侵袭性真菌感染的诊疗和治疗培训课件.ppt

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1、侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,主要内容,真菌感染的流行病学概况病原菌的分类侵袭性真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点,2,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,主要内容真菌感染的流行病学概况2侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,真菌感染的流行病学概况,念珠菌仍然是院内感染的主要病原菌。许多感染是由多种念珠菌感染引起，而不仅只是白色念珠菌。念珠菌血症以白色念珠菌为主，但有下降趋势，其他非白念如：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和热带念珠菌，克柔念珠菌占总病例约 50%。非白色念珠菌（如光滑念珠菌，葡萄牙念珠菌，近平滑念珠菌）对常用抗真菌药耐药（如氟康唑等）。,3,侵袭

2、性真菌感染的诊疗和治疗,真菌感染的流行病学概况念珠菌仍然是院内感染的主要病原菌。3侵,院内真菌感染病原学分析 NNIS Data,1980-1990,1.3%曲霉菌属,白色念珠菌,其他念珠菌属,13.1%其他真菌,念珠菌属（尤其白色念珠菌）仍为主要致病真菌,4,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,院内真菌感染病原学分析 NNIS Data,198,一项自1999-2003年,对 ICU 182例念珠菌血症患者的回顾性分析结果,非白色念珠菌感染发病率显著增加,Viscoli C et al.Clin Infect Dis.2006;28:1071-1079.,20年前,非白色念珠菌的发病仅为20%,5,

3、侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,一项自1999-2003年,对 ICU 182例念珠菌血症患,真菌感染的流行病学概况,新真菌出现：如新月孢子菌属，毛孢子菌属，链格孢子菌属，Drechslers菌属，Prendallescherie菌属等耐药真菌株增多（尤对AmB，制霉菌素）近30年系统性真菌感染的发病率约增加3-5倍。已成为院内感染及危重病人死亡的重要原因。,6,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,真菌感染的流行病学概况新真菌出现：如新月孢子菌属，毛孢子菌属,5000,10000,15000,20000,25000,1980,1985,1990,1995,2000,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,

4、*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Fungias causes of sepsis,1979-2000Data from US hospital discharge statistics N=750,000,000,No.of cases,Year,Source:Martin et al,New Engl J Med 2003;348:1546-54,7,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,500010000150002000025000198019,中华医学杂志 2003；83（5）,病例来源：北京协和医院感染科病房真菌感染总例数149人，其中134例SFI,我国真菌感染发病情况变化趋势,

5、8,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,中华医学杂志 2003；83（5）病例来源：北京协和,主要致病性真菌分类,霉菌（mold）组织内、培养基中均呈菌丝型生长如曲霉属、结合菌、青霉菌属等。酵母菌（yeasts）以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌，在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝如念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、孢子菌属、酵母属。双相型真菌（dimorphic fungus）同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互变更。大多数为病原性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等类真菌：肺孢子菌、努卡氏菌、放线菌等。,9,侵袭性真菌感染的诊疗和

6、治疗,主要致病性真菌分类霉菌（mold）组织内、培养基中均呈菌,真菌按病原菌的致病力分类,致病性真菌：本身具有致病性，包括组织浆胞菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足分枝菌（足癣菌）和孢子丝菌等。条件致病性真菌：有念珠菌属、隐球菌属、曲霉属、毛霉属、青霉菌、放线菌属、奴卡菌属等，此类真菌致病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接触后或免疫功能低下者易感染。,10,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,真菌按病原菌的致病力分类致病性真菌：本身具有致病性，包括组织,酵母属,11,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,酵母属11侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,霉 菌,12,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,霉 菌12侵袭性

7、真菌感染的诊疗和治疗,37酵母相,27菌丝相,双相真菌-组织胞浆菌,13,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,37酵母相27菌丝相双相真菌-组织胞浆菌13侵袭性真,常见的致病真菌,14,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,常见的致病真菌14侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,C.glabrata,C.tropicalis,C.albicans,C.krusei,念珠菌,15,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,C.glabrataC.tropicalisC.alb,侵袭性念珠菌感染的特征,特征不明显发热：各种抗菌治疗无效，或再次发热病原体不明的发热粒细胞减少患者的发热发热伴皮疹和肌肉触痛，干咳肝脾多发小脓肿脉络膜视网膜炎鹅口

