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1、,止血药的合理应用,富阳市人民医院 徐浩锋,出血 是外科手术中的危险因素。有效的止血，能保证术中视野清晰，防止重要组织损伤，缩短手术时间，继而减少感染发生，并减少异体输血带来的安全隐患；减少术中的输血量。,背 景,药物止血是临床常用的止血手段。目前止血药品种较多，在许多临床科室均有广泛应用，特别是外科，但有些止血药可因不合理使用而造成血栓形成或DIC状态。,背 景,理想的止血药,止血反应限制在损伤局部保持全身良好的血液循环,人体生理性凝血过程是复杂的“瀑布反应”，由多种凝血因子共同参与，一个因子依赖另一个因子，组成多蛋白催化复合物来完成。基本效应是机体内-凝血酶及纤维蛋白生成，覆盖于血小板血栓
2、，使损伤处血液凝结。,人体内生理性止血机制,背 景,血管受损,血液在损伤处凝结（有效止血）,血管收缩,血小板止血栓（初步止血）,血小板血栓,纤维蛋白,虽然人体内存在生理性止血机制，但对于某些重大手术或特殊部位的手术，存在不易结扎的大面积渗血问题，此时有必要使用止血药干预：,泌尿科手术（如前列腺切除术、膀胱手术等）妇科手术（如输卵管造口术、卵巢肿瘤剥除术、经阴道子宫手术等）痔疮切除术 骨科手术（髋关节置换、骶骨肿瘤）植皮手术,神经外科手术（开颅术）耳鼻喉科手术 扁桃体切除术 甲状腺手术 口腔手术（拔牙等）胸外科手术（如肺癌、食管癌切除术、胸膜剥离术、心肺转流心内直视术等）消化道、肝胆脾胰外科手术
3、,止血药分类及作用机理,作用于血管 收缩血管，管腔变窄，出血减少 安络血 垂体后叶素 生长抑素 去甲肾上腺素,作用于血小板 血小板活化并凝聚，在破损处机械 性堵塞 酚磺乙胺（止血敏）双乙酰氨乙酸乙二胺（新凝灵）,作用于凝固过程 促进凝血系统功能 VK1、VK3、VK4 去氨加压素 重组VII因子、VIII因子 凝血酶原酶复合物 抗纤溶剂 氨甲环酸、抑肽酶 促纤维蛋白生成 人纤维蛋白原、凝血酶、蛇毒血凝酶,一、作用于血管的止血药,安络血脑垂体后叶素 生长抑素去甲肾上腺素,安络血,主要通过增强毛细血管对损伤的抵抗力，使断裂的毛细血管回缩，降低毛细血管的通透性和脆性，从而达到止血的目的。临床上主要用
4、于鼻出血、咯血、血尿、视网膜出血、血小板减少性紫癜等。,垂体后叶素,本品含加压素及催产素，加压素能直接作用血管平滑肌，使毛细血管、小动脉和小静脉收缩，达到止血效果。主要用于肺咯血和门脉压增高的上消化道出血的止血。,生长抑素,选择性直接作用于内脏血管平滑肌，使其血管收缩，从而减少门静脉血流量，降低门静脉压力。上消化道出血。,去甲肾上腺素,激动血管的a1受体，引起血管强力持续收缩。上消化道止血。,二、作用于血小板的止血药,酚磺乙胺（止血敏）双乙酰氨乙酸乙二胺（新凝灵）,酚磺乙胺（止血敏）,该药通过促使血小板数目增加、增强其聚集性和粘附性，促进血小板释放凝血活性物质，缩短凝血时间。同时，还可增强毛细
