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1、科学学位硕士研究生课程：药物新剂型与新技术讲 稿第一章 绪论第一节 制药工业新药开发现状第二节 DDS介绍第三节 药物传递系统的发展现状第四节 21世纪的新药新动向第一节 制药工业新药开发现状一、药物发现和开发过程药物发现是一个长期、艰难和耗费极大的过程。一个新药从概念形成到上市销售一般需经历如下阶段：靶/疾病的确定、目标化合物的确认/发现、目标化合物的优化、先导化合物的选择和进一步优化、供试药物的确认，最后是临床试验。在20世纪90年代后期，美国制药工业每年用于药物研发的全部费用超过200亿美元，每一种新药从在实验室开始研究到患者能真正使用开发的平均成本约为4-6.5亿美元，全部研发过程约1
2、4年。进入IND（新药考察阶段的NCE）淘汰率较高，新药的高淘汰率阻碍了药物和卫生保健事业的发展。二、制药工业面临的问题和挑战问题：怎样使 NCE 研究效率最大化？思路：多学科整合里程碑：理性药物开发中整合药动学、药效学、毒代动力学的机遇新概念：“保证可开发性”，即将各专业整合的方法三、影响“开发性”的因素1、商业目的在药物研发早期对其进行商业化考虑和临床调研（市场需求）很重要。市场调研的内容包括：临床应用的价值分析、潜在市场、相似或相同的已有产品。产品开发过程中始终要关注的问题包括：治疗策略；剂型方法；潜在的安全性如治疗窗、潜在的药物相互作用、潜在的副作用。所有这些因素都可以直接影响市场的可
3、行性分析。2、药物化学家的工作药物化学一直是药物发现的源头及动力。药物研发早期还要考虑化合物结构的新颖性、合成路线的复杂性、是否能规模化生产、原料成本、潜在的环境污染和毒性问题。3、在动物模型上的评价体外效果好的化合物并不一定能真正有用。所以临床前的动物模型评价变得非常重要，在对候选药物进行全面安全性评价和临床试验前，它在药理模型上的有效性是决定是否继续开发的关键因素。4、药动学和药物代谢（DMPK）DMPK在药物研发中的作用就是要预测候选药物在人体内的行为，但在每个研发的不同阶段关注的内容有所差异。动物的药动学（PK）参数被用于药理学和安全性评价，在进行真正临床研究之前，在人体组织样本、细胞
4、和基因工程细胞上的测定结果也提供了非常庞大的信息量。对DMPK导向的开发性进行分析，对发现具最大成功可能的候选化合物有非常好的作用。5、为药物产品制备所做的准备药物的固体状态、盐形式、水溶解度和剂量剂型等问题可能带来药物处方设计和药物工程中药物传递和稳定性问题，因此在研发早期应该依据开发性标准进行一个NCE的物化性质研究。此外，临床全安全性评价（毒理学）在药物研发中也具有里程碑的作用，必须评价NCE的潜在遗传毒性；急性、短期和长期毒性。6、开发性标准的标志药物研发中的保证可开发性（ensuring developability）概念代表所有参与专业的整合，后者对药物开发的效率、成功率和时间表有
5、影响。这些多功能化、交叉平行以及发展中的科学技术研究活动的组合对药物研发机构的管理是一种挑战。第二节 药物传递系统（DDS）产生背景：DDS（Drug Delivery System）：药物传递系统。60年代生物药剂学和药物动力学的崛起为新剂型的开发研究提供了科学依据。DDS的概念出现在20世纪70年代初，80年代开始成为制剂研究的热门课题。宗旨：最大限度发挥疗效，最低限度地降低毒副作用。一、DDS的概念以适宜的剂型和给药方式，精密控制药物在体内的动力学过程，来达到选择性地把药物以所期望的浓度传递到作用部位、得到最佳治疗效果为目的新的药物给药技术称为药物传递系统（Drug Delivery S
6、ystem, DDS）。理想的DDS 应在必要的时间内、把所需浓度的药物、只输送到作用部位。二、DDS研究内容1、研究内容包含了制剂新技术和新剂型。（1）新技术：固体分散技术；包合技术；微囊技术；微球技术；纳米技术；脂质体技术：大大改善药物的吸收和传递，提高药物制剂生物利用度，保证用药的安全、有效、可靠。（2）新剂型：与普通剂型相比，具有特定功能和优势的新剂型：缓控释制剂；脂质体制剂；微球（微囊）制剂；纳米技术制剂；经皮给药制剂；肺部给药制剂；靶向制剂；中药制剂现代化；生物技术制剂；口腔速崩片、速溶片；生物可降解长时间缓释注射剂。2、目前DDS研究的主要内容（1）药物的治疗作用与血药浓度有关