8、疮非典型的肺部侵润原因不明的肝功能障碍，不明原因的精神或神志障碍,16,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,侵袭性念珠菌感染的特征 特征不明显16侵袭性真菌感染的诊,脉络膜视网膜炎,粘 膜,皮肤病变,深部侵袭,播 散,念珠菌感染的特征,17,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,脉络膜视网膜炎 粘 膜皮肤病变深部侵袭播 散念珠菌感染的特征,肺部念珠菌感染的影像学表现,X线胸片表现包括结节与单侧或双侧肺片状实变影,18,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,肺部念珠菌感染的影像学表现X线胸片表现包括结节与单侧或双侧肺,肺部念珠菌感染的影像学表现,高分辨率CT示：结节、磨砂玻璃样及片状实变影。结节多为3mm到数厘米大小，可光

9、滑也可不规则，由于出血，结节周围可环绕磨砂玻璃样“晕征”。这些表现提示坏死性支气管肺炎的存在。偶尔可见粟粒结节。,念珠菌病两肺磨玻璃样实变,19,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,肺部念珠菌感染的影像学表现高分辨率CT示：结节、磨砂玻璃样及,隐球菌,纯培养的镜下形态,显示新生隐球菌的酵母被一个很宽的荚膜包围的脑脊液的印度墨水染色标本,显示带荚膜酵母的切片(粘蛋白卡红染色),20,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,隐球菌纯培养的镜下形态显示新生隐球菌的酵母被一个很宽的荚膜包,隐球菌,印度墨汁染色所见脑脊液中的隐球菌,荧光染色所见脑脊液中的隐球菌,21,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,隐球菌印度墨汁染色所见脑脊液

10、中的隐球菌荧光染色所见脑脊液中的,新型隐球菌,新型隐球菌，是17种隐球菌中的一种；1951年Emmons从土壤、鸽粪中分离到；是一种腐生寄生菌，主要存在于土壤、灰尘、植物、昆虫、腐烂水果中；主要侵犯中枢神经、肺、皮肤，对胸膜和肺组织有一定的亲和力；少数为原发性肺脏感染。,22,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,新型隐球菌新型隐球菌，是17种隐球菌中的一种；22侵袭性真菌,肺隐球菌病影像学表现,包括单个或多个结节或肿块影，大小约210cm，常伴有界限模糊的实变影和弥漫性网状阴影。约10的结节内可见空洞。有时可见弥漫性病变，包括粟粒样阴影，免疫功能低下的病人可见肿大淋巴结和空洞阴影。,23,侵袭性真菌感

11、染的诊疗和治疗,肺隐球菌病影像学表现 包括单个或多个结节或肿块影，大小约2,高分辨率CT示支气管周围与胸膜下实变影伴有双侧胸膜增厚。,肺隐球菌病影像学表现,24,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,高分辨率CT示支气管周围与胸膜下实变影伴有双侧胸膜增厚。肺,Blankophor,(G.Armstrong,Hope Hospital,Manchester.,(O.Zimmerman and R.Ruchel,Gottingen,Germany),曲霉菌,25,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,Blankophor(G.Armstrong,Hop,病理特征：曲霉菌丝侵入血管，导致血栓、坏死、出血性梗死,侵入性肺

12、曲霉病（IPA）的特征,临床表现 吸入，肺脏常为原发感染部位 病初25-33患者无症状 早期症状：干咳、发热、轻度胸痛 咯血、呼吸困难 胸膜摩擦音 副鼻窦受累 病情进展迅速 远处播散：脑、皮肤,胸部CT可有特征性表现,26,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,病理特征：曲霉菌丝侵入血管，导致血栓、坏死、出血性梗死侵入,IPA的影像学特征演变过程,晕环征D 0-5,新月形空泡征D 10-20,实变D 5-10,Caillot et al.J Clin Oncol 2001;19:253-9,27,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,IPA的影像学特征演变过程晕环征新月形空泡征实变Caill,曲霉菌感染影像学表现

