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1、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 诊疗进展,2020/11/3,1,嗜铬细胞瘤和副神经节瘤,病例,女，69岁发作性头晕、头痛4年，加重伴心悸7月 平时BP 140/90mmHg，发作时BP190/110mmHg发作时血NMN 662pg/ml（0180），MN 1302pg/ml（090），5h尿VMA/Cr 9.8（010）尿NMN 780g/24h（0600），MN 900g/24h（0350）24h尿VMA 16mg/24h（015）腹部B超：右肾上腺囊实性占位（4.23.5cm）肾上腺CT：右肾上腺占位（4.83.5cm），考虑嗜铬细胞瘤可能性大酚苄明准备后手术病理：右肾上腺嗜铬细胞瘤,2020
2、/11/3,2,病例女，69岁2020/11/32,明确诊断,典型的嗜铬细胞瘤,2020/11/3,3,明确诊断典型的嗜铬细胞瘤2020/11/33,PPGL是一种疑难复杂的内分泌疾病,2016年嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识,2020/11/3,4,PPGL是一种疑难复杂的内分泌疾病2016年嗜铬细胞瘤,流行病学,国外报道PPGL占高血压患者的0.20.6人群中约5075的PPGL未被诊断约25的PCC系影像学偶然发现，在肾上腺意外瘤中占5%,2020/11/3,5,流行病学国外报道PPGL占高血压患者的0.20.6202,肾上腺意外瘤中嗜铬细胞瘤的比例,European Jour
3、nal of Endocrinology.2011,164:851870.,2020/11/3,6,肾上腺意外瘤中嗜铬细胞瘤的比例European Journa,高儿茶酚胺血症,2004年，WHO嗜铬细胞瘤：起源于肾上腺髓质产生儿茶酚胺的嗜铬细胞肿瘤副神经节瘤：肾上腺外沿交感及副交感神经节分布的嗜铬组织肿瘤肾上腺髓质增生：临床表现与嗜铬细胞瘤相似，确诊依靠病理学检查,2020/11/3,7,高儿茶酚胺血症2004年，WHO2020/11/37,高儿茶酚胺血症,副神经节瘤（Paragangliomas PGL）,腹主动脉旁(约10%15%)、肾门、肾上极、肝门区、肝-下腔静脉之间、胰头部、髂窝或
4、附近、血管旁(直肠后、卵巢、膀胱内)胸腔后纵膈、左右腰椎旁间隙、腹腔神经丛颈部、颅内,2020/11/3,8,高儿茶酚胺血症副神经节瘤腹主动脉旁(约10%15%)、肾门,临床表现,症状典型三联征：头痛、多汗、心悸头晕、焦虑、震颤、恶心、呕吐、腹痛、胸闷和胸痛、体重下降、怕热、疲乏、视物模糊、无痛性血尿体征高血压（持续性和/或发作性）、体位性低血压（70%）心动过速、心动过缓、尿后心动过速、震颤、发热、腹部包块并发症 左心室功能不全、肺水肿、循环性休克、脑血管意外、麻痹性肠梗阻、肠坏死、胆石症、糖代谢紊乱、血游离脂肪酸升高、低钾高钙血症伴发其他疾病 肾癌、胃肠道间质瘤、垂体瘤、MEN2、甲状腺髓
5、样癌、甲状旁腺功能亢进、神经纤维瘤病1型、子宫肌瘤,2020/11/3,9,临床表现症状2020/11/39,嗜铬细胞瘤可产生多种肽类激素面部潮红（舒血管肠肽、P物质）便秘（鸦片类、生长抑素）腹泻（血管活性肠肽、血清素、胃泌素）面色苍白、血管收缩（神经肽Y）低血压或休克（舒血管肠肽、肾上腺髓质素）,不典型症状,2020/11/3,10,嗜铬细胞瘤可产生多种肽类激素不典型症状2020/11/310,症状不典型且多变：提高警惕！,传统观念认为：超过一半的患者有高血压发作或危象实际上：大多数嗜铬细胞瘤是临床上没有料到的（特别是非内分泌科医师），甚至在与肿瘤相关的致命后果发生时美国Mayo Clini
6、c尸检：证实的PCC患者中，生前从未被怀疑过的高达75%2009年德国：201名确诊的嗜铬细胞瘤患者中只有10%有典型三联征，意外发现的中有12.5%血压正常,Eur J Endocrinol.2009,161:355361,临床表现:取决于儿茶酚胺的分泌类型、释放模式及个体对儿茶酚胺的敏感性。,2020/11/3,11,症状不典型且多变：提高警惕！传统观念认为：超过一半的患者有高,目前存在的问题,危害严重，警惕性不够症状可不典型，易漏诊对肾上腺以外的PGL认识不足诊断明确的PCC/PGL术前准备及手术还有很多误区良恶性鉴别困难不重视随访,2020/11/3,12,目前存在的问题危害严重，警惕