7、保持血药浓度平缓控释制剂（DDS初期）（2）当药物达到病灶部位时才能发挥疗效 靶向制剂的研究，目前DDS研究热点（3）时辰药理学研究指出节律性变化的疾病 脉冲、择时给药、自调式释药系统（程控药物传递系统）（4）经皮传递系统：非损伤性的药物“静脉输注”系统。 透皮吸收制剂：东莨菪碱（预防和治疗晕动症）：1974年首初上市 硝酸甘油（1981年）：治疗心绞痛和充血性心衰的二线治疗药物（5）生物技术制剂：针对性质不稳定、易变质、对酶敏感、不易穿透胃肠黏膜的大分子药物进行设计的传递系统。 蛋白多肽类药物，核酸类，酶类药物（6）粘膜给药系统: 途径：口腔、鼻腔和肺部适用于除注射外其他途径给药困难而又需发
8、挥全身作用的药物，如口服难吸收的极性药物、胃肠道中不稳定的药物、肝脏首过作用强的药物、和蛋白及多肽类药物等。第三节 药物传递系统的发展现状药物传递系统经过近年来的不断发展，有的DDS已经进入实用化阶段，下面介绍几种20世纪90年代产业化的新剂型：一、口腔速崩片（速溶片）1、定义:口腔速崩片：系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的制剂，在口腔局部迅速崩解，形成混悬液，再被吞咽。是近年来国内外市场上出现的一种新型口服速释固体制剂。需大量辅料制备，一般适用于剂量较小的药物。作为一种新剂型，在欧美得到可观市场，国内研制急剧上升。在快节奏社会、老龄化社会，尤其具有广泛的应用价值。2、口腔速崩片，速溶片（2
9、002年上市）品种： 兰索拉唑口腔速崩片 Pevacid SoluTab 口内速释 塔普药品 胃溃疡，十二指肠溃疡，反流食管炎和桌-艾氏综合征等。 氯雷他定口腔速崩片 Alavelt OTC产品 惠氏 过敏性鼻炎和荨麻疹。 利培酮口内分散片 Risperdal Quicklet 口内速释 强生子公司强生-希拉克 精神病急性发作。 佐米曲普坦口腔速崩片 Zomig-ZMT口内速释 西玛（Cima） 成人急性偏头痛。 氯诺昔康速溶片 Lorcam 口内速释 大正制药公司 慢性风湿病，骨关节炎，腰痛，臂痛，肩周炎。还用于术后、受伤或拔牙后炎症和疼痛。 利扎曲普坦口腔速崩片 Maxalt-MLT 口内
10、速释 默沙东公司 紧急治疗偏头痛。 溴替唑仑口腔速崩片 Lendormin 口内速释 日本勃林格殷格翰 短期治疗失眠和麻醉前给药。 3、对口腔崩解片的技术要求（1）崩解时限：FDA明确规定为1min；国内规定控制在1min以内。崩解实验方法应与口腔内实际相符。（2）溶出实验: 限于难溶性药物。（3）在定义中不涉及口腔粘膜吸收的描述。（4）生物利用度应与普通制剂生物等效。4、口腔速崩片的制备方法（1）低压湿法压片后干燥法：目前国内最常用的压片方式。（2）粉末直接压片法（压缩成形性好的辅料）：直接压片法最大的优点就是成本低，但直接压片法受辅料的流动性、可压性等影响较大，对辅料的要求较高，一般国产辅
11、料达不到要求。（3）冷冻干燥法（铸型片剂）：工艺复杂（4）低压压片后加湿-干燥处理（固态溶液技术）：工艺复杂（5）喷雾干燥法崩解机理的应用：口崩片较多采用高效崩解剂，利用崩解剂的毛细管作用或溶胀性质使片剂迅速崩解。微晶纤维素(MCC)（毛细管作用，但溶胀性差）和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)（溶胀型好）常联合使用；交联CMC-Na、CMS-Na和PVPP由于崩解性能优良，被称为超级崩解剂。制备难点：（1）口感问题对于口崩片来说至关重要，主要影响因素是苦味和沙砾感。掩味技术包衣、调味等（国内掩味不太好）（2）口崩片的硬度不同对崩解时间有着不同的影响。压缩技术辅料的正确筛选，解决强度和崩解时限的
12、矛盾。二、生物可降解长时间缓释注射剂1、背景：1989年，第一个多肽LHRH（促黄体释放激素）类似物-亮丙瑞林的PLGA长效注射微球制剂上市。1996年，销售额世界第二！随后，重组人生长因子等几个品种上市。国内（丽珠和上海医工院合作开发）。目前，为药剂学界研究热点之一。2、生物可降解长时间缓释注射剂特点：降低给药频率，提高病人的顺应性；直接注射，使用方便，不必像植入剂经手术植入和取出；长期保持较为平稳的血药浓度和组织药物浓度，提高治疗的成功率，提高生物利用度；生物相容性好，安全性高，对机体无损伤；实现定位给药，提高药效。3、研究注射用微球制剂时需要考虑的问题：（1）研究药物：必须是剂量小，毒性
