin Invest.1998 Jun 1;101(11):2377-86.,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3
10、K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,格列美脲的胰外作用,激活位于细胞膜上DIG区中的GPI-PLC蛋白，改变DIG区结构，使non-RTK移出DIG区,移出DIG区的non-RTK被激活，作用于IRS，使IRS磷酸化，产生“拟胰岛素样作用”，增加胰岛素敏感性,P,GSK-3,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4转位至细胞膜,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG区,GSK-3,脂肪合成,糖原合成,GPI-PLC：糖基
11、-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,格列美脲的胰外作用,上图为格列美脲不同浓度刺激下non-RTK含量的变化情况，随着格列美脲浓度的增加，DIG区域的non-RTK含量下降，而非DIG区域的non-RTK浓度上升，说明格列美脲可以引发non
12、-RTK从DIG区移动至非DIG区域,GSK-3,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4转位至细胞膜,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG区,GSK-3,脂肪合成,糖原合成,格列美脲可引发non-RTK在DIG区与非DIG区重新分布,Mller等用格列美脲刺激离体的大鼠脂肪细胞细胞膜后，蔗糖梯度提取分离DIGs区和Non-DIG区，然后蛋白质免疫印迹法分别测定non-RTK含量。,Mller G.Mol Med.2000,6(11):907-33.,0.3M,3M,10M,DIGs,Non-DIGs,non-RTK含量,non-RTK含量,格列美脲浓
13、度,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,格列美脲的胰外作用,上图中，与基线相比，胰岛素刺激后增加了糖原的合成，再加用格列美脲，可以继续增加糖原的合成，而加入渥曼青霉素后，又使糖原合成能力降到了加入胰岛素的水平，说明对PI
14、3K的抑制降低了格列美脲糖原合成的能力，从而证明格列美脲对于糖原的合成需要通过PI3K信号传导通路,GSK-3,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原和酶激酶-3,GLUT4转位至细胞膜,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG区,GSK-3,脂肪合成,糖原合成,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT
15、4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,格列美脲的胰外作用,在正常细胞，格列美脲使细胞膜表面的GLUT-4的数量增加33.5倍，而胰岛素组增加78倍。但在胰岛素抵抗的大鼠脂肪细胞中我们可以看到，格列美脲使细胞膜表面的GLUT-4的数量增加3倍，而胰岛素却只增加了2倍。,GSK-3,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4转位至细胞膜,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG区,GSK-3,脂肪合成,糖原合成,格列美脲增加胰岛素抵抗的细胞膜上GLUT4的数量,Muller G,et al.Diabetes
16、.1993;42:1852-67Mller G,et al.Diab Res.and Clin.Pract.,1995;28:S115-37,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,格列美脲的胰外作用,对原代培养的人脂肪细胞
17、评估二甲双胍、瑞格列奈、吡格列酮、格列美脲对甘油三酯水平的影响，格列美脲与PPAR-激动剂吡格列酮均显著增加甘油三脂含量,GSK-3,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4转位至细胞膜,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG区,GSK-3,脂肪合成,糖原合成,格列美脲显著增加甘油三脂含量,Mayer P,et al.Diabetes Obes Metab.2011 Sep;13(9):791-9.,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts)是从Ca
18、veolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,格列美脲的胰外作用,上图为在离体大鼠细胞中，给予格列美脲后，糖原合成增加情况的时间变化曲线随着格列美脲浓度的增加，糖原合成也随之增加，即格列美脲成浓度依赖性的增加糖原的合成,GSK-3,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4转位至细胞膜,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG区,GSK-3,脂肪合
19、成,糖原合成,格列美脲呈浓度依赖性增加糖原的合成,Mller G,Geisen K.,et al.Horm Metab Res.1996 Sep;28(9):469-87.,在离体大鼠细胞中，给予格列美脲后，糖原合成增加情况的时间变化曲线,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受