7、性不够2020/11/312,有PPGL的症状和体征，尤其有阵发性高血压使用DAD2受体拮抗剂、拟交感神经类、阿片类、NE或5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等药物可诱发PPGL症状发作的患者有PPGL家族史或PPGL相关的遗传综合征家族史如MEN-2，神经纤维瘤病1型或von Hippel-Lindau综合征肾上腺意外瘤伴有或不伴有高血压的患者有既往史的PPGL患者,目标人群 哪些患者需作PPGL的筛查？,2020/11/3,13,有PPGL的症状和体征，尤其有阵发性高血压目标人群,诊断思路,定性：生化诊断定位：影像学诊断所有确诊患者：基因诊断良恶性：综合判断,2020/11/3,14
8、,诊断思路定性：生化诊断2020/11/314,儿茶酚胺(CA）：多巴胺(D)，肾上腺素(E)，去甲肾上腺素(NE)肾上腺髓质产生NE和E，以前者为主极少数只分泌E家族性者可以E肾上腺外除主动脉旁嗜铬体所致者外，只产生NE，不能合成E 将NE转变为E的PNMT（苯乙醇N甲苯转移酶）需要高浓度的皮质醇才能激活，只有肾上腺髓质及主动脉旁嗜铬体才具备此条件,儿茶酚胺的分泌,2020/11/3,15,儿茶酚胺(CA）：多巴胺(D)，肾上腺素(E)，儿茶酚胺的,tyrosine,L-多巴,多巴胺,去甲肾上腺素（NE）,肾上腺素（E）,Catecholamines,3甲氧基去甲肾上腺素（NMN）,3甲氧基
9、肾上腺素（MN）,PNMT,DBH,COMT,COMT,Metabolites,高香草酸（HVA）,MAO,COMT,香草扁桃酸（VMA）,MAO,MAO,Tumor Secretion:Large Pheo:more metabolites(metabolized within tumor before release)Small Pheo:more catecholamines Sporadic Pheo:Norepi Epi Familial Pheo:Epi Norepi Paraganglioma:Norepi Cheodectoma,glomus jugulare:Norepi G
10、angioneuroma:Norepi Malignant Pheo:Dopamine,HVA Neuroblastoma:Dopamine,HVA,TH,2020/11/3,16,tyrosineL-多巴多巴胺去甲肾上腺素（NE）肾上腺素（,目前常用的生化诊断方法,血、尿MNs(NMN和MN)24h尿VMANE、E、多巴胺药理激发或抑制试验的敏感性和特异性差，并有潜在风险，故不推荐使用 对于功能性嗜铬细胞瘤而言，激素的成分、分泌量、间歇性分泌的时间间隔长短、分泌的模式等都不同，这客观决定了目前任何方法都不可能达到100的准确性,2020/11/3,17,目前常用的生化诊断方法血、尿MNs(N
11、MN和MN)2020/,首选方法：血及(或)尿液MN和NMN,肿瘤儿茶酚胺释放入血呈“间歇性”且可被多种酶水解，直接检测儿茶酚胺易出现假阴性儿茶酚胺在瘤细胞内的代谢呈持续性，其中间产物甲氧基肾上腺素类物质（MNs）持续释放入血血、尿MNs是PPGL的特异性标记物，诊断敏感性优于儿茶酚胺的测定,2020/11/3,18,首选方法：血及(或)尿液MN和NMN肿瘤儿茶酚胺释放入血呈“,血浆及(或)尿液MN和NMN,检测方便，不受肾功能影响通常不用限制饮食血浆MNs的敏感性（95100%）和特异性（6998%）均高于血浆儿茶酚胺尿MNs的敏感性与血浆MNs无明显差异，但其特异性相对偏低VMA的漏检率达
12、到35以上只分泌多巴胺的嗜铬细胞瘤患者（如头颈部PGL），血中 MNs是正常的，只能通过检测3甲氧酪胺才能诊断,2020/11/3,19,血浆及(或)尿液MN和NMN检测方便，不受肾功能影响2020,一般应正常上限2倍；如果4倍，则高儿茶酚胺的可能性几乎为100应激、药物、饮食、体位、运动等可能导致假阳性或假阴性试验前应停用任何干扰测定的药物（如对乙酰氨基酚、三环抗抑郁剂、受体阻滞剂等）及食用咖啡因类食物为避免活动和抽血导致假阳性结果，最好事先在静脉内留置针头或导管，休息30 min后于仰卧位或坐位抽血,血浆及(或)尿液MN和NMN,2020/11/3,20,一般应正常上限2倍；如果4倍，则高
