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1、餐后血糖管理指南,国际糖尿病联盟,背景,2007年，43届EASD年会，IDF发布了以循证依据为基础的餐后血糖管理指南号召运用更有力度的措施 制定规范控制餐后血糖，达到优化糖尿病控制，减少心血管疾病的危险,四个主要问题,Q1：餐后高血糖是否有害？Q2：从餐后高血糖的治疗中能否获益？Q3：哪些治疗方法能有效控制餐后血糖？Q4：餐后血糖控制的目标及其评估,餐后高血糖是否有害？,Q1,循证医学证据水平分级标准,Management of Diabetes:A national clinical guideline.November,2001.Scottish Intercollegiate Guid
2、elines Network,强,弱,餐后高血糖的危害,老年糖尿病人认知功能损害,视网膜病变肾脏病变,心血管危险氧化应激内皮功能障碍颈动脉内膜中膜厚度增加,肿瘤风险增加,餐后高血糖,2007IDF GUILDLINE FOR MANAGEMENT POSTMEAL GLUCOSE,(The DECODE Study Group.Diabetes Care.2003;26:688-696,风 险 比,2hPGFPG,以已知糖尿病为参照，FPG和2h-PG不同浓度区间心血管疾病死亡率危险比,餐后高血糖或应激后高血糖是心血管疾病的独立危险因素 证据水平1,餐(负荷)后高血糖与心血管死亡的关系,DEC
3、ODE研究 2001 19991 2h-PG 增高与CVD 和死亡增加 相关,太平洋和印度洋研究19992负荷后2-h血糖增加,死亡率2倍,Funagata研究19993IGT,而非IFG,是CVD 危险因子,Whitehall,Paris 和Helsinki研究 199842h-PG 分布最高的男性冠心病死亡率明显提高,糖尿病干预研究（DIS）19965,RanchoBernardo研究 19986老年人负荷后高血糖,增加致命性CVD及CHD2倍以上,餐后血糖,檀香山心脏研究 19877,心血管 死亡,RIAD 2000PPG与IMT相关,Verona Diabetes研究 2000血糖波动
4、与CVD,氧化应激/炎症：引起糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”,营养过剩及运动缺乏,细胞内葡萄糖及FFA超载和波动增高,氧化应激,内皮细胞受损,细胞胰岛素分泌功能受损,肌肉及脂肪组织胰岛素抵抗,心血管疾病,代谢综合征,IGT（餐后高血糖）,糖尿病（长期高血糖）,Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004;24:816-823.,餐后高血糖导致氧化应激、炎性反应和内皮功能障碍证据水平2,平均血糖漂移幅度（mg/dl）,尿素8-异前列腺素F2清除率（pg/mg肌氨酸酐）,8-异前列腺素F2是前列腺素F2的异构体，被公认为氧化应激反应的标志物。,8-异前列腺素F2与平均血糖
5、漂移幅度呈线性强正相关，餐后血糖波动越大，氧化应激反应越严重,Monnier L,et al.JAMA.2006;295(14):1681-1687,r=0.86P0.001,餐后高血糖增加颈动脉内膜中层厚度(IMT)证据水平2,多变量分析显示：餐后血糖、年龄、男性、总胆固醇和HDL胆固醇分别是颈动脉内膜中层厚度增加的独立危险因素,Hanefeld M,et al.Atherosclerosis.1999;144(1):229-235,餐后高血糖增加视网膜病变危险性证据水平 2,餐后2小时血糖浓度(mmol/l),餐后2小时胰岛素浓度(pmol/l),糖尿病引起的视网膜病发病率(%),Shir
6、aiwa T,et al.Biochem Biophys Res Commun.2005;336(1):339-345,232名2型糖尿病,Q1小结：餐后高血糖是否有害？,餐后高血糖的治疗能否获益？,Q2,血糖波动的主要原因是餐后血糖升幅,Riddle MC.Diabetes Care 1990;13:676686.,3002001000,血浆葡萄糖浓度(mg/dl),06001200180024000600,时间(小时),进餐后血糖峰值,餐后吸收状态和空腹状态,正常人血糖变化谱,T2DM 血糖变化谱,2型糖尿病患者中波动性高血糖与平均血糖相比，引起的氧化应激反应更重，对内皮功能的危害更大,试
