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1、从循证医学角度谈化疗价值,大量肿瘤学资料免费下载,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,1,从循证医学角度谈化疗价值 大量肿瘤学资料免费下载从循证医,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,2,从循证医学角度谈乳癌化疗价值2,近期英美国家35-59岁乳腺癌患者死亡率下降,Peto 等 Lancet 2009Berry 等NEJM 2005,70605-0403-020100,70605-0403-020100,1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010,UK,AdjCTX,AdjHT,Screening,USA,数据来源：WHO英美人群死亡率评估,*7个5-年组的平均年死亡率,从循证医
2、学角度谈乳癌化疗价值,3,近期英美国家35-59岁乳腺癌患者死亡率下降Peto 等 7,预测死亡率的趋势钼钯筛查和辅助治疗的价值,Berry et al.N Engl J Med.2005;353:1784-1792(C).,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,4,预测死亡率的趋势钼钯筛查和辅助治疗的价值乳腺癌死亡率年20,现代分子肿瘤学发展到分类治疗时代化疗应有的作用和地位?,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,5,现代分子肿瘤学发展到分类治疗时代化疗应有的作用和地位?,不同类型乳癌 不同的治疗模式,Negative,阳性,ER/PgR,HER-2,Negative,Positive,化 疗,Hormo
3、ne Non-responsive,内分泌治疗,分子靶向治疗,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,6,不同类型乳癌 不同的治疗模式Negative阳性ER,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,7,从循证医学角度谈乳癌化疗价值7,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,8,从循证医学角度谈乳癌化疗价值8,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,9,从循证医学角度谈乳癌化疗价值9,我们不应该忘记光环背后的英雄化疗药物,大量肿瘤学资料免费下载,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,10,大量肿瘤学资料免费下载从循证医学角度谈乳癌化疗价值10,规范化的辅助化疗方案,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,11,规范化的辅助化疗方案从循证医学角度谈乳癌
4、化疗价值11,在循证医学时代倡导个体化治疗,循证医学定义：“谨慎、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究证据，结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑患者的经济承受能力和意愿，将这三者完美结合，做出治疗决策。”Prof David Sackett(循证医学之父）,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,12,在循证医学时代倡导个体化治疗 循证,CMF方案中位随访28.5年的结果左图：单独手术（179例）与CMF方案（207例）的无复发生存曲线。多变量分析：风险比 0.71；95CI 0.56-0.91;P=0.005）；右图：总生存曲线。风险比 0.79（0.63-0.98;P=0.04）,从循证
5、医学角度谈乳癌化疗价值,13,CMF方案中位随访28.5年的结果从循证医学角度谈乳癌化疗价,0,0.5,1.0,1.5,Entry Age andNodal Status,40-49 yrs,50-59 yrs,60-69 yrs,70+yrs,Total,AllocatedPolychemo,AllocatedControl,Events/Women,Log RankO-E,Varianceof O-E,Ratio of Annual Event Rates Polychemo:Control,Polychemo Events,784/2480(31.6%),1843/4880(37.8%)
6、,1812/4886(37.1%),158/570(27.7%),4973/13776(36.1%),Heterogeneity between 5 categories:2=25.4;P=.00004,4,954/2391(39.9%),2220/5143(43.2%),2063/4967(41.5%),209/610(34.3%),5909/14019(42.1%),-150.4,-196.8,-125.3,-8.6,-567.3,367.8,770.6,733.4,56.3,2095.2,40 yrs,376/960(39.2%),463/908(51.0%),-86.2,167.0,4
7、0%(SE 6),34%(SE 4),23%(SE 3),16%(SE 3),14%(SE 12),23.7%(SE 1.9)reduction2P.00001,Polychemo Better,Polychemo Worse,Treatment effect 2P.00001,2.0,99%or 95%Cl,Polychemotherapy vs No Polychemotherapy:Recurrences,EBCTCG.Lancet.2005;365:1687-1717.,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,14,00.51.01.5Entry Age and40-49 y,First-Lin