13、小。（2）该制剂在皮下注射后，将药物平稳、持续释放达数月甚至数年。如果不能保证质量的话容易出现毒性反应。（3）研究的常见药物：蛋白和多肽类药物。如避孕、激素类药物、神经生长因子、胰岛素类似因子、转移因子、奥曲肽及各种疫苗等。（4）生物可降解高分子材料：PLA，PLGA在体内可降解为内源性的物质，安全无毒，美国（FDA）批准用于人体。（5）制备微球注射剂的难点：PLA，PLGA的价格昂贵。灭菌或无菌操作有一定难度，费用高。使用有机溶剂。载药量、包封率问题。第四节 21世纪的新药新动向纳米药物纳米药物是近年来兴起的新的研究领域，有着广泛的理论意义和应用价值。1、纳米药物分为两大类：原料纳米药物药物
14、结晶，药物粒子载体纳米药物纳米球、纳米囊、纳米脂质体、纳米乳等原料纳米药物: 难溶性药物的纳米化技术，有着广泛的应用价值。（1）降低颗粒尺寸，以提高药物的溶解度，或提高溶解速度，以提高药物的生物利用度。蒙脱石胃药，纳米粉（粒径20300 nm），药效至少是“思密达”的3倍。（中国地质大学）地高辛胶囊平均粒径为20 m的AUC是粒径为80 m的6倍。（2）有些纳米药物改变药物的药理活性：灰黄霉素用于真菌感染的治疗药物有40年历史，纳米粉具有抗癌活性，可能成为癌症治疗药物。朱砂镇静药，纳米药物对螨虫有着杀伤作用。2、国外部分药物纳米混悬剂的研究概况 药物治疗类别或适应证给药途径目前状况开发商紫杉醇
15、抗癌药静注期临床American BioScience西罗莫司免疫抑制剂口服已上市Elan Nanosystems (商品名Rapamune)阿瑞吡坦抗呕吐药口服已上市Elan Nanosystems (商品名Emend)thymectacin抗癌药静注期临床Elan Nanosystems非诺贝特降脂药口服期临床SkyePharma白消安抗癌药鞘内注射期临床SkyePharma布地奈德哮喘药肺部吸入期临床Elan Nanosystems银湿疹，过敏性皮炎皮肤期临床Nucryst磷酸钙疱疹粘膜疫苗佐剂口服期临床BioSante胰岛素糖尿病口服期临床BioSante3、纳米药的研究意义近年来的研
16、究表明很多难溶性药物对常见病、难治病等具有很强的生物活性，如抗癌一线药物紫杉醇、羟基喜树碱等和一线抗高血压药尼群地平，尼莫地平，非甾体抗炎药奈普生，抗真菌感染药灰黄霉素等。这些药物水溶性极差，口服生物利用度低。目前至少有40的药物因溶解度问题其临床使用受到限制，全球每年约有650亿美元的药品因生物利用度差，造成病人花费大、疗效小。因此靠大量的辅料和制剂技术，增加难溶性药物的溶解度、促进药物在体内吸收，提高其生物利用度和临床疗效，已成为当代药物制剂研究的热点。4、纳米技术第三次工业革命“纳米技术能为我们提供新的产品，尽管这些产品是什么我们现在还不知道。” 美国研究纳米创始人乔治怀特赛德“未来属于
17、纳米” 德国拜耳公司技术创新负责人奥尔斯美国纳米药物开发进入新阶段。我国们希望也能赶上国际先进行列促进纳米药物的上市。目前最大的难点是纳米颗粒的团聚。将来难溶性药物也能制备液体注射剂。第二章 物理化学性质、处方设计与药物传递第一节 物理化学性质第二节 处方设计第三节 药物传递第一节 物理化学性质药物处方设计和传递的目的，是将药物以治疗浓度传输到特定作用部位，并维持一段时间。最终的药物传递产品处方取决于几个因素。首先，药物的给药必须符合一系列由药物治疗作用限制的参数，包括作用部位、给药时的药物浓度、药物维持治疗浓度的时间，以及口服/控释系统中药物初始释放速率。其次，处方中的药物至少在2年内保持物
18、理和化学稳定。第三，选择该药的首选给药途径进行药物传递，例如口服、注射或经皮给药。制定合理的药物处方和传递方法，需要对该药的治疗作用和物理化学性质有全面了解。药物的理化性质强烈影响传递方法的选择。药物传递的最重要目标，是使药物浓度在作用部位达到一特定水平，并维持该水平一段时间。稳定性和溶解度是设计一个成功处方必须考虑的两个重要物理化学性质。设计产品的目的，是使产品具有足够的物理和化学稳定性，在有效期内不降解，并且具备足够溶解度和溶出速率，以获得所需治疗水平。一、溶解度药物必须维持一定浓度才有效。在很多情况下，由于药物溶解度低于所需浓度造成药物无效。目前研究的新药分子越来越趋向于分子量较大的化合
