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1、HE4,：全新的卵巢癌生物标志物,概要,?,卵巢癌流行病学,?,目前卵巢癌诊断的局限性,?,HE4-,卵巢癌全新标志物,?,ROMA,卵巢癌风险评估法则,?,总结,Page,?,2,妇科肿瘤现状,_,世界范围统计资料,癌,宫颈,卵巢,内膜,新发,470,000,死亡,230,000,190,000 114,000,188,000,45,000,一个难题,：,无成熟的早期诊断方法；,二个,70%,：,确诊时约,70%,已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全,缓解的病人仍有,70%,最终将复发,五年存活率,：,仅为,46%,Page,?,3,1/5,的女性会发生盆腔肿块,?,20%,的女性会被诊断有
2、盆腔肿块,1,?,其中,5-,10%,的女性会因卵巢肿瘤做手术,2,?,这些肿瘤中有,13-,21%,是恶性肿瘤,2,非恶性肿瘤,1 Curtin JP.Gynecol Oncol.1994;55:S42-S46.,2 NIH Consensus Development Conference Statement.Gynecol Oncol.1994;55:S4-S14.,恶性肿瘤,Page,?,4,概要,?,卵巢癌流行病学,?,目前卵巢癌诊断的局限性,?,HE4-,卵巢癌全新标志物,?,ROMA,卵巢癌风险评估法则,?,总结,Page,?,5,急需提高卵巢癌的生存率,早诊早治,各期卵巢癌的,5
3、,年生存率,诊断时各期所占的百分比,I,期,20-27%,5-10%,52-58%,11-17%,生存率,73-93%,45-70%,21-37%,11-25%,II,期,III,期,IV,期,Semin Surg Oncol 2000;19:3-10,Page,?,6,目前卵巢癌的诊断策略,?,妇科三合诊,?,血清肿瘤标志物（常用,CA125,）,?,影像学,?,阴式彩色,B,超,CT,PET-CT,MRI,细胞学与组织学诊断,Page,?,7,卵巢癌血清学标志物的检测,?,血清学肿瘤标志物检测的优势：,?,比影像学检测更敏感，更提前,?,血清检测更简便、检测结果结果客观,?,在肿瘤筛查、诊
4、断、疗效判断、复发检测等方面应用广泛,Page,?,8,寻找更优秀的卵巢癌标志物,CA125,针对于卵巢癌的诊断价值,仅在,30-,50%I,期患者中升高,80%,的晚期患者中升高,然而,CA-125,在下列良性疾病中升高,:,子宫内膜异位,怀孕,出血性囊肿,腹腔炎症,I/II,期卵巢癌检出灵敏度较低,临床需要寻找更加敏感、更加特异的标志物来,协助卵巢癌的早期诊断,Page,?,9,概要,?,卵巢癌流行病学,?,目前卵巢癌诊断的局限性,?,HE4-,卵巢癌全新标志物,?,ROMA,卵巢癌风险评估法则,?,总结,Page,?,10,HE4,卵巢癌中最有前途的标志物之一,?,HE4,分泌蛋白,活跃
5、释放到体液中,?,卵巢中的表达限于肿瘤,特异性高,?,在卵巢癌早期和晚期高度上调,疾病早期灵敏度高,?,表达与,CA125,无关,HE4,与,CA125,结合较单个标志物更有价值,Page,?,11,HE4,在卵巢癌中的表达情况,各种癌症中,HE4 mRNA,的基因表达,浆液性癌,子宫内膜样癌,透明细胞癌,粘液性癌,病,例,所,占,百,分,比,阴性,弱表达,强表达,阴性,弱表达,强表达,Galgano et al Modern Pathol(2019)19;847-,853,Drapkin et al Cancer Res(2019)65;2162-2169,HE4,抗原在卵巢浆液性癌、子宫内
6、膜样癌和透明细胞癌中高度表达,Page,?,12,HE4,表现更佳的特异性及阳性预测值,卵巢癌诊断,CA125 vs.HE4,%,绝经前妇女,2019 American Association of Clinical Chemistry Annual Meeting,Page,?,13,绝经后妇女,HE4,具有更佳的,PPV,，可尽可能减少,?,妇科肿瘤医生会接诊更多的误判恶性的患者,?,对于医生而言,良性疾病患者占用妇科肿瘤医生的手术时间,(,对于恶性疾病,患者等待手术时间延长,),?,对于患者而言,不必要的担心和不便,不必要的腹中线手术疤痕,Page,?,14,卵巢癌诊断灵敏度：,HE4,