8、e Second-Line阿霉素 35-50%125-30%1表阿霉素52-68%28%紫杉醇29-63%119-57%多西紫杉47-65%139-58%卡培他滨 25%1 20-27%1吉西他滨 23-37%113-41%1诺维本 40-44%117-36%,1Esteva F et al,Oncologist 2001(6):133-146,单药治疗MBC有效率,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,15,First-Line Second-,乳腺癌术后辅助化疗,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,16,乳腺癌术后辅助化疗从循证医学角度谈乳癌化疗价值16,乳腺癌术后辅助化疗历史,CMF以蒽环为主的联合化
9、疗方案以蒽环联合紫杉的化疗方案化疗联合靶向,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,17,乳腺癌术后辅助化疗历史 CMF从循证医学角度谈乳癌化疗价值1,NSABP B-15 ACx4 比较 CMFx6,1400 淋巴结阳性乳腺癌妇女3年DFS无差异(62%vs 63%)3年OS无差异(83%vs 82%)毒副作用表现不同,Fisher et al.J Clin Oncol,1990;8:1483-1496,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,18,NSABP B-15 ACx4 比较 CMFx61400,Anthracycline-based,多柔比星表柔比星,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,19,Anthra
10、cycline-based多柔比星从循证医学角度,表柔比星和多柔比星,表柔比星,多柔比星,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,20,表柔比星和多柔比星OOOOOCH3OOHOHOONH2HOC,表阿霉素与阿霉素 结构不同,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,21,表阿霉素与阿霉素 结构不同特征结果相对阿霉素，表阿pKa较,毒性相似时阿霉素:表阿霉素剂量比,血液学 1:1.2非血液学 1:1.5心脏毒性 1:1.8,Launchbury et al.Cancer Treat Rev,1993;19:197-228.,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,22,毒性相似时阿霉素:表阿霉素剂量比血液学 1:1.,Nod
11、e-positive,pre-and perimenopausal patients with lumpectomy or mastectomy from 1985-1993(N=710),C 75 mg/m2 PO QD Days 1-14E 60 mg/m2 IV Days 1 and 8 F 500 mg/m2 IV Days 1 and 8every 4 weeks x 6*,C 100 mg/m2 PO QD Days 1-14 M 40 mg/m2 IV Days 1 and 8 F 600 mg/m2 IV Days 1 and 8 every 4 weeks x 6,*Plus
12、 prophylactic antibiotics.,NCIC CTG MA.5 Trial,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,23,Node-positive,pre-and perim,Levine MN,et al.J Clin Oncol.1998;16:2651-2653.,MA.5 Trial:5-Year DFS and OS,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,24,Endpoint,%CEFCMFP ValueDFS635,蒽环类 vs.CMF,+统计学差异(p0.05),从循证医学角度谈乳癌化疗价值,25,蒽环类 vs.CMF试验治疗组NDFS(%)OS(%),相似治疗强度下：蒽环类
13、为主的化疗 vs CMF为主的化疗,复发率,乳腺癌致死率,复发率,乳腺癌致死率,50403020100,50403020100,0 5 10 years,0 5 10 years,%SE,%SE,10年数据为 4.7%(SE 1.3)Logrank 2p=0.00001,10年数据为4.5%(SE 1.1)Logrank 2p=0.00004,25.9,21.9,CMF36.5%,31.8%Anthr.,CMF27.0%,22.4%Anthr.,15.9,12.5,蒽环类 CMF 无化疗,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,26,相似治疗强度下：蒽环类为主的化疗 vs CMF为主的化疗复,NIH 共
14、识申明 2000,“与不含蒽环类药物相比较，辅助化疗中含有蒽环类（例如阿霉素或表阿霉素）能显著改善预后”,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,27,NIH 共识申明 2000“与不含蒽环类药物相比较，辅助,EBCTCG:15年死亡率,EBCTCG,Lancet 2005;365,1687,死亡/妇女,Anthracycline CMF Anthracycline/CMF,年死亡率比,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,28,EBCTCG:15年死亡率EBCTCG,Lancet 2,总结,与CMF相比较，辅助化疗中加入蒽环类可明显改善DFS和总生存根据超过15000例患者15年的随访资料，该数据可靠性强蒽环
15、类药物乳腺癌辅助化疗的基石，标准剂量和疗程是获益的关键因素之一,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,29,总结与CMF相比较，辅助化疗中加入蒽环类可明显改善DFS和总,Paclitaxel,Pacific Yew tree,Yew bark in 1967,semi-synthetic analogue,Ushering in a New Era:The Taxanes,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,30,Paclitaxel Pacific Yew tree Y,1.Henderson IC,et al J Clin Oncol.2003;21:976-983.2.Citron ML,et al.