20、体酪氨酸激酶,亚莫利较格列齐特、格列苯脲更有效改善胰岛素抵抗,一项多中心、随机、对照临床研究纳入172例原先服用第二代磺脲类药物(格列齐特或格列苯脲)，但血糖控制不佳患者随机分为2组，分别给予格列美脲（平均3.21mg/天），或维持原药物不变，治疗6月,20,Inukai K,et al.Diabetes Research and Clinical Practice,2005;68:250257.,10%,亚莫利 较格列苯脲节约内源性胰岛素,前瞻性、双盲、对照研究，比较格列美脲和格列苯脲在降糖同时的胰岛素水平纳入的1044例既往用格列苯脲治疗的2型糖尿病患者（FPG13.9 mmol/），随机
21、接受格列美脲1mg/天或格列苯脲2.5mg/天治疗，并逐步加大剂量以维持FPG8.3mmol/L，共治疗1年,Draeger KE,et al.Horm Metab Res 1996;28(9):419-25,3,14.2%,亚莫利（n=524）,格列苯脲（n=520）,8.3%,节约41%胰岛素分泌,(%),达到相同的降糖作用下血清胰岛素水平的增加,P=0.041,亚莫利节省外源胰岛素的用量38,研究目的：比较胰岛素加亚莫利联合治疗与单用胰岛素治疗的疗效及所需的胰岛素剂量研究设计：随机、双盲、多中心研究；为期24周 145例磺脲类降糖药控制不佳的2型糖尿病患者随机接受：亚莫利晚餐前胰岛素70
22、/30或安慰剂+晚餐前胰岛素70/30治疗,Riddle MC,et al.Diabetes Care 1998;21(7):1052-7,目的:评价亚莫利对胰岛素抵抗作用设计:安慰剂对照;双盲;随机;交叉;,*比较每一胰岛素水平的代谢清除率,随访,随访,3步钳夹及持续静脉胰岛素滴注(0.5,1.0,and 1.5 U/kg/min);以生长抑素抑制自身胰岛素分泌,亚莫利可改善胰岛素抵抗状态,Overkamp,et al.Diabetes Care 2002;25(11):2065-73,亚莫利可改善胰岛素抵抗状态,0,2,4,6,8,0.5,1,1.5,*,*,*P 0.025,葡萄糖滴注率
23、mgkg-1min-1,胰岛素滴注率 Ukg-1min-1,在相同胰岛素水平下，亚莫利组葡萄糖滴注浓度更高，说明亚莫利可改善胰岛素抵抗状态。,Overkamp,et al.Diabetes Care 2002;25(11):2065-73,新型磺脲-格列美脲独特的双重作用机制,1,新型磺脲临床应用经验分享,2,主要内容,临床应用经验分享,李某，男性，63岁，退休职员2013年3月 主因“口渴、多饮多尿半年”就诊某医院门诊，确诊为2型糖尿病。给予生活方式干预及二甲双胍，500mg TID治疗。既往无高血压、无心血管疾病史2013年9月复诊时体格检查：BP 130/75 mmHg，身高175cm，
24、体重80kg，BMI 26.1kg/m2，腰围 88cm 臀围 101cm 实验室检查：FPG 8.4 mmol/L，PG2h 11.7 mmol/L，HbA1c 8.6%尿常规Glu（+）、尿酮体（-）肝肾功能和血脂正常范围诊断：2型糖尿病,26,思考,该患者降糖治疗目标值应为多少？A)6.5%B)7.0%C)7.5%D)8.0%,提示：请在屏幕上勾选合适的选项，提交后请点关闭,27,血糖控制目标必须个体化,基于中国成人2型糖尿病 HbA1c控制目标的专家共识的推荐,28,29,1 调整二甲双胍剂量？目前已经1500mg/D,而二甲双胍最大日治疗剂量为 2000mg，且基于目前血糖水平，单药
25、已经很难有效 控制血糖 2 联合其他口服降糖药？考虑联合其他口服降糖药符合指南推荐3 联合胰岛素？往往需要先联合口服药，无效后再考虑加用胰岛素,下一步治疗方案的选择,思考,该患者的联合治疗中药物选择？A)磺脲类B)格列奈类C)格列酮类D)-糖苷酶抑制剂E)DPP-4抑制剂,提示：请在屏幕上勾选合适的选项，提交后请点关闭,30,磺脲类是2012年ADA/EASD指南推荐联合用药的首选降糖药,31,Charpentier G,et al.Diabetic Medicine 2001;18(10):828-34.,一项多中心、随机、双盲的研究372例MET单药治疗控制血糖不佳(FPG:7.8-13.
26、9mmol/L)的T2DM患者随机接受MET安慰剂、格列美脲 安慰剂或格列美脲 MET治疗，共20周,32,格列美脲联合二甲双胍：全面降糖效果更显著,新型磺脲格列美脲联合二甲双胍：低血糖发生少,Gonzlez-Ortiz M,et al.J Diabetes Complications.2009;23(6):376-9.杨敏等.实用医学杂志.2009;25(13):2153-4.,一项随机、双盲、多中心的12个月临床试验152名入组前3个月接受MET，或格列苯脲单药治疗或ADA推荐的营养治疗，但血糖控制不佳的T2DM患者，随机分为两组：MET1000mg+格列美脲 2mg或+格列苯脲 10mg
27、治疗,一项随机、双盲、对照的12周临床试验 104例60岁以上新诊断T2DM患者，随机接受MET1000mg+格列美脲1-6mg或MET1000mg+格列齐特80-240mg 治疗,与格列齐特+MET相比：p0.01,低血糖事件发生例数,与格列苯脲+MET相比：p0.05,*,*,新型磺脲格列美脲较格列苯脲低血糖更少,Dills DG,et al.Horm Metab Res.1996;28(9):426-9Holstein A,et al.Diabetes Metab Res Rev.2001;17(6):467-73.,随机双盲、平行对照、多中心的研究纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但
28、血糖控制不佳的型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列苯脲治疗年结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低,在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者结果显示，在长期治疗中，格列美脲治疗所致的严重低血糖事件发生率低于格列苯脲,35,治疗方案及检查结果,治疗24周后，患者体重78Kg，无低血糖发生，患者对治疗感到非常满意,临床经验小结,应根据2型糖尿病患者的具体情况制定的血糖控制目标单用二甲双胍血糖控制不佳者，联合格列美脲可进一步全面控制血糖，同时无明显不良反应，如低血糖和体重增加等格列美脲是二甲双胍单药控制不佳患者联合药物治疗的理想选择,36,二甲双胍联合格列美脲的优势,进一步改善血糖控制 低血糖少，对体重影响小改善胰岛素抵抗改善细胞功能,37,新型磺脲格列美脲特点,Thanks,