19、物并造成溶解度较低。因此，药物的可溶性处方研究变得更重要，增加药物溶解度的方法的研究也非常广泛。许多因素可影响药物溶解度，其中一个最重要因素是PH值。其它影响药物溶解度的因素包括温度、药物疏水性、药物固体形式和溶液中络合剂的存在等。溶解度低的药物一定要设法使其浓度达到治疗浓度范围。增加溶解度的常见方法，包括成盐与游离形式比较、包合物、前药、固体形式的选择及溶出速率。值得注意的是，药物溶解度的增加，也会影响化合物的稳定性。因此在药物处方设计时，最易溶解形式通常不能作为首选。1.成盐与游离形式比较增加治疗药物溶解度的最简单方法之一是将其成盐。盐必须来自游离酸或游离碱。药物分子中的羧基是最常见的酸性
20、功能基团，胺是最常见的碱基。选择药物盐或游离形式需重点考察PH值的变化，这取决于其在胃肠道的位置，胃液典型的PH值为1-3，而小肠PH值为6-8。因为大多数吸收发生在小肠，所以通常希望药物在中性至碱性PH值下溶解度最大。一般情况下，酸性药物在小肠PH值条件下会发生离子化而更易溶解，而碱性药物则不解离，也不易溶解。尽管盐的溶解度和吸湿性都会增加，并可能导致化学稳定性降低，但盐形式终究比游离形式更易溶。通常盐或游离形式的选择要根据化合物物理化学性质而定，有一定规律可循。游离的酸性药物，通常在小肠PH值条件下溶解度和溶出速率较好，但其弱碱盐由于其溶解度和溶出速率会进一步增加，因此它仍然比游离形式优先
21、考虑。需注意的是，反离子对药物溶解度和药物稳定性有显著影响，在化合物盐形式筛选过程中，需确定具有最好溶解度和稳定性的反离子。2.包合物另一种提高药物溶解度的方法，是制备由药物分子和主分子构成的包合物。包合物（inclusion compound）是一种分子被全部或部分包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的络合物。环糊精（Cyclodextrin,简称CD）系淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物，为6-12个D-葡萄糖分子由-1，4糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。制成包合物的作用有增加药物溶解度、提高药物稳定性、调节释药速率，提高生物利用度、液体药物粉末化，防止
22、药物挥发、掩盖药物不良气味或味道、降低药物刺激性、毒副作用。包合物的制备方法常用有饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法。3.前药前药是药物经化学修饰后的形式，一般包含附加功能性基团，以提高药物溶解度、稳定性和穿越生物膜的转运。一旦前药进入体内，附加功能基被水解或酶解除去，产生原药并发挥治疗功能。增加溶解度的前药实例如磷苯妥英，原药为苯妥英；伐昔洛韦，原药为阿昔洛韦；卡培他滨，原药为5-氟尿嘧啶。4.固体形式选择药物的固体形式可能有多种。一种药物分子可产生不同的晶体堆积方式，称为多晶型。药物的溶剂化物形成的晶型称为假多晶型，它们的水合或溶剂化程度不同。一般多晶型和假多晶型的溶解度、熔点、
23、溶出速率等均不同。如果某一晶型的热力学稳定性较低而溶解度较高，那它就有转变成更稳定热力学形态的可能，但随之转变后的产品中药物溶解度也减小。5.溶出速率虽然与溶解度无直接关系，但高的溶出速率对于速效制剂迅速达到治疗浓度有帮助。某些药物溶解度虽好，但代谢/排泄太快，因而难以达到有效浓度，这时高的溶出速率就能发挥效能，使药物迅速达到有效血药浓度。二、稳定性处方研究中必须考虑两种类型的稳定性：物理稳定性和化学稳定性。物理稳定性主要是考查药物的物理状态改变，如混悬液中的微粒粗化、沉淀和结块；乳浊液发生乳析和破裂；散剂吸潮、溶化；浸提制剂产生浑浊、沉淀；片剂松散或崩解时间延长等，均属物理性因素引起质量不稳
