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1、IPF领域新“启”点相关文献解读,空军军医大学西京医院呼吸与危重症医学科 赵峰,目 录,IPF延迟诊断现象严重，究竟何为原因？,研究背景：IPF患者常显示出严重的诊断延迟，但延迟的原因和风险因素尚不清楚方法：在204例IPF患者的多中心队列中，记录IPF诊断前6个时间点的日期(起始症状、首次见全科医师、首次去医院、转介至肺间质疾病、首次访问ILD中心和最终确诊)。根据上述日期，延迟被分为与患者相关的特定延迟和与医疗相关的延迟。利用人口统计学和临床资料，采用多元负二项回归分析，确定延迟治疗的风险因素目的：探究IPF诊断延迟的原因及风险因素,Hoyer N,et al.Respir Res.201
2、9 May 24;20(1):103.,患者、全科医生及社区医院是导致IPF延迟诊断的主要原因,IPF的中位延迟诊断时间为2.1年，其中因患者自身原因、全科医生及社区医院导致的中位延迟诊断时间分别为0.1年、0.4年及0.4年，是造成延迟诊断的主要原因,各种原因导致的总延误和特定延迟诊断时间,Hoyer N,et al.Respir Res.2019 May 24;20(1):103.,中位延迟0.1年,中位延迟0.4年,中位延迟0.4年,男性、高龄是IPF延迟诊断的风险因素,Hoyer N,et al.Respir Res.2019 May 24;20(1):103.,男性是患者相关延迟的风
3、险因素(P=0.006)，高龄是医疗相关延迟的风险因素(P=0.004),IPF延迟诊断的风险因素,数字化肺听诊有助于肺纤维化间质病变的早期诊断,Richeldi L,et al.Am J Respir Crit Care Med.2019 May 31.,数字化肺听诊在IPF患者治疗中的潜在作用,建议在处理(亚)临床ILD患者时，应考虑在肺听诊时是否存在湿啰音肺音的定量分析方法可以区分IPF患者的湿啰音与在其他引起类似症状的肺部疾病中出现的肺音，这方面的研究正在进行中,以HRCT成像为参考，开发和验证监督分类算法，将有助于开发数字听诊辅助工具，支持IPF中特定声学模式的检测，并有助于早期诊断
4、,替代诊疗也是IPF延迟诊断的风险因素,在确诊IPF之前，82例(41)患者至少有一种呼吸道症状替代诊断。其中62例接受了替代诊断治疗，中位持续时间为7.0个月。心脏疾病是最常见的误诊(12)吸入治疗增加了有或无慢阻肺疾病患者的总诊断延迟时间,IPF确诊前的替代诊疗,吸入疗法导致有无阻塞性肺疾病患者的诊断延迟时间,Hoyer N,et al.Respir Res.2019 May 24;20(1):103.,目 录,尼达尼布治疗晚期IPF的疗效和安全性,研究背景：两项为期52周的INPULSIS试验研究了在FVC50%预计值且DLco 30%-79%预计值的特发性肺纤维化(IPF)患者中，尼达
5、尼布较安慰剂的疗效。为期24周的INSTAGE试验中，研究了DLco35%预计值IPF患者中，尼达尼布联合西地那非较尼达尼布单药的疗效方法：对INPULSIS和INSTAGE试验中接受尼达尼布单药治疗的患者(分别有638例和136例)和INPULSIS试验接受安慰剂的患者(136例)进行分析目的：使用INPULSIS和INSTAGE试验的数据，比较尼达尼布对气体交换轻度受损vs重度受损IPF患者的影响,Richeldi L,et al.BMC Pulm Med.2020 Jan 8;20(1):3.,尼达尼布能持续延缓IPF患者肺功能下降,Richeldi L,et al.BMC Pulm M
6、ed.2020 Jan 8;20(1):3.,无论IPF患者基线时气体交换受损的严重程度如何，尼达尼布对IPF患者24周内FVC下降的影响相似，且安全性和耐受性相似数据支持晚期IPF患者使用尼达尼布,研究背景：胃食管反流病(GORD)在IPF中非常普遍，并可能在其发病机理中起作用。最近的IPF治疗指南表明，所有IPF患者都应考虑进行抗酸治疗。然而，新出现的证据表明，抗酸治疗不能改善IPF患者的预后，并可能增加肺部感染风险方法：纳入澳大利亚IPF登记处587例IPF患者数据，包括使用抗酸治疗，GORD诊断和GORD症状，评估GORD变量与IPF存活和疾病进展的关系目的：探究抗酸治疗对IPF患者是
7、否有益,澳大利亚IPF登记研究：真实世界中抗酸治疗对IPF患者无益,Jo HE,et al.BMC Pulm Med.2019 May 3;19(1):84,与未接受抗酸治疗的患者相比，接受抗酸治疗的患者在FVC%下降方面并无差异,结果表明，无论患者是否接受抗酸治疗，其FVC%年下降率并无显著性差异(P=0.614),GORD变量预测的FVC的年下降,Jo HE,et al.BMC Pulm Med.2019 May 3;19(1):84,FVC年下降率%,FSSG,frequency scale for the symptoms of GORD,GORD症状的频率量表,P=0.614,P=0