7、验设计,高葡萄糖(15 mM),间歇高葡萄糖(5/15 mM),24小时,高葡萄糖(10 mM),Ceriello A.Diabetes.2008;57:13491354,2型糖尿患者n=27,波动性高血糖对内皮功能危害更大,5/15 mM,10 mM,15 mM,Ceriello A.Diabetes.2008;57:13491354,血流介导的血管舒张功能,FMD（%）,控制餐后高血糖是实现最佳血糖控制的重要内容,大型、随机临床试验证实，以HbA1c水平为标准的强化血糖控制能显著减少糖尿病慢性并发症的发生和发展不存在糖尿病并发症减少的血糖阈值同时控制空腹和餐后血糖才能实现血糖的最佳控制,控
8、制餐后血糖降低硝基酪氨酸浓度,Ceriello A,et al.Diabetes Care.2002;25:1439-1443,t0,1h,2h,4h,6h,2,4,6,8,10,14,16,18,血糖(mmol/L),12,t0,1h,2h,4h,6h,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.2,1.4,NT(umol/L),1.0,NT：硝基酪氨酸,人胰岛素,诺和锐,T2DM，n=23,Ohkubo Y,et al.Diabetes Res Clin Pract.1995;28(2):103-117,治疗6年后，强化胰岛素治疗组的视网膜病变和肾病发生率均显著低于常规胰岛素治疗组餐后血糖和空
9、腹血糖的降低与减少视网膜病变和肾病的发生有强相关性,降低餐后血糖水平能有效减少 糖尿病视网膜病变和肾病的发生,治疗6年后视网膜病变累积百分比,7.7%,32%,P=0.039,7.7%,28%,P=0.032,MIT:强化胰岛素治疗 CIT:常规胰岛素治疗,治疗6年后肾病发生率累积百分比,n=55T2DM,能否从餐后高血糖的治疗中获益小结,建议：应采取更有力的措施积极降低餐后高血糖,哪些治疗方法能有效控制餐后血糖？,Q3,低GI饮食可以带来HbA1c的适度改善,GI(升糖指数)：升糖指数主要对每种食物中的碳水化合物升高血糖的作用进行评价GL(饮食的糖负荷)：是饮食中碳水化合物含量及平均升糖指数
10、的乘积，常常被用来”整体”评价餐后血糖的水平和胰岛素的需求量。,14项研究的荟萃分析结果显示，低GI饮食较高GI饮食可以使HbA1c降低0.43%,低GI饮食,HbA1c,0.43%,Brand-Miller J,et al.Diabetes Care.2003;26:2261-2273,低糖负荷的饮食对控制餐后血糖是有益的证据水平1,高糖负荷饮食进入胃肠后葡萄糖释放快,入血液后峰值高低糖负荷饮食食物在胃肠中停留时间长，吸收率低，葡萄糖入血后峰值低、下降速度慢。,欧洲糖尿病研究协会、加拿大糖尿病协会及澳洲营养师协会均推荐糖尿病患者摄入高纤维、低GI食品以改善餐后高血糖并控制体重。,Foster
11、-Powell K,et al.Am J Clin Nutr.2002;76(1):5-56,针对餐后高血糖的药物 证据水平1+,口服药格列奈类-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素速效胰岛素类似物双相胰岛素其他胰淀素类似物GLP-1DPP-IV抑制剂,不同降糖药单药治疗降低HbA1c的能力,胰岛素是降低HbA1c最强的药物,0,-0.5,-1,-1.5,-2,-2.5,Insulin,Metformin,SU/GLIN,TZD,Exenatide,DPP-IV inhibitor,AGIs,HbA1c(%),DeFronzo,et al.N Engl J Med.1995;333:541-549;Hort
12、on,et al.Diabetes Care.1998;21:1462-1469;Coniff,et al.Diabetes Care.1995;18:817-824;Moses,et al.Diabetes Care.1999;22:119-124;Schneider,et al Diabetes.999;48(suppl1):A106;Egan,et al.Diabetes.1999;48(suppl 1):A117;Fonseca,et al.Diabetes.1999:48(suppl1):A100.,口服降糖药联合治疗的额外疗效,速效胰岛素类似物的特点,诺和锐,诺和锐：更多应用 值得