16、J Clin Oncol.2003;21:1431-1439.3.Roche H,et al.J Clin Oncol.2006;24:5664-5671.4.Martin M,et al.N Eng J Med.2005;352:2302-2313.,含紫杉烷类化疗方案疗效汇总,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,31,StudyNTreatmentsDFS,OS Improv,ECOG 试验(E2197),对于淋巴结阳性以及淋巴结阴性（65%）的高危乳腺癌辅助治疗的III期研究 AT(多柔比星/泰索帝)vs.AC(多柔比星/环磷酰胺)研究设计:,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,32,ECOG 试验
17、(E2197)对于淋巴结阳性以及淋巴结阴性（,Percent,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Months,0,12,24,36,48,60,72,阿霉素/多西他赛,阿霉素/环磷酰胺,1444,213,1441,219,N,Events,87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,
18、(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),4-Yr%,(S.E.),E2197：Disease-Free Survival,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,33,Percent0102030405060708090100M,TACT入组情况：12月1日至6月3日间，104个试验中心的4162例女性随机化,入组条件：淋巴结阳性或淋巴结阴性高危患者，完全切除浸润性乳腺癌,随 机 化,对照组：N=2089,由各中心选择对照组方案,FEC:,E-CMF:,FEC：600/60/600 mg/m2 q3wk8,表柔比星：100 mg/m2 q3wk4,CM
19、F：经典的Bonadonna方案 或 经典IV方案4,试验组：N=2073,所有中心统一方案,FEC-T:,FEC：600/60/600 mg/m2 q3wk4,多烯紫杉醇：100 mg/m2 q3wk4,或,Ellis Lancet May 2009,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,34,TACT入组情况：12月1日至6月3日间，104个试验中心,TACT研究显示：标准蒽环类化疗加用多西他赛并未得到任何获益,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,35,TACT研究显示：从循证医学角度谈乳癌化疗价值35,根据ER和HER2分层的亚组分析显示:ER+/HER2-的肿瘤患者可能无法从紫杉烷类中获得有临床价值
20、的获益,由于乳腺癌的分子多样性，紫杉烷类辅助治疗可能为特定患者亚组带来不同的获益。CALGB 9344 试验中一项针对1,322例淋巴结阳性患者的回顾性亚组分析提示，紫杉醇的收益主要见于ER 阴性或HER2 阳性肿瘤患者，而ER 阳性/HER2 阴性表型这一最大的患者亚组收益甚微或没有收益。,ER：雌激素受体；HER22：人表皮生长因子受体2.比较4个ER/HER2状态亚组的HR异质性检验P=0.03,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,36,根据ER和HER2分层的亚组分析显示:ER+/HER2-的肿,MA 21研究方案,分层：淋巴结阳性的个数(0,1-3,4-10,10)外科手术(局部VS全乳切
21、除术），ER（阳性VS阴性）*加抗生素预防*加集落刺激因子和EPO支持,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,37,MA 21研究方案分层：淋巴结阳性的个数(0,1-3,4-1,结果：无复发生存率RFS,CEF 701 451 125EC-T 701 441 101AC-T 702 405 113,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,38,结果：无复发生存率RFSCEF,德国ADEBAR:研究设计,Janni WJ et al.2009 SABCS Abstract.604,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,39,德国ADEBAR:研究设计 Janni WJ et al.,德国ADEBAR结果：DFS,从循证医