8、.162,P=0.612,P=0.153,与未接受抗酸治疗的患者相比，接受抗酸治疗的患者生存率无显著差异,Jo HE,et al.BMC Pulm Med.2019 May 3;19(1):84,在整体人群中，无论患者是否接受抗酸治疗，两组患者的生存率无显著性差异(P=0.96)在亚组分析中，GORD症状(FSSG8)严重的患者接受抗酸治疗后生存率与GORD症状不严重的患者相比也无显著性差异(P=0.41),抗酸治疗对IPF患者生存率的影响,抗酸治疗对GORD症状是否严重患者生存率影响,FSSG,frequency scale for the symptoms of GORD,GORD症状的频
9、率量表,研究背景：血管紧张素肽与IPF发病机理有关。血管紧张素调节剂可用于治疗IPF的常见合并症动脉高血压方法：将CAPACITY和ASCEND研究中随机分配到安慰剂组(n=624)的患者按基线时接受的降压治疗方式进行分类(血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)组，n=111；血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)组，n=121；未接受降压治疗组，n=392)。在52周内评估疾病进展(首次发生FVC%预测值绝对下降 10%，6分钟步行距离减少50米或死亡)和全因死亡率结果目的：评估抗高血压治疗与IPF疾病相关结果的关系,CAPACITY和ASCEND研究事后分析：血管紧张素调节剂对IPF治疗是否有益？
10、,Kreuter M,et al.Chest.2019 Apr 29.pii:S0012-3692(19)30882-7.,与ARB组及非ACEi/ARB组患者相比，接受ACEi的患者疾病进展比例更低，风险更小,52周内，ACEi组、ABR组及非ACEi/ARB组患者的疾病进展比例分别为32.4、40.5和43.4多变量分析显示，与非ACEi/ARB组相比，ACEi组疾病进展风险显着降低(P=0.026)，但ARB组与非ACEi/ARB组之间无显着差异(P=0.413),Kreuter M,et al.Chest.2019 Apr 29.pii:S0012-3692(19)30882-7.,抗
11、高血压药物治疗组52周的风险比,与ARB组患者相比，接受ACEi的患者死亡率较低，且与非ACEi/ARB组无显著性差异,多变量分析显示，与非ACEi/ARB组相比，接受ARB治疗的患者死亡风险升高(P=0.013)；然而，ACEi和非ACEi/ARB组之间的死亡风险无显著性差异(P=0.782),抗高血压药物治疗组52周的风险比,Kreuter M,et al.Chest.2019 Apr 29.pii:S0012-3692(19)30882-7.,背景：AE-IPF的预后差，目前对其发病机制尚不清楚，但有证据表明其发病涉及凝血异常和炎症血栓调节蛋白是在血管内皮细胞的细胞表面上发现的跨膜糖蛋白
12、。血栓调节蛋白与凝血酶结合，调节凝血/纤维蛋白溶解平衡，并且通过抑制高迁移率族蛋白1和补体系统在抑制过度炎症中起关键作用,综述：重组人可溶性血栓调节蛋白(rhTM)对AE-IPF的作用,Isshiki T,et al.Medicina(Kaunas).2019 May 20;55(5).pii:E172.,小样本临床试验表明：rhTM治疗AE-IPF可提高患者生存率,Isshiki T,et al.Medicina(Kaunas).2019 May 20;55(5).pii:E172.,日本最近的几项小样本临床试验结果均显示，与对照组相比，rhTM治疗AE-IPF患者可提高患者生存率,3个月存
13、活率(%),临床研究中rhTM治疗AE-IPF患者的3个月存活率,定量蛋白质组学分析IPF潜在治疗靶点,研究背景：利用组学分析是揭示IPF疾病分子机制，诊断生物标志物和新治疗靶点的重要方法，但目前关于IPF肺组织蛋白质组学数据有限，也尚不清楚胞外基质(ECM)是否参与IPF发病过程方法：研究采用同量异位标记相对和绝对定量(iTRAQ)联合液相色谱串联质谱(LC MS/MS)方法检测IPF患者肺组织中的蛋白表达目的：确定可能参与IPF发展的潜在治疗靶点和ECM相关蛋白,Tian Y,et al.Clin Proteomics.2019 Feb 6;16:6.,蛋白质组学分析显示多种ECM蛋白参与
14、调控IPF发病机制,在正常肺和IPF肺中共229种ECM蛋白被鉴定为母粒蛋白，与对照相比，IPF肺组织样品中有56种蛋白表达具有显著差异，其中19种蛋白质表达上调，37种蛋白质表达下调KEGG通路富集分析显示，IPF肺组织上调蛋白主要涉及PI3K-Akt信号传导途径(40种差异表达的蛋白质)，其次是粘着斑和ECM-受体相互作用途径(分别包含35和26种差异表达的蛋白质),Tian Y,et al.Clin Proteomics.2019 Feb 6;16:6.,KEGG通路富集分析IPF及对照组肺组织中蛋白的差异表达,潜在治疗靶点：LGALS7，ASPN，HSP90AA1及HSP90AB1在I