5、血管的抵抗力、降低毛细血管的通透性。适用于血小板减少性紫癜、鼻出血、眼底出血、颅内出血等。可与维生素K并用。,双乙酰氨乙酸乙二胺（新凝灵）,促进血小板释放活性物质，增强血小板的聚集性和粘附性，缩短凝血时间；增强毛细血管抵抗力，降低毛细血管的通透性。对消化道出血、眼鼻出血、外科出血等有一定疗效，但对血小板少和其他凝血因子少引起的出血效果疗效不佳。,三、作用于凝固过程的止血药,（一）、促进凝血系统功能的止血药 VK1、VK3、VK4 去氨加压素 重组VII因子、VIII因子 凝血酶原酶复合物（二）、抗纤溶剂 氨甲环（丙）酸、（三）、促纤维蛋白生成 人纤维蛋白原、凝血酶、蛇毒血凝酶,(一)促进凝血系
6、统功能的止血药,VK1、VK3、VK4 去氨加压素 重组VII因子、VIII因子凝血酶原酶复合物,1、促进凝血因子合成释放，从而增强凝血因子活性药物,维生素K、醋酸去氨加压素等，能促进肝脏合成凝血酶原和其他凝血因子或提高它们的活性，或能促进凝血因子从贮存部位释放，因而加速血液凝固。主要用于手术前后的预防出血和止血。,2、凝血因子制剂,如冻干人凝血因子VII和、及冻干人纤维蛋白原等。这些制剂含有各种凝血因子，常作为替代和补充疗法，防治先天性凝血因子缺乏症。,（二）抗纤维蛋白溶解药,氨甲环酸、氨甲苯酸抑肽酶,氨甲环酸,作用机制：竞争性抑制纤维蛋白的赖氨酸与纤溶酶结合，抑制纤维蛋白凝块裂解，产生止血
7、作用。,氨甲环酸,氨甲环酸（AMCA）是目前广泛用于临床的抗纤溶酶药物。主要用于急慢性、局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的器官或腺体出血，但对癌症出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无效。,抑肽酶,广谱蛋白酶抑制剂，能抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶、纤溶酶及纤溶酶原激活因子。防治各种纤维蛋白过度溶解引起的出血和各型胰腺炎。,抗纤溶药物的作用机制决定,此类药物不可避免地会带来血栓栓塞的风险。抑肽酶就是这类药物，曾被美国食品药品管理局(FDA)批准用于围手术期出血，但因其严重不良反应而退市。AMCA的血栓主要表现在深静脉血栓和(或)肺栓塞、脑血栓和视网膜栓塞等。,（三）凝血酶类,凝血酶凝血酶原复合物蛇毒
8、血凝酶,凝血酶,凝血机制中的关键酶，直接作用于血液凝固过程中最后一步，促使血浆中的可溶性凝血因子I转变成不溶的纤维蛋白，促进难溶性交联纤维蛋白多聚体产生。,凝血酶,是从猪、牛血提取精制而成的无菌冻干粉，同人血中的凝血酶具有相同作用，局部止血速度快。用于毛细血管、小血管及实质性脏器局部止血以及凝血机能障碍出血的局部止血。凝血酶仅可口服用于胃肠道出血或局部出血处涂布，严禁注射给药，否则将引起器官、血管栓塞等严重后果。凝血酶溶液应在临用时现配,以生理盐水为溶媒；凝血酶的止血效果与其剂量、浓度成正相关。,凝血酶原复合物,含凝血因子II、VII、IX、X及少量血浆蛋白；IX参与内源性凝血系统；VII参与