13、曲霉菌球,空洞内肿块，通常位于肺上叶。肿块易于辨认因为肿块与洞壁间可见新月形气腔。在病人变换体位时，常可见霉菌球改变位置。不规则外形或海绵状霉菌球较少见。,曲霉菌球：胸部高分辨率CT扫描冠状重组影像示一大型软组织肿块(箭)位于左肺上叶的空洞内。曲霉菌球与空洞壁间可见新月形的气腔。同时注意左上肺支气管扩张与体积变小。,28,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,曲霉菌感染影像学表现曲霉菌球空洞内肿块，通常位于肺上叶。肿,曲霉菌感染影像学表现ABPA,高分辨率CT(1.5mm)示双侧肺上叶扩张的支气管内黏液嵌塞(箭)。一些通畅的扩张支气管(空箭)也很明显，左肺上叶体积减小。,肺实质内与嗜酸性细胞浸润有关的游

14、走性实变影。支气管扩张及黏液栓塞形成，可见分支状“Y”形或“V”形(“指套 征”)阴影，主要累及肺上叶。,29,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,曲霉菌感染影像学表现ABPA高分辨率CT(1.5mm)示双,IPA的影像学特征血管侵袭性IPA,胸片示右肺上 叶外带肺实变影。6天后胸片示肺实变内一新月形空气影(箭)。病人30岁，男性，患急性骨髓性白血病。,30,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,IPA的影像学特征血管侵袭性IPA 胸片示右肺上 叶,IPA的影像学特征血管侵袭性IPA,高分辨率CT像(1.0mm层厚)示边界不规则的结节影伴相邻肺磨砂玻璃样影(CT晕征)(箭),31,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,I

15、PA的影像学特征血管侵袭性IPA 高分辨率CT像(1.0,IPA的影像学特征曲霉菌性支气管炎,右中叶高分辨率CT(1.0mm层厚)像示片状支气管周围肺实变小叶中心性小结节，与分支状线样结构(箭)。,平高分辨率CT(1.0mm层厚)示支气管周围肺片状实变小叶中心性小结节，与分支状线样结构(箭)双肺下叶可见空洞形成,32,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,IPA的影像学特征曲霉菌性支气管炎右中叶高分辨率CT(1.,IPA的影像学特征慢性坏死性曲霉菌病,增强CT(7mm层厚)示左肺上叶弥漫性实变。可见空洞，空洞内含有气体与低密度软组织(箭)。还可见胸膜增厚(空箭),33,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,IPA

16、的影像学特征慢性坏死性曲霉菌病增强CT(7mm层厚),侵入性肺曲霉病（IPA）的特征,34,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,侵入性肺曲霉病（IPA）的特征34侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,肺部真菌感染的CT表现类型,结节实变磨玻璃样变晕轮征新月征,35,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,肺部真菌感染的CT表现类型结节35侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,IPA的CT特征演变过程,晕轮征D 0-5,新月形空泡征D 10-20,实变D 5-10,Caillot et al.J Clin Oncol 2001;19:253-9,36,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,IPA的CT特征演变过程晕轮征新月形空泡征实变Caill

17、o,树枝发芽征（Tree-in-bud）,晕轮征（halo sign）,结节征,37,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,树枝发芽征（Tree-in-bud）晕轮征（halo sig,38,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,38侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,晕轮征多见于肺部真菌感染，具有一定的特异性，但应注意也可见于细菌和病毒感染鉴别念珠菌和曲霉菌感染，晕轮征无特异作用磨玻璃样变等影像征不具有特异性肺部真菌感染诊断时应结合临床症状、体征等，并注意排除其他感染、肿瘤浸润等,影像学检查注意事项,39,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,晕轮征多见于肺部真菌感染，具有一定的特异性，但应注意也可见于,主要内容,基本概念病原菌

18、的分类侵袭性肺真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性肺真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点,40,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,主要内容基本概念40侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,拟诊,临床诊断,确诊,宿主因素,临床特征,真菌学,组织学,侵袭性真菌病诊断要点,41,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,拟诊临床诊断确诊宿主因素临床特征真菌学组织学侵袭性真菌病诊断,对 拟 诊 的 新 观 点 2008 IDSA,+,特征性表现但 无真菌学依据,过去,现在,Clinical Infectious Diseases 2008;46:327360,42,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,对 拟 诊 的 新 观 点 2008 IDS,