15、PF肺组织中差异表达,在IPF肺组织中，除了已知的ECM蛋白外，新发现几种功能未知的ECM蛋白涉及IPF发病机制，其中HSP90AA1和LGALS7显著上调,Tian Y,et al.Clin Proteomics.2019 Feb 6;16:6.,IPF与对照间差异表达的ECM蛋白的蛋白间作用调控网络,IPF与对照间差异表达的ECM蛋白的Western印迹结果,目 录,研究背景：尽管目前已经开展了一些IPF登记研究以更好地了解IPF的自然病史，但规模和随访持续时间有限方法：EMPIRE是一项多国的、观察性纵向登记研究，纳入来自10个国家48个中心的1620例患者。使用Kaplan-Meier
16、方法评估从确诊直至任意原因死亡的生存期，采用比例风险(Cox)回归模型确定IPF诊断后长达5年生存的独立预后因素。预后因素通过性别-年龄-生理(GAP)指数进行分类，最后，基于GAP指数的三个分期分析比较患者的死亡率目的：通过大规模的EMPIRE登记研究描述IPF患者的临床特征和评估长达6年的随访期内生存的预测因素,EMPIRE登记研究：确认IPF的长期预后因素,Tran T,et al.Respir Res.2020 Jan 8;21(1):11.doi:10.1186/s12931-019-1271-z.,肺动脉高压、肺癌和长期氧疗与更高的死亡风险相关,Tran T,et al.Respi
17、r Res.2020 Jan 8;21(1):11.doi:10.1186/s12931-019-1271-z.,除性别-年龄-生理(GAP)分期的已知因素(性别、年龄、FVC和TLco)外，确诊时有肺动脉高压、肺癌和接受长期氧疗均可增加随访期间的死亡风险,对于根据GAP指数进行分类的重要基线预测因子，确诊IPF后5年内死亡率的粗略风险比(HR)和校正后HR,GAP分期对5年长期死亡率有预测价值,Tran T,et al.Respir Res.2020 Jan 8;21(1):11.doi:10.1186/s12931-019-1271-z.,1620例IPF患者队列自确诊至5年随访期间的Ka
18、plan-Meier生存曲线,*重新调整构成GAP指数预后变量的阈值，即诊断时年龄分为65岁、66-74岁和75岁，且TLCO%预计值55%和55%,根据标准GAP分期的Kaplan-Meier生存曲线与重新定义阈值的生存曲线有些不同，研究的长期随访证实了GAP分期对确诊后5年的死亡率有预测价值对年龄和TLco进行一些细微调整可以提高GAP指数的预测准确性,研究背景：许多临床疾病中，胸部计算机断层扫描(CT)的主肺动脉直径(mPA)与主动脉(Ao)的直径之比存在关系方法：回顾性分析2011年至2015年期间303例患者首次诊断为IPF时的胸部CT肺动脉和主动脉直径，临床特征和其他检查结果，主要
19、终点是死亡和肺移植目的：确定诊断时的mPA/Ao比率是否与（IPF）患者的临床特征和结果相关,CT下肺动脉/主动脉比例与IPF患者预后关系,Choi JS,et al.BMC Pulm Med.2019 Apr 18;19(1):81.,mPA/Ao比值1.0或0.8与IPF预后较差相关,Choi JS,et al.BMC Pulm Med.2019 Apr 18;19(1):81.,Kaplan-Meier分析患者死亡时间或肺移植时间，根据胸CT上主肺动脉直径与主动脉直径之比是否为1.0、1.0或0.8、0.8,多变量Cox分析显示，mPA/Ao比值较高与IPF患者预后不良（包括死亡和肺移植
20、）显著相关（HR 3.06;95CI 1.85-5.07;P 1.0或0.8的患者预后较mPA/Ao比值1.0和0.8的患者差(P0.001),定量HRCT参数用于预测IPF疾病进展程度,研究背景：半定量评分是IPF生理参数和死亡率强有力的独立预测因子。但定量CT扫描指标可能更容易实现标准化和重复性，不依赖于主观。既往研究表明，偏度、峰度和平均肺衰减(MLA)与肺功能异常程度和死亡率相关。这些指标也是HRCT扫描频率直方图的特征，可能有助于IPF进程的纵向评估方法：研究纳入70例IPF患者，在患者处于仰卧位完全吸气时，在薄层CT扫描中对肺进行分割，对MLA，偏度，峰度，峰值衰减，总肺面积，带斜
21、率的拐点，拐点（AROIP）的右侧和右侧区域等参数进行评估，并分析了FVC，FEV1，总肺容量，DLco和6分钟步行距离目的：评估IPF患者的生理测量、生存率与定量高分辨率CT(HRCT)扫描指标之间的关系,Loeh B,et al.Chest.2019 May;155(5):972-981.,MLA、AROIP等HRCT指标与IPF生理参数具有显著相关性,Loeh B,et al.Chest.2019 May;155(5):972-981.,MLA：肺平均衰减值；FEV1：第1秒用力呼气量；AROIP：拐点的右面积；DLco：肺一氧化碳弥散量,MLA与FEV1的相关性最强，相关系数r=-0.