24、定现象。化学稳定性主要是考查药物发生化学反应后分子结构的变化，药物与药物、溶剂、附加剂、容器、杂质、外界环境条件等之间，有可能发生化学反应而导致药剂中主药成分发生氧化、水解、还原、变色或聚合等变化。制剂的稳定性研究目的是为了了解影响其稳定性的因素、便于改进处方和生产工艺、选择贮存条件、确定药剂稳定的最低限度时间有效期。（一）影响制剂稳定性的主要因素 1.水分：是药剂发生水解或其他反应的必要媒介，也是吸湿、潮解、微生物滋生繁殖的重要条件。对于在水中发生水解而水量又不足以溶解所有药物时，每单位时间内药物的降解量与含水量成正比。2.温度：一般温度升高10，反应速度可加快23倍微生物生长温度为2537
25、，低温可抑制或停止微生物的生长、繁殖；高热又能破坏对热敏感的药物。3.空气中的氧：大气中的氧是引起药物氧化反应的基本因素；许多微生物的生长、繁殖也必须有氧气存在。 4. pH值：药物溶液一般都有一个自身最稳定的pH值。5.金属离子：往往是某些药物自氧化反应的催化剂 制备易氧化的药剂时，必须严格控制原辅料的金属离子，并尽量避免与金属容器接触。6.光线：光是催化各种化学反应的活化因子，可提供产生化学反应所必须的活化能。7.其他因素溶剂的影响；离子强度的影响；表面活性剂的影响；辅料（基质、赋形剂的影响）；包装材料的影响（二）制剂的化学变化及防止措施（一）水解1.水解反应 （1）酯类药物：具有酯键结构
26、的药物一般较易水解亚硝酸乙酯：几乎无法制成稳定的液体制剂。C2H5ONOC2H5OHHNO2普鲁卡因：在碱性条件下水解后生成对氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇，即失去药效。在且促使对氢基苯甲酸进一步氧化，变为黄色。（2）酰胺类药物的水解：如：青霉素G钾盐或钠盐均易水解，由于其分子结构中存在的内酰胺环是四元环，稳定性较差，其水溶液贮存7天后效价可损失78%，只能制成灭菌粉针剂，临用时配制应用。（3）苷类的水解：苦杏仁的有效成分为苦杏仁苷，易被共存的苦杏仁酶所水解，分解成氢氰酸和苯甲酸。氢氰酸虽有毒，极微量的氢氰酸有镇咳作用。延缓药物水解的方法有：（1）调pH值：用适当的缓冲液（2）降低温度（3）改变溶剂
27、：在水中不稳定的药物，可采用乙醇、丙二醇、甘油等极性较小的溶剂。（4）降低药物的溶解度：难溶药物的饱和溶液，药物水解速度与溶解度成正比，降低药物的溶解度可延缓水解。（5）制成干燥的固体制剂（6）防潮包装：包装与贮藏过程中，严密防水与防潮。 2.氧化：药物被氧化，发生变色、沉淀、减效、失效及产生有毒物质。（1）酚类药物的氧化：具有酚羟基结构的药物如：水杨酸钠、肾上腺素、吗啡、去水吗啡等均易氧化，而使色泽由白黄棕黑变化，发生沉淀。（2）烯醇类：如：维生素C水溶液，氧化后由无色微黄褐色，最终降解为无效物。（3）芳胺类药物的氧化：如：磺胺类钠盐、盐酸普鲁卡因胺、对氨基水杨酸钠等很容易氧化变色。（4）其
28、他：中药黄芩中的有效成分黄芩苷、油脂、维生素A或D、挥发油等。 防止药物氧化的措施有：（1）降低温度：凡氧化变质的溶液，需控制灭菌温度和时间，成品也应贮藏于低温处。（2）避免光线：对光敏药物，在制备时应严格避光，成品包装也需采取避光措施，才能延缓氧化反应。（3）驱净氧气：对蒸馏水采取驱氧措施，药液安瓿中填充氮气等，避免氧气与药物接触，防止药物的自氧化反应。 （4）加入抗氧剂：常用抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、甲硫氨酸、维生素C等。（5）控制微量金属离子：金属离子往往是药物自氧化反应的催化剂，其中以Cu2+、Fe3+、Pb2+、Mn2+为最主要。加入金属离子螯合物：
29、EDTA、酒石酸、枸橼酸等（6）调pH值：不同的药物都有自己的最稳pH值，对易氧化的药物，可用酸（或碱）及适当的缓冲液调至最稳定的pH值范围内。 3.光解：某些药物的水解、聚合、氧化及还原反应过程中，在特殊波长光线照射下都可能发生加速。在高能量的光线下可诱发多种化学反应：亚硝酸乙酯的水解；挥发油的氧化；吗啡和奎宁的变色；维生素B12（氰钴胺）的失活等。防止措施：（1）避光生产与贮藏，将药物装于棕色安瓿或玻瓶中，或用避光外包装。（2）调pH值，将药液控制在最稳定的pH值范围内。第二节 处方设计处方设计就是设计出便于患者使用、药物和不同辅料混合制备的剂型形式。药物与辅料的物理化学性质决定着处方设计