19、宿主因素,43,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,宿主1.外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数0.510,侵袭性真菌病主要宿主因素,多部位念珠菌定植,长时间激素治疗,多器官功能衰竭,COPD,血液恶性肿瘤患者,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,Ostrosky-Zeichner L et al.Crit Care Med.2006;34:857-863.Meersseman W et al.Clin Infect Dis.2007;45:20516,曲霉感染的宿主因素,曲霉/念珠菌感染的宿主因素,念珠菌感染的宿主因素,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,多部位念

20、珠菌定植,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,44,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,侵袭性真菌病主要宿主因素多部位念珠菌定植长时间激素治疗多器官,主要特征,1.侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影象像学特征：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影数天后病灶周围可出现晕轮征约10-15d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征,次要特征,2.肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症,1.肺部感染的症状和体征,2.影像学出现新的肺部浸润影,3.持续发热96小时，经积极的抗菌治疗无效,临床特征,4

21、5,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,临床主要特征1.侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影象像学特,主要内容,基本概念病原菌的分类侵袭性肺真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性肺真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点,46,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,主要内容基本概念46侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,拟诊IPFI,临床诊断IPFI,确诊IPFI,IPFI的诊治流程,47,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,拟诊IPFI临床诊断IPFI确诊IPFIIPFI 防治策略临,主要内容,基本概念病原菌的分类侵袭性肺真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性肺真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点,48,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,主要内容基本概念4

22、8侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,多烯类：,两性霉素B及其含脂复合制剂、制霉菌素,唑 类,咪唑类：酮康唑、咪康唑、克霉唑等,三唑类（吡咯类）：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等,其它类：氟胞嘧啶、灰黄霉素、外用药等,棘白霉素类（多肽类）：卡泊芬净、米卡芬净等,中草药类：大蒜素、土陈皮、黄连、黄柏、鱼腥草等,抗真菌药物的分类,49,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,多烯类：两性霉素B及其含脂复合制剂、制霉菌素唑 类咪唑类,2000年后上市的新抗真菌药,50,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,2000年后上市的新抗真菌药50侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,51,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,51侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,真

23、菌细胞膜的磷脂双层,真菌细胞壁,b-(1,3)-葡聚糖,b-(1,6)-葡聚糖,b-(1,3)-葡聚糖合成酶,麦角固醇,抗真菌药物的作用机制,多烯类(两性霉素B)与固醇结合,棘白菌素类(卡泊芬净、米卡芬净)抑制酶发挥作用,唑类(氟康唑、伏立康唑等)抑制负责合成的 CYP-450酶,52,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,真菌细胞膜的磷脂双层真菌细胞壁b-(1,3)-葡聚糖b-(1,真菌 两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 米卡芬净,白念热带念 近平滑念克柔念光滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌曲霉毛霉根霉镰刀霉,*,Modified after

24、 OBrien et al,ASH Edu,2003,*复方新诺明（TMPco）目前是最佳方案,*,*,*,常用抗真菌药物的敏感性,53,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,真菌 两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑,惟一真正脂质体的只有安必素（Ambisome），其余皆不是真正的脂质体,Adapted from Dr.JP Donnellys slides,多烯类抗真菌药物两性霉素B及其脂质体,54,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,惟一真正脂质体的只有安必素（Ambisome），其余皆不是真,多烯类抗真菌药物两性霉素B,抗菌谱广，对绝大多数真菌有效葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土曲霉、黄曲霉、镰刀霉、波氏足肿菌、

25、足放线病菌属等对二性霉素B不敏感不良反应多，肾毒性大，充分水化可减少对肾功能影响治疗剂量多数念珠菌感染：0.7mg/kg/d克柔和光滑念珠菌：1mg/kg/d霉菌感染：1mg/kg/d,55,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,多烯类抗真菌药物两性霉素B抗菌谱广，对绝大多数真菌有效5,优点 抗真菌谱广，疗效确切 耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药 缺点 蛋白结合率高90%血药浓度相对较低，不进入脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血 液、低钾、心脏等)给药需从小剂量递增，“天花板”效应 输注时需避光进行，时间为2-4小时，有时甚至24小时,多烯类抗真菌药物两性霉素B,56,侵袭性真菌感染