22、学角度谈乳癌化疗价值,40,德国ADEBAR结果：DFS从循证医学角度谈乳癌化疗价值40,CNCCN指南更新要点,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,41,CNCCN指南更新要点从循证医学角度谈乳癌化疗价值41,PACS 04:研究设计,Roche H et al.2009 SABCS Abstract.602,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,42,PACS 04:研究设计Roche H et al.200,PACS 04:结果,DFS,OS,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,43,PACS 04:结果DFSOS从循证医学角度谈乳癌化疗价值4,化疗的剂量,剂量“标准剂量”要优于“低剂量”CALGB 854
23、1，其他（CAF，CEF，EC）Wood W.C.,et al.NEJM.330:1253-9,1994“高剂量”并不优于“标准剂量”阿霉素Henderson I.C.,er al.JCO.21:976-83,2003环磷酰胺Fisher B.,et al.JCO.17:3374-88,1999,Fisher B.,et al.JCO.15:1858-1869,1997,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,44,化疗的剂量剂量从循证医学角度谈乳癌化疗价值44,FASG 05,France1990-1993,565 ptsMenopausal:bothLN:positiveHormone:both,J
24、ournal of Clinical Oncology 2005;23:2686-2693,FEC50 x 6,F:500mg/m2,D1E:50/100mg/m2,D1C:600mg/m2,D1q3w,FEC100 x 6,DFS,OS,P=0.036,P=0.038,10-yr follow-up,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,45,FASG 05,France1990-1993565 p,药物，剂量，方案,总体上：一个方案包括蒽环类，紫杉类，以及环磷酰胺似乎比以上药物单独用时更为有效存在量效曲线，避免过大过低联合还是序贯服用以上药物仍然存在争议-或许并没有多大差别紫杉醇类药物以及别的除多
25、西紫杉醇之外的药物显示出密集化疗优势疗程数合理,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,46,药物，剂量，方案总体上：一个方案包括蒽环类，紫杉类，以及环磷,化学治疗：纵横字谜,A,TAC,EC-T,CMF,CEF,C,A,Roy Herbst，MD,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,47,化学治疗：纵横字谜ATACEC-TCMFCEFCARoy,化学治疗的优化,化疗方案的决定该基于以下那种考虑呢？病理学预后判断(TNM)还是治疗获益的生物学预测还是两者兼而有之,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,48,化学治疗的优化化疗方案的决定该基于以下那种考虑呢？从循证医学,化疗的个体化治疗,ERHER-2增殖情况,从循证医
26、学角度谈乳癌化疗价值,49,化疗的个体化治疗ER从循证医学角度谈乳癌化疗价值49,ER阴性,ER阳性,CAF剂量递增DFS CALGB 8541,AC后加紫杉醇DFS CALGB 9344,密集疗法 vs.q3wksDFS CALGB 9741,RR=0.90P=0.44,RR=0.77P=0.05,RR=0.75P=0.001,RR=0.64P=0.002,RR=0.86P=0.35,RR=0.88P=0.13,Yrs:0 5 10 15 20,n:550 311 237 145 2,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,Low CAF,High CAF,Mod
27、 CAF,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,Yrs:0 5 10 15 20,n:1281 706 55,Yrs:0 5 10 15 20,n:472 348 252 122 1,Yrs:0 5 10 15 20,n:1784 1261 84 2,Low Paclitaxol,Paclitaxel,Low CAF,High CAF,Mod CAF,Low Paclitaxol,Paclitaxel,1.00.90.80.70.