30、。每种药物的传递方法都涉及处方设计问题。固体形式是最常用和优先考虑的给药形式，大多数的固体药物剂型是压制成片剂。通常情况下生产片剂时药物和辅料都先制成粉末。从原料到制成片剂的过程有很多步骤，下面将会提到一些。一、制剂过程固体制剂的第一步是粉碎，得到适合大小的粒子，以供混合。粉碎不仅降低了粒子尺寸，而且还统一了粒子的尺寸和形状。有几种粉碎方法可供选择，最常用的一种为球磨机粉碎。接下来需要将药物与辅料混合。这一阶段，一个非常重要的前提是各种原料的性质相容，这样才能将它们混合，待混合的物料必须具有良好的流动性，有时可加入润滑剂如硬脂酸镁，以提高粉粒的流动性。混合后的工作是压片。压片过程中，粉粒的流动
31、性依然很重要，因为每次都必须给压片机输送同样剂量的混合物。流动性差会大致片重差异过大。为保证压片后片剂能完整地从冲模上分离，润滑剂是必须的。最后，片剂可能需要包衣，一般糖衣可用于掩味，而肠溶衣可避免胃不适，待片剂进入小肠后药物才开始溶出。二、药物的物理化学性质对处方设计的影响药物的物理化学性质直接或间接地决定大部分制剂过程。通常药物的固体形式和结晶条件决定于粒子的尺寸、形态和形状。制剂过程也能导致药物晶型改变。药物无定型的产生，药物多晶型的变化或晶格缺陷形成，它们对药物的溶解性和稳定性可能产生不利的影响。药物和辅料的配伍可影响药物的溶解性和稳定性。这些配伍通过一定反应，如去溶剂化或米拉德反应使
32、药物法学性质发生变化。在处方设计和生产过程中，药物理化性质的变化往往难以预料。如果仅在生产的最后环节才发现问题，可能会付出沉重的代价。因此，往往通过处方前研究，来决定适合药物传递的最佳形式。三、其它事项制药工业期待出现新型辅料，因为当前已知的辅料已不能免租设计的需要。随着时间推移，新产品开发可能趋向于每种产品都有独特规定，这种需求可能会更迫切。尽管存在这么多的需求，但新型辅料的发现现在越来越难，因为新型辅料的行业规定与药物相似，都很严格。不同国家对辅料的行业规定不同，很难做到同时满足不同国家的需求，也使得同一个产品在不同国家上市时遇到麻烦。第三节 药物传递药物传递最重要的三个问题：药物何时传递
33、？传递到哪儿？怎样传递？一、When-释放持续时间药物传递的目的：到达作用部位后保持在合适的治疗浓度水平并维持一定时间。方法：1.单剂量给药药物迅速释放并达到作用浓度，适于急救，作用时间较短。2.多剂量给药慢性疾病，药物必须持续维持在治疗浓度水平，多剂量给药可达到目的。3.非快速释放系统：用于延长药物的传递时间。有三种释放机制：缓慢释放、延长释放、控制释放。优点：其药物浓度水平更稳定，给药次数减少，增加了患者的依从性。缺点：如果患者出现毒性反应时往往不能及时停药。两种类型：贮库型、骨架型二、Where-给药部位1.考虑靶向药物传递的情况：药物的预期作用部位是某一患病器官或组织；药物的全身性释放
34、会产生毒副作用。2.方法：传递装置在作用部位的临近区域；药物设计：针对靶组织特有受体；将传递装置与靶组织特有受体结合进行设计。三、How-给药方法（途径）？常用的给药方法有以下几种：1.口服给药优点：对处方设计者或患者来说，是最常见和最优先考虑的给药方法。缺点：胃液的低PH值；肝首过效应；胃肠道内的代谢；患者可能吞咽困难。2.非肠道给药（注射剂、植入剂、脂质体产品等）优点：避免肝首过效应、胃肠道内的代谢、胃内苛刻的化学环境。缺点：侵入式给药。3.透皮给药优点：避免胃肠吸收、肝首过效应、口服频繁给药、胃肠道内的代谢；可使用单一剂量进行多日治疗；能迅速停药。缺点：条件苛刻高效力、渗透迅速、能通过角
35、质层并且无刺激。4.气雾给药可用于鼻腔、口腔、局部药物传递对于局部药物传递：使用方便，药物不受空气和湿度的影响，无菌等。对于鼻腔、口腔：可使用定量吸入剂（MDI）优点：避免肝首过效应、胃肠道内的生物降解，起效快；缺点：在鼻腔和口腔给药时，药物粒径难以做到均一。此外，混悬剂、乳剂、膏剂和栓剂都是有效的给药方法，因为很多新药的溶解度和稳定性都较低，需要不断研究新的药物传递方法。肽和蛋白质药物的不断出现，它们的传递方法也需要研究知道。第三章 口服药物传递系统前言第一节 扩散控制的药物传递系统第二节 渗透控制药物传递系统第三节 胃滞留型给药系统第四节 肠道定位延释制剂前言药物释放技术：全球范围来看，新