13、儿茶酚胺的可能性几乎为,生化检查的注意事项,假阳性：咖啡、可乐、休克、低血糖、高颅内压等大多数降压药均能继续使用下表药物需要减量或停用至少2周,2020/11/3,21,生化检查的注意事项假阳性：咖啡、可乐、休克、低血糖、2020,可能导致假阳性的药物,Clin Biochem Rev Vol 30 2009,2020/11/3,22,可能导致假阳性的药物Clin Biochem Rev Vol,病例1,典型嗜铬细胞瘤临床表现：阵发性高血压伴三联征（头痛、出汗、心悸）近发作频率增加高度怀疑 发作时血NMN 662pg/ml（0180），MN 1302pg/ml（090），5h尿VMA/Cr 9
14、.8（010）尿NMN 780g/24h（0600），MN 900g/24h（0350）24h尿VMA 16mg/24h（015）嗜铬细胞瘤生化诊断明确,2020/11/3,23,病例1典型嗜铬细胞瘤临床表现：阵发性高血压伴三联征（头痛、出,定位诊断,超声CTMRMIBGPET,解剖显像,功能显像,功能显像的意义：确诊定位并利于鉴别诊断；检出多发或转移病灶；生化指标阳性和(或)可疑而CT或MRI未能定位者；复发病灶的定位等,2020/11/3,24,定位诊断超声解剖显像功能显像功能显像的意义：2020/11/,超声,均一低回声的圆形、卵圆形肿物，肿瘤较大者有出血、坏死，回声不均一对PHEO的敏
15、感度为8389，特异性只有60费用低廉，可作为筛查不推荐用于明确诊断，除非婴幼儿、孕妇、对CT增强剂过敏或无CT、MRI检查设备,2020/11/3,25,超声均一低回声的圆形、卵圆形肿物，肿瘤较大者有出血、坏死，回,首选CT,1.12cm的PHEO一般密度均一，其值在4050HU，均匀强化；如肿瘤较大或出血、坏死，坏死区域密度较低可检测到0.51.0cmPCC以及1.02.0cmPGLPPGL通过CT平扫、增强后的诊断敏感度88-100对胸、腹和盆腔组织有很好的空间分辨率，并可发现肺部转移病灶,2020/11/3,26,首选CT1.12cm的PHEO一般密度均一，其值在405,CT:左肾上腺
16、嗜铬细胞瘤,2020/11/3,27,CT:左肾上腺嗜铬细胞瘤2020/11/327,MRI,T1期显像：与肝脏、肾脏、肌肉相类似的信号，较易与脂肪区别；T2显像：高于上述组织的高信号如有出血、囊性变，信号可能不均匀无放射损害，可用于婴幼儿、孕妇、对CT增强剂过敏者以及已知种系突变和最近已有过度辐射而需要减少放射性暴露的人群；探查颅底和颈部PGL，其敏感性90%-95%有肿瘤转移的患者CT检查显示体内存留金属异物伪影,2020/11/3,28,MRIT1期显像：与肝脏、肾脏、肌肉相类似的信号，较易与脂肪,MRI,2020/11/3,29,MRI2020/11/329,MIBG,诊断PCC的敏感
17、性/特异性分别为 85-88%和 70-100%131I-MIBG具有治疗恶性PPGL的作用转移性、复发性PPGL、位于颅底和颈部、胸腔、膀胱PGL，与SDHx基因相关PPGL检出敏感性较低 拟交感神经药、阻断CA转运药物如可卡因和三环类抗抑郁药、钙同等阻滞剂、及肾上腺素能受体阻滞剂可减少123I-MIBG浓聚，需停药2周,2020/11/3,30,MIBG诊断PCC的敏感性/特异性分别为 85-88%和 7,PET,18F-FDG-PET/CT(18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描)建议用于肾上腺外的交感性PGL、多发性、恶性和（或）SDHB相关的PPGL的首选定位诊断11C-hydroxye
18、phedrine(对羟麻黄碱)PET 和 11C-epinephrine(肾上腺素)PET 18F-dihydroxyphenylalanine（左旋多巴）(18F-DOPA)PET6-18F-fluorodopamine（氟多巴胺）(18FDA)PET,2020/11/3,31,PET18F-FDG-PET/CT(18氟脱氧葡萄糖正电子发,PET,PET scans with F-18-fluorodopamine of patients with adrenal heochromocytomas:left panel shows a left adrenal pheochromocytom
19、a(dark arrow)and right panel shows a right adrenal pheochromocytoma(dark arrow).,2020/11/3,32,PETPET scans with F-18-fluorod,2020/11/3,33,2020/11/333,生长抑素受体显像,对头颈部PGL肿瘤的定位诊断率优于123I MIBG（89-100 vs 18-50）对PGL定位诊断率优于PCC（80-96 vs 50-60）推荐筛查恶性PGL的转移病灶,2020/11/3,34,生长抑素受体显像对头颈部PGL肿瘤的定位诊断率优于123I,影像学检查的策略,生