9、外源性凝血过程。应用：1.凝血因子缺乏导致的出血，如乙型血友 病、严重肝病、DIC；2.逆转抗凝剂诱导的出血；3.敌鼠钠盐中毒。,蛇毒类血凝酶,蛇毒“类凝血酶”制剂是目前临床使用最多最广泛的止血药。蛇毒“类凝血酶”是已在近百种的蛇毒中发现存在的一类丝氨酸蛋白酶，只作用于特定的肽键，对底物专一性较强，可在凝血过程中发挥重要作用，其结构和功能与人类凝血酶相似，故称“类凝血酶”(Thrombin like enzyme,TLE)，也称蛇毒血凝酶.,目前市售的蛇毒血凝酶类止血药，虽然都以蛇毒血凝酶为主要成份，但蛇毒来源和组份有较大差异。,目前市售蛇毒“类凝血酶”产品组份及氨基酸测序结果,蛇毒“类凝血酶
10、”纯度,蛇毒中成份复杂，含有可影响凝血和纤溶系统的复杂成份。纯度对临床使用安全性十分重要，分离和提纯工艺一直是瓶颈。第一代蛇毒血凝酶单肽链类止血药代表是临床广泛使用的立芷雪，其于90年代初进入我国，凝血酶纯度只在90%。目前新近上市的国家一类新药尖吻蝮蛇血凝酶，属于第二代双肽链蛇毒血凝酶类止血药，纯度达到了99%以上.,蛇毒“类血凝酶”的药理作用,促进血管破裂部位的血小板聚集，释放一系列凝血因子及血小板因子3（PF3），使凝血因子降解生产纤维蛋白I单体，交联聚合成难溶性纤维蛋白，促使出血部位的血栓形成和止血。,蛇毒“类血凝酶”的临床应用,可治疗和防止多种原因引起的出血，主要推荐用于围手术期止血
11、。,蛇毒“类凝血酶”与凝血酶的比较,蛇毒“类凝血酶”,凝血酶,作用机理,凝血因子,凝血酶是凝血瀑布启动后由凝血酶原活化而成，作用于纤维蛋白原，生成纤维蛋白单体和其多聚体,同时活化凝血因子，纤维蛋白多聚体在凝血因子a作用下相互交联聚合成难溶性纤维蛋白丝，即完成纤维蛋白原的第二步水解,血凝酶可以降解纤维蛋白原，使其脱A肽生成纤维蛋白单体和其多聚体，完成纤维蛋白原的第一步水解,不活化凝血因子，不会造成正常血管内凝血（DIC）,可以全身应用和局部应用,作用机理,凝血因子,*注：DIC=栓塞+出血,凝血酶只能局部应用，一旦入血将发生严重的凝血，导致DIC*,主要止血药的适应症和注意事项,主要止血药的适应
12、症和注意事项,常用止血药的药物相互作用,1是否有血小板数量的显著降低？这也是围手术期出血的重要原因，血小板数量过低时，创面渗血是不可避免的。在这种情况下，使用作用于凝血因子的药物如VitK无效，此时可使用蛇毒血凝酶同时输入浓缩的血小板。,使用药物干预机体出血状态，应注意以下几种情况,使用药物干预机体出血状态，应注意以下几种情况,2大量输入4的库存血后，导致机体低温，若不采取预防措施，可使血小板扣押在内脏，外周血中血小板计数降低，止血功能受到抑制，机体复温后可以逆转。,使用药物干预机体出血状态，应注意以下几种情况,3病理状态下，细菌内毒素、免疫复合物、肿瘤坏死因子均能刺激血管内皮和单核细胞表达组
13、织因子，从而启动凝血-出血的爆发反应，形成DIC。长期卧床、大手术、血管炎、高脂血症、糖尿病等能够引发高凝状态，如过量使用抗纤溶药物，容易促发高凝状态，继而DIC。因此，应减少氨甲环酸的滥用。,使用药物干预机体出血状态，应注意以下几种情况,4肝脏疾病患者因凝血因子缺乏或纤维蛋白原缺乏，手术中除钳夹、结扎以外，因血窦或大量毛细渗血时，可以在补充纤维蛋白原及血小板的同时给予蛇毒类血凝酶，达到止血的目的。,合理使用止血药，不仅需要我们了解止血药的促凝血作用机理，更需要根据机体的病理状态有针对性适量使用，同时要了解止血药与其他药物的相互作用，才能做到临床止血安全有效。,结束语,有不妥之处请批评指正！,