36、药开发的难度在持续增加，尽管各制药巨头为新药开发投入的资金持续上升，但开发速度和成效却明显放缓。目前世界药物研发的趋势呈现出两大特点：一是新药研发由新化合物实体为主体的单一模式，转变为新化合物实体(NCE)与药物递送系统(Drug Delivery System,DDS)创新齐头并进的新模式；二是释药系统研究与开发成为制药行业发展最快的领域之一，药物递送技术的研发走在了创新的最前沿。一、口服缓控释制剂简介缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少等。控释制剂：系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物
37、，给药频率减少一半或有所减少等。迟释制剂：系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。二、分类1、按释药速率的差异分：缓释：一级速率，非恒速释放。 控释：以零级或接近零级释放。2、按释药部位分：胃溶型和肠溶型。三、口服缓控释制剂的释药类型1、定速释放给药：骨架、膜控、离子交换树脂、渗透泵、固体分散体；2、定位释放给药：胃内滞留、结肠定位、靶向给药；3、定时释放给药：药物根据人体生物节律变化特点，针对不同疾病易发病的时间而释放。四、口服缓控释制剂的类型（一）片剂1、骨架片：亲水凝胶骨架片、溶蚀性骨架片（蜡质）、不溶性骨架片、生物粘附片、多层片、结肠定位片等。2、膜控
38、片：肠溶片、微孔膜片。3、渗透泵片：添加电解质或有机酸产生渗透压。4、胃内滞留片：胃内漂浮片，处方内添加MgCO3、NaHCO3、高级醇或蜡增加浮力。5、多层片：速释+缓释或复方成分。（二）胶囊剂 主要指多颗粒制剂。（三）液体制剂 缓释混悬剂、缓释乳剂、缓释凝胶剂。 五、什么样的药物适合制成口服缓控释制剂？一般要求以下几点：1.生物半衰期适中（2ht1/28h）2.溶解度大、口服吸收好:溶解度小于0.01mg/ml的药物在制成缓控释制剂时，需考虑增加药物的溶出和生物利用度的问题。3.给药量相对较小：剂量超过0.5-1g不宜。4.具有较宽的安全窗5.在肠中无“特定部位”主动吸收。6.用于慢性而非
39、急性治疗。六、药物选择的突破一些传统观点认为不适于制备成缓控释制剂的药物，如抗生素类、成瘾性药物和半衰期很短或很长的药物，也被制成缓释或控释制剂。1.半衰期限制的打破：t1/2短布洛芬、茶碱、曲尼司特、水杨酸钠；t1/2长卡马西平、非洛地平等均有产品上市。2.首过效应较强：普萘洛尔、拉贝洛尔、普罗帕酮、维拉帕米、美托洛尔等。3.抗生素缓释制剂：硫酸庆大霉素、阿奇霉素、氯霉素、多西环素、头孢氨苄肠溶缓释胶囊、头孢拉定缓释片。4.成瘾性药物：吗啡、可待因、那可丁等第一节 扩散控制的药物传递系统一、导言定义：膜控型缓控释制剂是指将一种或多种包衣材料对片剂的颗粒、片剂表面、胶囊的颗粒或小丸等进行包衣处
40、理，以控制药物的溶出和扩散而制成延缓或控制药物释放速率、释放时间或释放部位的制剂。控释原理：扩散控释。膜控技术初始于20世纪40年代，以微丸制剂为代表的多单元型给药系统以其特有的优越性，逐渐成为目前缓控释制剂的研究热点之一，具有广阔的应用前景。二、微丸型制剂的特点1、外形美观，流动性好。2、载药范围很宽，可从1至95以上。3、易制成缓释、控释制剂。采用不同释药速率的多种小丸混合，可方便地调节药物的理想释药速率。4、释药稳定。5、生物利用度较高。 6、局部刺激性小。微丸以单元小丸广泛地分布在胃肠中释放药物，有效地避免了局部药物浓度过大，降低了药物的刺激性。 三、膜控型多颗粒缓释制剂的分类根据缓释
41、衣膜性质的不同，可将其分成下列几种类型：1、 亲水性聚合物形成的包衣膜，如HPMC；2、 水不溶性包衣膜，如常用的膜材有丙烯酸树脂类等。3、 加入致孔剂的缓释衣膜四、膜控型微丸 （一）制备膜控型微丸的辅料1、丸芯常用辅料 稀释剂：乳糖（Lactose），使用时应注意，以阿司匹林、茶碱、青霉素、苯巴比妥为原料的药物制剂应避免使用乳糖。蔗糖（Sucrose）：与抗坏血酸产生配伍禁忌。糖尿病、肥胖症、高血压、冠心病、龋齿等患者不宜长期服用蔗糖。淀粉（Starch）。微晶纤维素（MCC）：与其他辅料相比，MCC微丸有更高的强度和硬度，是制丸工艺中较理想的辅料。2、衣膜常用辅料 （1）成膜材料：渗透性较