26、的诊疗和治疗,优点 多烯类抗真菌药物两性霉素B56侵袭性真菌感染的,多烯类抗真菌药物不良反应,57,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,多烯类抗真菌药物不良反应57侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,主要抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成唑类药物抑制麦角固醇合成，麦角固醇是许多致病性真菌菌种细胞膜的主要固醇结构。麦角固醇的缺乏以及固醇前体物质的积累增加了膜渗透性并抑制真菌生长。唑类抗真菌药还能够抑制哺乳动物CYP-依赖的酶，影响激素合成和药物代谢。这种作用导致唑类抗真菌药与其它通过CYP系统代谢的药物之间很有可能出现临床显著的药物-药物相互反应-这是一种治疗并发症 咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，（后

27、三者口服吸收差，目前均作为局部用药）三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑,吡咯类抗真菌药物,58,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,主要抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成吡咯类抗真菌药物58侵袭,唑类抗真菌药物氟康唑,安全性好，对大多数念珠菌有效克柔念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑天然耐药光滑念珠菌对氟康唑的敏感性呈剂量依赖性氟康唑对霉菌无效对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发生曲菌病的低危患者，氟康唑仍然是一个理想的选择,59,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,唑类抗真菌药物氟康唑安全性好，对大多数念珠菌有效59侵袭性,抗菌谱实用：对白色、热带、近平滑念珠菌最好；对隐球菌很好；对克柔、光滑念珠菌差；

28、对曲菌无效。可穿透血脑屏障，可透入眼球。半衰期长：30小时左右，每日用药一次。口服、静脉用药，效价相同。为预防和治疗敏感念珠菌感染的一线用药,唑类抗真菌药物氟康唑,60,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,抗菌谱实用：对白色、热带、近平滑念珠菌最好；唑类抗真菌药物,IDSA(2009年)念珠菌病治疗指南推荐意见念珠菌血症及疑似念珠菌病,Pappas PG et al.Clinical Infectious Diseases 2009;48:50335.,61,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,IDSA(2009年)念珠菌病治疗指南推荐意见念珠菌血,2000年IDSA指南1,2004年IDSA指南2,2009

29、年IDSA指南3,氟康唑始终被IDSA指南推荐为治疗念珠菌病的一线选择,1、John H.Rex et al.Clinical Infectious Diseases 2000;30:66278.2、Pappas PG et al.Clinical Infectious Diseases 2004;38:16189.3、Pappas PG et al.Clinical Infectious Diseases 2009;48:50335.,62,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,2000年IDSA指南1疾病首选治疗念珠菌血症、经验性治疗发,作用机制抑制真菌细胞膜中的14-甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇

30、的合成 抗菌谱：对 念 珠 菌 属 及 其 它 酵 母 菌、霉 菌、皮 肤 癣 菌 和 其 它 致 病 真 菌 具 有 广 谱 抗 真 菌 活 性。药效学：口服吸收差，口服液生物利用度55，呈非线性药代特性血 浆 蛋 白 结 合 率 为99.8%，易 于 受 真 菌 侵 犯 的 组 织 中 广 泛 分 布：在 肺、肾、肝 脏、骨、胃脾 和 肌 肉 中 的 药 物 浓 度 要 比 相 应 的 血 药 浓 度 高 两 到 三 倍 代谢：在肝中经CYP4503A4代谢,唑类抗真菌药物伊曲康唑,63,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,作用机制唑类抗真菌药物伊曲康唑63侵袭性真菌感染的诊,适应症：曲 霉 病、

31、念 珠 菌 病、隐 球 菌 病（包 括 隐 球 菌 性 脑 膜 炎）和 组 织 胞 浆 菌 病 用法用量：第一，二天：200mg bid 每次1小时静滴第3-14天：200mg Qd 每次一小时静滴注意事项：注射剂中赋形剂羟丙基环糊精 须经肾排出，肌酐清除率30ml/min者不宜用，但口服可以有 发 生 充 血 性 心 力 衰 竭 的 报 告 对肝损肾损的病人调整用量,唑类抗真菌药物伊曲康唑,64,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,适应症：唑类抗真菌药物伊曲康唑64侵袭性真菌感染的诊疗和治,具广谱抗真菌作用，包括所有念珠菌属及曲霉菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球囊酵母菌等 适用于 侵袭性曲霉菌病 氟康

