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1、惰性淋巴瘤治疗进展,惰性淋巴瘤的判定标准：,1.自然病程相对较长；2.对化疗敏感性差。,表1 NHL国际预后指数 IPI,-指标 0分 1分-年龄 60岁 60岁体力状态 0或1 2、3、4Ann Arbor分期 或 或血清LDH 正常 高于正常结外受累部位数 2个部位 2个部位-,惰性淋巴瘤的种类:,滤泡中心型淋巴瘤；小淋巴细胞型淋巴瘤；边缘区B细胞淋巴瘤；套细胞淋巴瘤？,惰性淋巴瘤的种类:,B-Cell Small lymphocytic/CLL LymphoplamacyticFollicular,any typeMarginal Zone MALT nodal(monocytoid)s
2、plenic,T-Cell Mycoses fungoides Anaplastic large cell,cutaneous T-cell granular lymphocytic leukemia,Indolent Lymphoma:Clinical findings,SLL FL LPL MZLAge(median,y)65 59 63 60M:F 2:1 1:1.7 1:1 1:1Frequency(%)5 33 1-2 5Stage advanced(%)90 90 100 25Marrow positive(%)95 40 95 20IgM paraprotein(%)1-2 0
3、80-90 5,Indolent Lymphoma:Immunophenotyping,SLL FL LPL MZL MCLSurf Ig+IgM+Cyclin D1-+CD5+-+CD10-+-CD19+CD20+CD22+CD23+-+-+,治疗目的:,提高生活质量，（缓解、消除临床症状。）延长生存时间。,治疗策略一：“随访，不治疗”,惰性淋巴瘤的患者通常发病时年龄大，对于诊断时无临床症状、肿瘤负荷小的患者可以采取“随访，暂不治疗”（watch and wait）的观望策略。这一选择的主要依据是：常规化疗无法彻底治愈惰性淋巴瘤。,治疗策略二：姑息性放化疗,众多研究已经证实，或期的惰性淋巴瘤
4、患者给予受累部位的放疗后，5年无病生存率可达35%40%，虽然仍有部分患者此后复发，但大部分患者可能已治愈。,治疗策略二：姑息性放化疗,单药化疗：苯丁酸氮芥：4-6mg/d，服2-3周，间歇2-3周CXT：150-200 mg/d，服5-7天，间歇2-3周Pred：提高疗效 合并溶贫或血小板减少,Fludarabine Alone,参考文献 病例数 先前治疗 CR CR+PRTondini,2000 54 1 48 68Falkson,2019 21 1-2 33 62Moskowitz,1994 32 2 6 50Hiddermann,1993 38 3(1-11)13 31Pigadito
5、u,1993 45 3(1-7)9 44Redman,1992 38 3(1-4)-55Leiby,1987 25 2.6 4 32,Fludara:25mg/m2/d,VD 5d;1/4W,治疗策略三：常规剂量联合化疗,CHOP/CHOPE/CHOP-B组成：CTX：800-1200mg，d1EPI：80-120mg，d1VCR：2mg，d1Pred：1mg/kg/d，d1-5VP16/VM26：100mg/d，d3-5 Blem：10-15mg，d1,治疗策略三：常规剂量联合化疗,ProMACE-CytoBOM etc组成CTX:650mg/m2 d1Doxorubicin:25mg/m2
6、 d1VP16:120mg/m2 d1Pred:60mg/m2 d1-14Ara-C:300mg/m2 d8Bleomycin:5U/m2 d8VCR:1.4mg/m2 d8MTX:120 mg/m2 d8Calcium folinate:25mg/m2 q6hX6,治疗策略三：常规剂量联合化疗,ProMACE-CytoBOM“WHO”复发的一线治疗后耐药的治疗过程中病理类型转变的,治疗策略三：常规剂量联合化疗,患者和方法：复发或难治的惰性淋巴瘤患者51例。治疗方案:氟达拉宾25mg/m2/d,静注，d13；米托蒽醌10 mg/m2,静注，d1；地塞米松20 mg/d，静注或口服，d15。1/
7、4W，最多给予8个疗程。加用SMZco.预防卡氏肺囊虫。结果：24例（47%）CR和24例（47%）PR。CR者中位无病生存时间为21个月，而PR者仅9个月。即使在老年患者、LDH升高或2微球蛋白升高以及先前接受过多疗程治疗者，FND也有显著疗效。主要的毒副反应:骨髓抑制和感染，其它毒副作用轻微。有12%的化疗周期并发感染，其中约半数的感染被证实或怀疑为机会性感染，包括8例皮肤带状疱疹及2例被确诊为卡氏肺囊虫。Peter McLaughlin,et al.JClin.Oncol 14：1262-1268.2019,FND,Fludarabine Combined,参考文献 病例 治疗方案 先前
8、 CR CR+PR 数 治疗Hochster,1994 27 Flu 20mg/m2/d 5d 1/4w 无 89 100 CTX 600-1000mg/m2 d1,1/3-4WLazzariono,2019 25 Flu 25mg/m2/d 3d 有 32 72 CTX 350mg/m2/d 3d Dex 20mg/d 3d,1/4WBocchia,2019 30 Flu 15mg/m2/d 4d 无 50 85 Epi 60mg/m2 d1 CTX 250mg/m2/d 4d 1/3-4W,治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,自体造血干细胞移植:WHOAgae 60Normal
9、organ functionGood performance status,治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,自体造血干细胞移植:WHENFirst remissionFirst or subsequent relapseUp-front transplantation,ASCT治疗复发的滤泡性淋巴瘤,Ref n SC source purging TBI DFS(years)%OS(years)%Freedman 153 BM+42(8)66(8)Apostolidis 99 BM+not done 45(5)Schouten 92 BM+/-+/-52(5)not doneBr