42、强的包衣材料：渗透性丙烯酸树脂渗透性较差的包衣材料：醋酸纤维素、乙基纤维素无渗透性能的缓释包衣材料：硅酮弹性体肠溶材料：如虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯等。（2）增塑剂：水溶性增塑剂有甘油、丙二醇、聚乙二醇类；脂溶性增塑剂有柠檬酸三乙酯、苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油等。（3）致孔剂：聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、盐类以及其他水溶性成膜材料如HPMC、HPC等。（4）抗粘剂：滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等。（5）其它：着色剂、稳定剂、表面活性剂如十二烷基硫酸钠、消泡剂如二甲基硅油。（二）膜控型多颗粒缓释给药系统释药机制 包衣小丸的释药规律往往是多种释药机理的综
43、合，较为常见的是药物通过聚合物连续相溶解、扩散和通过水溶性孔道的扩散共同起作用。（三）影响膜控型多颗粒缓释制剂释药的因素1、药物大小及药物溶解度的影响药物在水中溶解度大于6g/100ml（37）的品种适合于制备扩散型与渗透泵型制剂；分子大小与膜中扩散速度有关，在500-700以下的药物可制成此类制剂。2、包衣溶剂或分散介质的影响：包衣材料需要在适当的介质中溶解或分散后才能在制剂表面形成连续均一、有一定渗透性能和机械强度的衣膜。理想的分散介质应具备：对成膜材料有较好的溶解性；应具有必要的挥发性。 水分散体在缓释包衣技术中的应用：聚合物水分散体（Aqueous polymeric dispersi
44、on）：是以水为分散介质，聚合物以0.011m的固态或半固态球形粒子形式分散在水中所组成的水性包衣系统，也称为胶乳（Latex）或伪胶乳（Pseudolatex）水分散体除避免使用有机溶媒外，还具有固含量高和粘度低的优点，有利于包衣操作和缩短包衣时间，对产业化具有重要意义。3、包衣材料的选择及包衣增重的影响 （1）膜材料：高分子聚合物结构上功能基团越大、分子链越长、交联度越大、密度越高，药物的扩散系数越小。（2）膜厚度：当片芯处方、膜材、包衣液处方确定后，包衣膜越厚则制剂释药速率越慢而平稳。（3）膜面积：被包颗粒的大小也有影响，在相同包衣量情况下，颗粒越大，药物的溶出越慢。4、致孔剂的类型及用
45、量类型：水溶性物质；水溶性成膜材料HPMC用量合适时也有致孔作用；有时候将部分药物加在包衣液中做致孔剂，同时又起速释作用。用量：致孔剂与聚合物的重量比可从0.1-10%，多用1-5%。5、增塑剂的类型及用量 类型：主要用于改善膜的机械强度和柔韧性，甚至可利用不同性质的增塑剂来调节包衣膜的释药速率。应与成膜材料有良好的亲和性和互溶性。用量：一般增塑剂的浓度在被增塑物量的15-30%即可获得最佳效果。（四）微丸成形方法1、旋转式制丸方法：将母核输入到旋转的转子上，利用离心力与摩擦力形成母核的粒子流，再将药物与辅料的混合物及包衣液分别喷入其中，颗粒最后滚制成圆整性较好的微丸。 机理：是成核、聚结和层
46、结过程。首先是原粉粒子的随机碰撞形成较大粒子（成核）和随后的聚结过程，最终形成较好的丸核。层结过程成为微丸成长的主要过程，此时粒子中的水分量对细粉的黏附起决定性作用。 常用设备：不锈钢包衣锅 常用设备：无孔包衣机 2、挤出滚圆法机理一 从挤压机出来的条状物料被整齐地切断成圆柱形，其高度与圆柱直径大体相等或略长一些。在造粒过程中圆柱体的棱角被墩圆，再被墩成哑铃形，然后墩成椭球，在滚制过程中被墩成圆球机理二经切断后的圆柱形物料（）被墩弯（），在剪切力的作用下，中部受剪变细（），然后破断（），再被墩圆成圆球（）。 工艺流程 ：干粉混合制软材软材挤出挤出物滚圆小丸干燥 常用设备：干粉混和及制软材机械 这2步操作通常在同一机械内完成。 常用设备 ：挤出装置，常见的形式有：螺旋式挤压机，筛式或篮