7、联合,CA125,表现优于单用其中任何一个的灵敏度,灵敏度,(%),卵巢癌,90,80,80.7,61.2,76.4,70,灵,敏,度,71.6,60,50,40,30,20,10,0,43.3,23.9,CA125,%,HE4,CA125+HE4,（,90%,特异性）,（,95%,特异性）,（,98%,特异性）,Moore RG Gynecol Oncol 2019,Page,?,15,概要,?,卵巢癌流行病学,?,目前卵巢癌诊断的局限性,?,HE4-,卵巢癌全新标志物,?,ROMA,卵巢癌风险评估法则,?,总结,Page,?,16,ROMA,R,isk of,O,varian,M,alig
8、nancy,A,lgorithm,卵巢恶性肿瘤风险评估法则,对于存在盆腔肿块的妇女进行风险评估的工具,Page,?,17,ROMA,计算公式的开发,ROMA,运算公式,绝经前妇女,:PI=-12.0+2.38 x LN,HE4,+0.0626 x LN,CA125,绝经后妇女,:PI=-8.09+1.04 x LN,HE4,+0.732 x LN,CA125,预测罹患卵巢癌的可能性,ROMA,（预测可能性,%)=exp(PI)/1+exp(PI)*100,判断标准,*,绝经前妇女,绝经后妇女,低危,25.3%,高危,25.3%,低危,7.4%,高危,7.4%,*ARCHITECT,平台判断标准
9、,Page,?,18,绝经前妇女计算范例,有盆腔肿块的妇女,40,岁妇女，右侧卵巢有一个,10 cm,大的肿块,CA125=32 U/mL,HE4=40 pmol/L,PI=-12.0+2.38 x LNHE4+0.0626 x LNCA125,(ROMA)=exp(PI)/1+exp(PI)*100,PI=-12.0+2.38 x LN40+0.0626 x LN32=-3.00351,ROMA=exp(-3.00351)/1+exp(-3.00351)*100=4.7%,测定,CA125,和,HE4,确定有没有绝经，选择公式,计算,ROMA,评价,ROMA,值,绝经前妇女：临界值,=7.4
10、%,绝经后妇女：临界值,=25.3%,ROMA=4.7%,这个值小于,7.4%,。,这名妇女盆腔肿块是癌的风险比较低。,Page,?,19,绝经后妇女计算范例,有盆腔肿块的妇女,65,岁妇女，有一个大的附件囊肿,CA125=55 U/mL,HE4=125 pmol/L,PI=-8.09+1.04 x LNHE4+0.732 x LNCA125,(ROMA)=exp(PI)/1+exp(PI)*100,PI=-12.0+1.04 x LN125+0.732 x LN55=-0.13519,ROMA=exp(-,0.13519)/1+exp(-,0.13519)*100=46.6%,ROMA=46
11、.6%,测定,CA125,和,HE4,确定有没有绝经，选择公式,计算,ROMA,评价,ROMA,值,绝经前妇女：临界值,=7.4%,绝经后妇女：临界值,=25.3%,这个值大于,25.3%,。,这名妇女盆腔肿块是癌的风险比较高。,Page,?,20,ROMA,运算法则,是否可以进一步提高对良恶性盆腔肿块鉴别的准确性,?,Page,?,21,ROMA,实际运用，是否能有中国人群的验证数据？,?,针对,中国人群,的,ROMA,多中心,试验的验证数据,首个雅培牵头的中国,ROMA,多中心试验实施中，中国,5,个研究基地入,选,(,浙江,*,，福建，江苏，上海，武汉）,以建立本地数据验证来自美国及欧洲
12、关于,ROMA,结论的可行性和准,确性,Page,?,22,中国,ROMA,多中心验证试验,?,5,个省市,浙江,上海,江苏,武汉,福建,?,2019-2019,年间,?,684,名女性入组,544,名绝经前,140,名绝经后,?,482(70.4%)-,良性,?,202(29.6%)-,恶性,Page,?,23,试验方法,?,术前留取,10ml,血液标本,标本统一检测,HE4,和,CA 125,(ARCHITECT,平台,),检测,FSH,LH,?,2,张,HE,染色的病理切片送至中心病理实验室作最终复,核,Page,?,24,入组要求,?,1.,受试者入选要求：,年龄,18,岁,的妇女，经
