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1、抗精神失常药分类,抗精神病药（本节）抗抑郁药（4节）抗躁狂症 抗焦虑药,奥地利精神病医生弗洛伊德,1,抗精神失常药分类抗精神病药（本节）奥地利精神病医生弗洛伊德1,抗精神病药,抗精神病药不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状 强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药,2,抗精神病药抗精神病药2,药物特点,具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用 长期应用一般无成瘾性,3,药物特点具有不同程度的镇静作用 3,作用机制,精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关,本类药物 能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功
2、能,4,作用机制精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 本类药物,化学结构分类,1,吩噻嗪类 2,噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类 4,二苯氮卓类5,其它类,5,化学结构分类1,吩噻嗪类 5,本节主要授课内容,1.盐酸氯丙嗪,2.氯氮平,6,本节主要授课内容1.盐酸氯丙嗪 2.氯氮平6,7,7,盐酸氯丙嗪,Chlorpromazine Hydrochloride,冬眠灵,8,盐酸氯丙嗪Chlorpromazine Hydrochlor,结构和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propan
3、amine,9,结构和命名 N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-,复习指示氢,-10H-,10,复习指示氢-10H-1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯10,三环类抗精神病药物,母环吩噻嗪的基本结构两个苯环，并噻嗪环,11,三环类抗精神病药物母环吩噻嗪的基本结构11,发现,在使用抗组织胺药异丙嗪的过程中，发现具 镇静作用并 能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间,12,发现在使用抗组织胺药异丙嗪的过程中，发现12,发现,研究构效关系发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用 为精神病的化学治疗开辟了新的领域,13,发现研究构效关系13,14,14,15,15,精神病的治疗,
4、1917 疟疾治疗1922 睡眠治疗1927 胰岛素休克治疗1936 精神外科治疗1936 电休克治疗1949 锂盐治疗1952 氯丙嗪,16,精神病的治疗1917 疟疾治疗16,合成分析,吩噻嗪的合成,17,合成分析吩噻嗪的合成17,合成路线,母核+侧链,18,合成路线母核+侧链18,理化性质,1，还原性2,鉴别反应,19,理化性质1，还原性19,还原性,苯并噻嗪母环，易氧化,注射液 在日光作用下 变质，pH值下降 部分病人 用药后发生 严重的光化毒反应,20,还原性 苯并噻嗪母环，易氧化 注射液 在日光作用下 变质，p,光化毒反应,21,光化毒反应21,用抗氧剂,注射液中加入抗氧剂可阻止变
5、色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等,22,用抗氧剂注射液中加入抗氧剂可阻止变色22,鉴别反应,a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色,23,鉴别反应a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 23,鉴别反应,b,与三氯化铁试液作用显稳定的红色 c,苦味酸盐结晶（mp.175179）,24,鉴别反应b,与三氯化铁试液作用24,体内代谢,在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 体内代谢极 复杂 在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等,25,体内代谢在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 25,代谢过程,侧链去N-甲
6、基侧链的氧化,苯核羟化,硫原子氧化,26,代谢过程侧链去N-甲基苯核羟化硫原子氧化26,临床应用,多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,27,临床应用多方面的药理作用，安定作用较强27,X-线衍射结构测定,Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠,28,X-线衍射结构测定Chlorpromazine和多巴胺的构象,2位的氯原子的作用,引起 分子 不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于 含氯原子的苯核 失去氯 无抗精神病作用,29,2位的氯原子的作用 引起 分子 不对称性 29,大脑的多巴通道,30,大脑的多巴通道30,
7、Chlorpromazine类的构效关系,31,Chlorpromazine类的构效关系31,Chlorpromazine的衍生物,乙酰丙嗪,32,Chlorpromazine的衍生物乙酰丙嗪32,Chlorpromazine的衍生物,奋乃静,氟奋乃静,33,Chlorpromazine的衍生物奋乃静氟奋乃静33,Chlorpromazine的衍生物,三氟拉嗪,哌泊塞嗪,34,Chlorpromazine的衍生物三氟拉嗪哌泊塞嗪34,Chlorpromazine的衍生物,美索达嗪,35,Chlorpromazine的衍生物,36,36,奋乃静（Perphenazine）,过非那嗪,37,奋乃静
8、（Perphenazine）过非那嗪37,氟奋乃静的长效药物,侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯前药 改变脂溶性，延长作用时间 供肌注 适用于拒服药、以及需 长期治疗的患者,38,氟奋乃静的长效药物侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯前药 38,氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯,药效两周,药效四周,39,氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯药效两周药效四周39,氯普噻吨Chlorprothixene,泰尔登,40,氯普噻吨Chlorprothixene泰尔登40,结构特点,有双键 存在几何异构体顺式（）和反式（）抗精神病作用 顺式比反式强7倍,41,结构特点有双键 41,解释,顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠,42,解释顺式异构体
9、 与 多巴胺分子 部分重叠 42,作用,与Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症,43,作用与Chlorpromazine相似 43,结构改造-泰尔登类似物,珠氯噻醇,氟哌噻吨,44,结构改造-泰尔登类似物珠氯噻醇氟哌噻吨44,45,45,氯氮平Clozapine,氯扎平,46,氯氮平Clozapine氯扎平46,结构特点,属苯二氮卓类抗精神病药 三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限,47,结构特点属苯二氮卓类抗精神病药 47,作用,广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻 对其它药物治疗无效的病人也可能
10、有效,48,作用广谱抗精神病药，作用强 48,作用靶点,可以增高多巴胺的更新率同于其它抗精神病药 但阻断多巴胺受体的作用弱,49,作用靶点可以增高多巴胺的更新率49,治疗毒性,在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物从而产生毒性,50,治疗毒性在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中50,药物代谢,口服吸收好，肝脏首过代谢 生物利用度 50%在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢 代谢产物主要从尿、粪便中排出仅5%以原药排出,51,药物代谢口服吸收好，肝脏首过代谢 51,构效关系,集中在2，5，8位 的 取代得到一系列常用 药物,52,构效关系 集中在2，5，8位 的 取代52,研究目标,分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍,53,研究目标分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 53,非经典的抗精神病药,利培酮,奥氮平,54,非经典的抗精神病药利培酮奥氮平54,主要内容,1、重点药物盐酸氯丙嗪 2、其它抗精神病药物三环类非典型,55,主要内容1、重点药物55,