20、化检查确诊后再行影像学检查开始可选用腹部和盆腔横断面成像（CT或MRI，两者敏感性相似），若无阳性发现，继以颈部和胸部扫描儿童也可采用腹部超声在大多数病例的定位诊断过程中联合使用CT和MR已经足够MIBG:If CT/MRI negative Large adrenal tumor paragangliomaPETSRS,2020/11/3,35,影像学检查的策略生化检查确诊后再行影像学检查2020/11/,良恶性鉴别困难：病理,根据病理切片上的组织形态来判定很困难瘤细胞的形态异常不能作为良恶性的诊断依据镜下呈恶性改变，临床却表现为良性有的瘤细胞呈良性形态，但在术后115年内复发在良、恶性的肿
21、瘤细胞中都可看到重的嗜铬性颗粒、奇特的核分裂象、血管内浸润性生长、包膜浸润现象,2020/11/3,36,良恶性鉴别困难：病理根据病理切片上的组织形态来判定很困难20,良恶性鉴别：分子生物学,cmyc mRNA 表达：恶性是良性的3倍端粒酶亚单位hTERT的表达：恶性高于良性CgA：恶性明显升高SDHB基因变异：恶性度明显增高,2020/11/3,37,良恶性鉴别：分子生物学cmyc mRNA 表达：恶性是良,与嗜铬细胞瘤相关的综合征,Multiple Endocrine Neoplasia Type 2(RET)Neurofibromatosis Type 1(NF gene)Von Hip
22、pel Lindau Disease(VHL gene)Familial Paraganglioma/Pheochromocytoma Syndromes Type 1(SDHD)Type 2(SDH5 or SDHAF2)Type 3(SDHC)Type 4(SDHB)Familial Pheochromocytoma(TMEM 127)Other genes implicated:SDHAF2,SDHA,KIF1b,EGLN1,MAX,2020/11/3,38,与嗜铬细胞瘤相关的综合征 Multiple Endocri,基因筛查,不同基因突变的表型不同可为患者和其亲属进行早期诊断和治疗,2
23、020/11/3,39,基因筛查不同基因突变的表型不同2020/11/339,可能的变异位点及其临床特点,Journal of Human Hypertension advance online publication,2012;doi:10.1038/jhh.2012.20,2020/11/3,40,可能的变异位点及其临床特点Journal of Human,治疗,围手术期的处理手术治疗随访,2020/11/3,41,治疗围手术期的处理2020/11/341,手术,首选治疗方法高风险手术成功的保证 多学科协作 手术医师的技术水平 充分而合理的术前准备 术中密切监测,2020/11/3,42,
24、手术首选治疗方法2020/11/342,术前药物准备,受体阻滞剂必要时加用CCB、ACEI/ARB、B受体阻断剂约14天,2020/11/3,43,术前药物准备受体阻滞剂2020/11/343,术前准备,扩容 高钠饮食 必要时补液其它代谢异常的纠正手术耐受性的评估,2020/11/3,44,术前准备扩容2020/11/344,恶性嗜铬细胞瘤的治疗,能手术尽量手术 化疗：CVD方案、EP方案 131I-MIBG 局部放疗、伽马刀、射频消融、栓塞治疗,2020/11/3,45,恶性嗜铬细胞瘤的治疗能手术尽量手术 2020/11/345,随 访,手术后儿茶酚胺在2周内降至正常术后24周复查生化指标以明确是否成功切除肿瘤术后应注意肾上腺皮质功能减退的风险长期随访：每年进行生化（血/尿MNs）和影像检查，对有基因突变的患者每3-6个月随访1次,2020/11/3,46,随 访手术后儿茶酚胺在2周内降至正常2020/11/346,总结,嗜铬细胞瘤临床表现多样化血、尿MNs检查为首选选择合适的定位手段所有患者需要基因诊断良恶性鉴别困难术前准备十分重要术后长期随访恶性嗜铬细胞瘤治疗任重道远,2020/11/3,47,总结嗜铬细胞瘤临床表现多样化2020/11/347,Thanks,2020/11/3,48,Thanks2020/11/348,