22、63AROIP是DLco的最佳预测因子,MLA与FEV1%预计值的关系,AROIP与DLco%预计值的关系,研究背景：SAA是肝脏响应来自活化的单核细胞的促炎细胞因子产生的apo-脂蛋白(12-14kDa)。其前体是参与结节病发病机理的急性期蛋白，并且已发现其在慢阻肺及肺癌的恶化期间增加。然而，在IPF患者中没有关于SAA水平的数据方法：采用酶联免疫吸附法测定21例IPF患者血清SAA水平(14例男性，平均年龄64.8岁)，并与11例健康对照组(3例男性，平均年龄55 岁)进行比较，收集患者的临床、功能和免疫学数据目的：评估IPF患者的SAA浓度，并探讨其作为临床生物标志物的潜在用途,血清淀粉
23、样蛋白A(SAA)：识别IPF疾病严重程度的潜在生物标志物,Vietri L,et al.Respir Investig.2019 Apr 26.pii:S2212-5345(19)30051-6.,IPF患者SAA水平显著高于健康受试者，且与FVC%预测值显著相关,Vietri L,et al.Respir Investig.2019 Apr 26.pii:S2212-5345(19)30051-6.,与健康受试者相比，IPF患者的SAA水平较高，具有显著性差异，P=0.03SAA水平也与患者FVC%预测值显著相关(r=-0.52,P=0.01)，呈SAA水平越高，FVC%预测值越低,IPF
24、患者及健康受试者的SAA水平,SAA水平与FVC%预测值的关系,IPF患者SAA水平与患者生存率显著相关,SAA水平也与患者生存率相关：与SAA水平75%的患者相比，SAA水平75%的患者生存率显著下降(P=0.0018),IPF患者SAA水平与生存率的关系,Vietri L,et al.Respir Investig.2019 Apr 26.pii:S2212-5345(19)30051-6.,研究背景：有研究提出将肺泡一氧化氮（CaNO）浓度作为IPF严重程度的标志物，但其在该环境中的预后价值尚不清楚方法：研究纳入88例IPF患者及66例健康对照者，采用多流呼出气一氧化氮分析测量CaNO，
25、在基线收集患者临床、功能和放射学数据，以调查与CaNO水平的相关性目的：评估CaNO作为IPF患者预后生物标志物的可靠性,肺泡一氧化氮浓度(CaNO)作为IPF预后生物标志物,Cameli P,et al.Nitric Oxide.2019 Aug 1;89:41-45.,与健康对照组相比，IPF患者CaNO水平较高，且与多种肺功能参数相关,Cameli P,et al.Nitric Oxide.2019 Aug 1;89:41-45.,IPF患者显示CaNO水平显著高于健康对照组(P0.0001)CaNO还与TLCO%呈显著负相关(r=-0.2682,P=0.0155)，与FVC%(r=-0.2045；P=0.0604)及CPI(r=0.2120,P=0.0575)也具有一定相关性,CaNO6ppb的IPF患者生存时间显著缩短,Kaplan-Meier分析显示，与CaNO6 ppb患者相比，CaNO6ppb的患者生存期显著缩短(HR=0.4684；P=0.0230),Kaplan-Meier生存曲线,Cameli P,et al.Nitric Oxide.2019 Aug 1;89:41-45.,谢 谢！,