13、,影像学确诊,存在盆腔肿块并,拟,手术,者,?,1.,2.,3.,4.,5.,6.,受试者排除条件：,既往卵巢癌,/,原发性腹膜癌病史,任何已知的活动期癌症,肾衰,器官移植,妊娠,双侧卵巢切除者,?,1.,2.,3.,受试者不被评价：,通过影像学确认不存在盆腔肿块,未最终确诊盆腔肿块病理类型,卵巢转移癌,Page,?,25,试验中标志物截断值水平,?,CA 125,截断值,:,绝经前,:200 U/mL,绝经后,:35 U/mL,?,HE4,截断值,:,绝经前,:70 pmol/L,绝经后,:140 pmo/L,?,ROMA,截断值,:,绝经前,:=7.4%,绝经后,:=25.3%,Page,
14、?,26,研究中截断值选择,?,CA 125,截断值,:,绝经前,:200 U/mL,绝经后,:35 U/mL,?,HE4,截断值,:,绝经前,:70 pmol/L,绝经后,:140 pmo/L,?,雅培,ARCHITECT ROMA,截断值,:,绝经前,:=7.4%,绝经后,:=25.3%,Page,?,27,病例分布：总病例数,684,例（良性,482,例，恶性,202,例）,所有例数,病理分型,Benign,Ovarian Cancer,Low Malignant Potential,Metastatic Cancer,Other Cancer,Total,绝经前（例数）,438,82,
15、17,6,1,544,绝经后（例数）,（占癌症病例中比例,),44,482,88,170(84.2),3,20(9.9),1,7(3.5),4,5(2.5),140,684,Page,?,28,对于卵巢癌良恶性鉴别表现：,ARCHITECT ROMA,优于单用,HE4,或,CA125,图：,HE4,、,CA125,、,ROMA,对于卵巢癌良恶性鉴别的,ROC,曲线,Page,?,29,HE4,、,CA125,、,ARCHITECT ROMA,对于盆腔肿块良恶性鉴别的表现（,EOC+LMP vs.,良性）,Biomarker,Sensitivity(%),Specificity(%),PPV(%
16、),NPV(%),HE4,CA125,ROMA,64.0%,（,112/175),96.1%,(463/482,）,85.5%,(112/131),79.4%,（,139/175),90.7%,(437/482,）,75.5%,(139/184),86.9%,（,152/175),81.5%,(393/482,）,63.1%,(152/241),88.0%,(463/526),92.4%,(437/473),94.5%,(393/416),对于盆腔肿块的良恶性鉴别,:,HE4,具有最佳的特异性和阳性预测价值,ROMA,具有最佳的敏感性和阴性预测价值,Page,?,30,ARCHITECT RO
17、MA,准确性：,评价卵巢癌风险的灵敏度达,86.9%,，阴性预测值达,94.5%,Disease,Benign,EOC,+LMP,Total,Low,Risk,(N),High,Risk,(N),All(N),Sensitivity,Specificity,(%),(%),PPV,(%),NPV,(%),393,23,416,89,152,241,482,175,657,86.9,81.5,66,94.5,Page,?,31,ARCHITECT ROMA,准确识别卵巢癌高危患者,-,不同分期卵巢上皮癌（,EOC,）分析,EOC Stage,Age,Premenopausal,12 classi
18、fied as,low risk,Postmenopausal,6 classified as,low risk,All,I,6,II,1,Not,III&IV,Staged,2,3,Total,EOC,74,%EOC,Misclassified,16.2%,(12/74),1,7,1,2,0,2,4,7,81,155,7.4%,(6/81),11.6%,(18/155),运用,ROMA,法则,137/155(88.4%),卵巢上皮癌被诊断为高危,Page,?,32,ARCHITECT ROMA,准确识别卵巢癌高危患者,-,不同分期卵巢上皮癌（,EOC,）分析,绝经状态,绝经后,绝经前,分期,