13、信赖,全球上市10年，拥有广泛的临床使用经验拥有最广泛的适用人群餐时血糖管理的优选理想的泵用胰岛素中国唯一拥有2-6岁儿童适应症的速效胰岛素类似物中国唯一拥有妊娠合并糖尿病适应症的速效胰岛素类似物拥有最丰富的循证医学证据众多大型临床研究证据一致证实诺和锐具有卓越的降糖疗效和出色的安全性,有效控制餐后血糖,低血糖发生率低,餐时注射，灵活方便,诺和锐更好的模拟餐时胰岛素分泌模式,0,10,20,30,40,50,60,70,06:00,09:00,12:00,15:00,18:00,21:00,24:00,03:00,06；00,胰岛素(mU/l),生理性胰岛素分泌 皮下注射诺和锐+NPH进餐,J
14、.Brange et al.Advanced Drug Delivery Reviews 1999;35:307-335,一天的时刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,诺和锐可更好控制餐后血糖,Home PD et al.Diabetes Med 2000;17:762770Raskin P et al.Diabetes Care 2000;23:583588,1型糖尿病,诺和锐与人胰岛素治疗T2DM相比：降低餐后血糖漂移达20%,Perriello G et al.Diabetic Medicine 2005;22(5):606-611,比较诺和锐和人胰岛素对DM内皮功能的影响,23例T2DM，年龄
15、58.14.5岁，糖尿病病程10.03.2年，BMI 26.63.1 kg/m2，平均HbA1c 7.30.5%研究设计,Ceriello A.et al.Diabetic Medicine.2004.21:171175,所有患者在注射胰岛素后均进食标准餐，在餐前和餐后1、2、4、6小时检测内皮功能,诺和锐 0.15U/kg餐时立即注射,人胰岛素0.15 U/kg餐前30分钟皮下注射,人胰岛素静脉输注餐前血糖达到7.2-8.3mmol/L,人胰岛素0.15U/kg餐前30分钟皮下注射,诺和锐 0.15U/kg餐时立即注射,人胰岛素静脉输注餐前血糖达到7.2-8.3mmol/L,间隔3天,诺和锐
16、：更好的控制餐后血糖,Ceriello A.et al.Diabetic Medicine.2004.21:171175,3,5,7,9,11,13,15,17,t0,1h,2h,4h,6h,时间,血糖(mmol/L),人胰岛素,诺和锐,诺和锐可更好的改善血管内皮功能,Ceriello A.et al.Diabetic Medicine.21:171175,0,1h,2h,4h,6h,0,2,4,6,8,10,12,时间,FMD(%),人胰岛素,诺和锐,血流介导的血管舒张功能,研究目的：调查2型糖尿病患者使用速效胰岛素类似物控制餐后血糖对 大血管疾病的影响,研究方法：,374例2型糖尿病患者（
17、2084岁）,诺和锐组,人胰岛素组,随访4.5年（3.55）,主要终点：心肌梗死，心绞痛，PCI/CABG和TIA/脑梗死,NICE研究：诺和锐与人胰岛素对2型糖尿病患者心血管疾病的影响比较,HARUO NISHIMURA.ADA 2008;163-OR,NICE研究显示诺和锐较人胰岛素：更好的控制餐后血糖,HARUO NISHIMURA.ADA 2008;163-OR,NICE研究显示诺和锐较人胰岛素：使心血管事件发生风险下降43%,HARUO NISHIMURA.ADA 2008;163-OR,Q3小结,低糖负荷饮食对控制餐后血糖是有益的胰岛素是降低HbA1c最强的药物诺和锐更好的模拟餐时
18、胰岛素分泌模式，更好控制餐后血糖，改善血管内皮功能NICE研究显示诺和锐更好控制餐后血糖的同时，心血管事件发生风险下降43%,餐后血糖控制的目标及其评估,Q4,PPG衡量标准为餐后2小时血糖值,指南和大多数糖尿病组织都推荐餐后2-h血糖为PPG标准餐后2-h血糖较餐后1-h血糖对血糖达标贡献更大餐后2-h血糖值对使用胰岛素的患者更安全,EI-Kebbi IM,et al.Diabetes Care.2004;27(2):335-339,餐后血糖控制目标,*进食75-g葡萄糖负荷后2小时血糖,餐后血糖的评估,SMBG-自我血糖监测是现有的最佳评价血浆葡萄糖水平的方法大部分学会建议应用胰岛素的患者
19、SMBG检测至少3次/日CGM-持续血糖检测能够通过图形方式显示血糖水平及趋势，从而反 映出药物、饮食、压力应激、锻炼和其他因素对血糖水平的影响。,结论,餐后高血糖和心血管疾病直接相关，并增加微血管病变风险降低餐后血糖可减少血管事件，同时对实现最佳血糖控制非常重要诺和锐有效控制餐后血糖，降低低血糖事件发生的同时，使心血管事件发生风险下降43%,胰岛素类似物的安全性,Goals of analogue design设计类似物的目标,Efficacy有效性,Kinetics动力学,Safety安全性,Maintain or Improve:保持或改善：,Improving or maintaini