10、ice 83 BM/PB-+/-42(5)58(5)Bierman 100 BM/PB-+/-44(4)65(4)Rohatiner 121 BM+55(4)70(4)Weaver 59 PB-32(3.5)57(3.5)Bastion 60 PB-+/-53(2)66(2)Schouten 89 BM/PB+/-+not done 80(2),治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,自体造血干细胞移植:HOWHigh dose regimens:TBI+CTX+/-VP16：TBI:分次，总剂量12Gy。（设施、后遗症）单纯化疗：CBV，BEAM，ICE,治疗策略四：致死剂量放化疗结合
11、造血干细胞移植,自体造血干细胞移植:HOWHematopoietic stem-cell sources：BMT 和PBSCT 比较，FFS、OS无显著差别。近年PBSCT多于BMT是因为前者采集干细胞更容易，而且移植后造血恢复更快。,治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,自体造血干细胞移植:HOWImpact of ex vivo purging or CD34+selection:FL确诊时BM侵犯 80%，PCR检测FL复发时BCL2重排100%。尚无结果证实净化可提高CR或OS。净化的最佳监测指标：PCR检测BCL2重排阴性。,治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,自体
12、造血干细胞移植:HOWImprovement of ex vivo purging methods:化疗药物：CTX衍生物、Ara-C、VP16。单抗+磁珠+磁场。（2-3 log）单抗+重力珠。（简单、快速、高效：4 log）,治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,异基因造血干细胞移植优点：移植物中无肿瘤细胞。移植物抗肿瘤效应（GVL）。缺点：移植后并发症（GVHD等）多。移植相关死亡率高。,治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,异基因造血干细胞移植IBMTR：113例，50个移植中心。HLA配型相合的同胞兄妹供髓。TBI 82%，CSA 74%。3年DFS：50%，复发率：
13、16%，移植相关死亡率：40%,治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,非清髓性造血干细胞移植(mini)：WHOSibling donorAge65 yearsRelapsed disease2nd or 3rd relapse1st relapse with response duration 1 years1st relapse in failure after 3-4 salvage chemotherapy cyclesRelapse after ASCTPrimary refractory disease,治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,非清髓性造血干细胞移植(
14、mini)：结果MD Anderson Cancer Center：10 例 惰性淋巴瘤，中位年龄 50 岁，毒性小，无移植相关死亡。,治疗策略五：生物治疗,CD20单克隆抗体(美罗华),美罗华清除淋巴细胞的机制,恶性B细胞,2.补体 系统,1.ADCC,3.诱导细胞调亡,单克隆抗体治疗,联合化疗,造血干细胞移植,免疫毒素(单抗联接毒素),免疫放疗(同位素标记单抗),+,+,治疗策略五：生物治疗,单克隆抗体(美罗华)用法：单用或联合用药（化疗、干扰素、生长因子）剂量：375mg/m2500mg/m2 每疗程4次、6次、8次。时机：早期诱导治疗、维持治疗：q6m4,单药治疗复发、耐药的低度恶性或
15、滤泡型淋巴瘤：,166例，CD20+，78%为晚期病例（/）美罗华：375mg/m2，1/w（第1，8，15，22天）,Journal of Clinical Oncology.Vol 16 No 8,2019;P2825,美罗华治疗的副反应,所有不良反应 87%发热 49%寒战 32%衰弱 16%头痛 14%咽痛 6%腹痛 6%低血压 10%恶心 18%白细胞减少 11%血小板减少 8%血管性水肿 13%瘙痒 10%,治疗策略五：生物治疗,细胞因子(干扰素)COPP COPP+IFN P值 例数 27 28 总有效率 20（74%）24（86%）CR 16（59%）20（71%）PR 4（1
16、5%）5（18%）7年生存率 74%72%0.2 CR者7年EFS 70%100%0.01 IFN-用法：第28天起，5MU，3/W4W 患者均为滤泡性淋巴瘤，91%为晚期病例。,Neri N et al,J.Hematother Stem Cell Res.2019(10):669-74,治疗策略五：生物治疗,细胞因子(干扰素)CVP CVP+IFN P值 例数 120 122 5年生存率 70%70%TTF 87周 132周 0.05 IFN-用法：3MU，3/W1年 患者均为滤泡性淋巴瘤，91%为晚期病例。TTF:time to treatment failure.,Hagenbeek
17、et al,J.Clin.Oncol.2019(16):41,美罗华联合干扰素治疗NHL,Cycle 1 Cycle 2 Observation CR Rituximab n=14 PR n=56 Randomization MR n=13 Rituximab+IFN-2a NR n=13 Off study,美罗华联合干扰素治疗NHL（additional 4 cycles of R or R+IFN-）,Complete 23%48%Partial 59%46%Minor 12%6%Stable disease 3%0 Progression 3%0,Type of response Ri
18、tuximab Rituximab+Interferon 2a,治疗策略五：生物治疗,细胞免疫治疗,Active Immunization for Cancer,Loading DC,Ex vivo Directly in vivo,Gene Gene,Protein/peptide Cell fragments RNA Whole tumor cell,Known limitedrepertoire of TAA,Large repertoire of unknown antigens,DNA vaccination,Needs adjuvant:plasmid sequencesmuscle injury,微小残留病的监测：BCL-2与分子水平缓解,临床缓解：细胞遗传学缓解：分子水平缓解：,