19、病理类型,Unknown,Unknown,浆液性,Unknown,浆液性,I,透明细胞,I,IIIC,浆液性,IC,浆液性,IC,子宫内膜样,IC,透明细胞,IC,粘液性,II-III,浆液性,III,Unknown,浆液性,Unknown,Unknown,Unknown,透明细胞,I,粘液性,II,透明细胞,CA125,25.8,12.9,22.1,20.4,16.4,16.6,6.1,37,25.7,21.5,50.4,16.4,106.6,272.7,27.2,13.8,57,116.6,HE4,ROMA,53.4,0.172,37.3,0.079,46.6,0.138,30.8,0.0
20、9,22.8,0.058,45.3,0.112,40.6,0.051,45.8,0.187,44.5,0.146,65.9,0.184,44.3,0.218,26.6,0.067,32.8,0.032,33.6,0.036,30.8,0.026,44.1,0.056,38.6,0.045,43.1,0.06,EOC,亚组：,18,例,ROMA,未识别的,EOC,患者中，,HE4,、,CA125,几乎也没有提示,性升高,Page,?,33,中国雅培,ARCHITECT ROMA,多中心试验研究结论,在中国人群中：,?,ARCHITECT ROMA,对于卵巢癌良恶性鉴别表现优异，敏感性达,86.9
21、%,，,阴性预测值达,94.5%,?,ARCHITECT ROMA,对于卵巢癌良恶性鉴别的表现优于单用,HE4,或,CA125,（,ROC,：,ROMA 95.4%,vs.,HE4 92.7%,；,CA125 87.0%,）,Page,?,34,ROMA,与,RMI,(,绝经状态,x,超声评分,x CA 125),相比的表现如何,?,Page,?,35,良性肿瘤与各期,EOC,总体的预测概率和恶性肿瘤风险指数,（,RMI,）的比较,绝经前和绝经后,患者,良性肿瘤,(n=312),与,EOC(n=123),相比,灵敏度,(95%CI),特异性,(95%CI),RMI,ROMA,83.7%,(76
22、.0%to 89.8%),75.0%,(69.8%to 79.7%),75.0%,(69.8%to 79.7%),94.3%,(88.6%to 97.7%),Moore et al,Gynecologic Oncology,2009 SGO abstract,Page,?,36,国内外,ROMA,文献比较,1.,Molina R,et.al.Tumor Biol.(2019)32:1087,1095,2.,Moore RG,Miller MC,et.al.Obstet Gynecol,.,2019 Aug;118(2 Pt 1):280-8.,3.,Moore RG,McMeekin DS,e
23、t.al.Gynecol Oncol.2009 Jan;112(1):40-6.,Page,?,37,ROMA,实际运用，是否能有,ROMA,自动计算模式？,?,更简便的,ROMA,自动计算,模式,雅培,ARCHITECT,仪器自动计算出,ROMA,值,4,月,8,月,31,日,Page,?,38,概要,?,卵巢癌流行病学,?,目前卵巢癌诊断的局限性,?,HE4-,卵巢癌全新标志物,?,ROMA,卵巢癌风险评估法则,?,总结,Page,?,39,总结,?,HE4,无论单用还是联合,CA 125,，表现,都优于单用,CA 125,对于存在盆腔肿块的妇女，具有更好的阳性预测价值，尤其是在绝,经前妇女中,对于早期以及浆液性卵巢癌具有更好的预测价值,?,ROMA,CA 125+HE4,组成的卵巢恶性肿瘤风险的运算法则,在绝经前妇女中：,在保证特异性和阴性预测价值的前提下提高了敏感性和阳性预测价,值,在绝经后妇女中：,预测卵巢癌的准确性至少和,CA 125,相当,?,ROMA,比,RMI,的表现更优,Page,?,40,Page,?,41,