20、ng safety:Key areas 安全性的改善或保持：关键领域,Molecular safety分子安全性Mitogenic and genotoxic profile must be at least as good as human insulin促有丝分裂和遗传毒性必须至少与人胰岛素一样,Metabolic safety代谢安全性Hypoglycaemia risk must be equal to or lower than human insulin 低血糖的风险必须等于或低于人胰岛素,Duration of action at insulin receptor在胰岛素受体上作
21、用的持续时间,Strength of binding to IGF-1 receptor与IGF-I 受体结合的强度,What determines molecular safety?分子安全性是由什么决定的？,Insulin胰岛素,Insulin receptor胰岛素受体,IGF-I receptor IGF-I受体,Metabolic effects代谢效应(e.g.glucose uptake)（例如：葡萄糖摄取）,Mitogenic effects促有丝分裂效应(e.g.cell proliferation)（例如：细胞增殖）,Novo Nordisk strategy for en
22、gineering analogue safety诺和诺德研发类似物安全性的策略,All insulin analogue candidates for development must demonstrate:所有研发的候选胰岛素类似物必须显示：Low IGF-1R affinity 低IGF-1受体亲和力Fast dissociation from insulin receptor 从胰岛素受体迅速分离Balance of IGF-1R to insulin receptor affinity equal to or lower than human insulin平衡IGF-1受体与胰岛
23、素受体的亲和力，等于或低于人胰岛素,Insulin analogues compared胰岛素类似物的比较,Kurtzhals P,et al.Diabetes 2000;49:999,FDA expert opinion detemirFDA专家意见地特胰岛素（诺和平）,Binding affinity of insulin detemir to structurally related IGF-1 receptors was low to a similar extent as its affinity for the insulin receptor.The ratio between
24、insulin and IGF-1 receptor affinities is therefore approximately the same for insulin detemir and human insulin.The mitogenic potency of insulin detemir was reduced about 10-fold as compared to human insulin.地特胰岛素与结构相关的IGF-1受体的结合亲和力低，和它与胰岛素受体的亲和力是相似的。所以，地特胰岛素和人胰岛素在胰岛素受体与IGF-1受体亲和力的比例上是大致相近的。地特胰岛素的促有
25、丝分裂能力与人胰岛素相比降低约10倍。US FDA Pharmacology and Toxicology Review of insulin detemir,2003美国FDA对地特胰岛素的药理学和毒理学回顾，2003年,Conclusions 总结,Novo Nordisk insulin analogues have been rationally designed with molecular safety as a key endpoint 诺和诺德的胰岛素类似物设计合理，将分子安全性作为一个关键的设计终点Insulin aspart and insulin detemir are at least equivalent to human insulin for all molecular safety parameters 门冬胰岛素和地特胰岛素的所有分子安全性参数都至少与人胰岛素相当,