28、60.50.40.30.20.10.0,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,Yrs:0 5 10 15 20,n:697 392,Yrs:0 5 10 15 20,n:1187 837,q3wk,q2wk,q3wk,q2wk,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,50,但是：ER并非唯一的“一层”，因为从每组试验的后续进展来看，,化疗的个体化治疗,ERHER-2：紫杉类增殖情况,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,51,化疗的个体化治疗ER从循证医学角度谈乳癌化疗价值51,CALGB 9344ER和HER2对紫杉醇效益的影响无病生存率,ER阳性,n=1322,Hayes D.
29、E.,et al.N Engl J Med,357:1496-506,2007,HER2阴性,HER2阳性,ER阴性,n=144(11%),n=79(6%),n=703(53%),n=390(29%),100806040200,0 3 6 9 12,年,P=0.002,紫杉醇组,非紫杉醇组,100806040200,0 3 6 9 12,年,100806040200,0 3 6 9 12,年,100806040200,0 3 6 9 12,年,紫杉醇组,非紫杉醇组,紫杉醇组,非紫杉醇组,紫杉醇组,非紫杉醇组,P=0.71,P=0.001,P=0.058,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,52,CA
30、LGB 9344ER和HER2对紫杉醇效益的影响无病,总结：药物的选择,目前尚无有效的预测指标用于个性化药物治疗ER，HER2，增殖或许能用于预测任意一种化疗方案的治疗效果，而并非只针对某种药物,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,53,总结：药物的选择目前尚无有效的预测指标用于个性化药物治疗从循,BCIRG 001研究FAC vs.TAC,Martin M,et al.NEJM 2005.,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,54,BCIRG 001研究FAC vs.TAC淋巴结阳性(,Martin M,et al.NEJM 2005.,TAC的DFS显著长于FAC,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,55,
31、Martin M,et al.NEJM 2005.TAC,ER+/HER2-患者中，TAC与FAC的DFS相似(TAC无获益),Hugh J,et al.J Clin Oncol 2009.,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,56,ER+/HER2-患者中，TAC与FAC的DFS相似(T,Barrett-Lee et al.SABCS 07,TACT荟萃分析证实：ER+/HER2-患者可能无法从紫杉类辅助化疗获益,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,57,Barrett-Lee et al.SABCS 07TAC,比较,4AT 4AC 4AC-4T TCarb4TCtx 6FE(A)C 6TAC8FEC
32、 4FEC-4T FE120C,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,58,比较4AT 4AC 4AC-4T,EBCTCG荟萃分析 2005-06 乳腺癌死亡率,10,0,5,10,0,5,10,0,5,10,50,0,40,30,20,死亡率(%/年:无复发妇女的总死亡率)和logrank分析,蒽环类31.0%,紫杉类25.9%,%+SE,10年获益 5.1%(SE 1.6)Lorank 2p 0.00001,15.3,12.8,年,10年获益 4.3%(SE 1.0)Lorank 2p 0.00003,10年获益4.3%(SE 1.0)Lorank 2p 0.00001,年,年,CMF31.3%,
33、蒽环类27.0%,对照36.4%,CMF32.2%,20.5,17.8,19.9,16.5,紫杉类 蒽环类 CMF 无化疗,Peto R代表早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上发言,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,59,EBCTCG荟萃分析 2005-06 乳腺癌死亡率1005,小结,以法玛新为代表的蒽环类药物是早期乳腺癌辅助治疗的基石药物，可以在除禁忌症外所有适合化疗的患者中使用蒽环类在几十年中有超过40000例病例的大量临床研究支持，目前在乳腺癌辅助化疗中没有足够的证据证明可以取代蒽环类药物大量证据一致显示，对于低中危患者，尤其是ER+/HER2-的患者，首先推荐用含有蒽环类的化疗方案对于高危患者，推荐蒽环联合或续贯紫杉方案,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,60,小结以法玛新为代表的蒽环类药物是早期乳腺癌辅助治疗的基石药物,（中国肿瘤医学论坛)大量肿瘤学资料免费下载,从循证医学角度谈乳癌化疗价值,61,