32、唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染（包括克柔念 珠菌和光滑念珠菌）新型隐球菌病 由足放线菌属种和镰刀菌属种引起的严重真菌感染,唑类抗真菌药物伏立康唑,65,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,具广谱抗真菌作用，包括所有念珠菌属及曲霉菌、新型隐球菌、,作用机制：抑制真菌细胞膜中的14-甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成药效学：口服吸收迅速，但呈非线性药代特性；生物利用度96%，蛋白结合率58%，体内分布广，组织中浓度血浓度，在脑组织中也可达有效浓度代谢：在肝中经CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4代谢清除：本品不能经透析清除；尿排出78%88%（原形5%）粪18%27%,唑类抗真菌药物伏立康唑,66

33、,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,作用机制：抑制真菌细胞膜中的14-甾醇去甲基酶，因而影响麦,用法用量：静滴 6mg/kg(400mg)2次，相隔12h，继以200mg q12h 即：第一天：400mg Bid（一天4支）第二天：200mg Bid 以后同（一天2支）适应证：侵袭性曲菌病，其他真菌病(足放线病菌属、镰刀菌病)，经其他药物治疗无效或不能耐受者不良反应：主要为视觉异常(30%)视力模糊，色觉改变，畏光肝功能异常13.2%，皮疹(19%)，光敏反应（2）其他尚有发热，头痛，幻觉，恶心，呕吐，腹痛等,唑类抗真菌药物伏立康唑,67,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,用法用量：唑类抗真菌药物伏立康唑

34、67侵袭性真菌感染的诊疗和,注意事项：经肝脏消除，与其有相互作用的药物很多；与环孢素和他克莫司合用时使两者血浓度升高，疗程中应监测两者血浓度；苯妥英和利福布丁为酶诱导剂，与本品同用时使本品血浓度减低，应调整剂量；本品不宜与延长QT间期的药物同用，有潜在的尖端扭转型心律不齐的危险。注射剂中赋形剂SBECD（磺胺去草胺醚环糊精）须经肾排出，血肌酐2.5mg%或肌酐清除率50ml/min者不宜用，但口服可以,唑类抗真菌药物伏立康唑,68,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,注意事项：唑类抗真菌药物伏立康唑68侵袭性真菌感染,唑类抗真菌药药代动力学比较,69,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,氟康唑伏立康唑伊曲康唑

35、抗真菌作用主要深部真菌浅部及深部真菌浅,唑类抗真菌药不良反应比较,70,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,唑类抗真菌药不良反应比较70侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,棘白霉素类抗真菌药物,71,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,Echinocandins的特点棘白霉素类抗真菌药物71侵袭,抗真菌作用（棘白菌素类）：抗菌谱相对窄，对白念珠菌(包括Flu-R)、热带、克柔、球拟酵母作用强；对曲菌属、肺孢子菌具抑菌作用；对隐球菌、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌无效作用机制：为真菌细胞壁成分1，3D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁；与其他抗真菌药无交叉耐药适应证：侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者。剂

36、量：第一日70mg，此后每日50mg，静滴1h，疗程1个月；每日最高剂量不超过100mg。不良反应：发生率1%者有发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐，肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，皮疹，搔痒等；实验检查可有酸性粒细胞增多、血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等,卡泊芬净,72,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,抗真菌作用（棘白菌素类）：抗菌谱相对窄，对白念珠菌(包括Fl,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗培训课件,74,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,74侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,曲霉已成为引起免疫缺陷致命感染的一种重要病原,侵袭性真菌病的治疗：美国感染病协会治疗指南2008年版,Thomas J.et al

37、.Clin Infect.Dis.2008;46:32760,75,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,曲霉已成为引起免疫缺陷侵袭性真菌病的治疗：美国感染病协会Th,曲霉病发病率升高，严重威胁着人类的生命曲霉病的早期诊断仍十分困难，但已出现较多方法新抗真菌药物的出现,2008年IDSA曲霉病诊治指南,76,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,曲霉病发病率升高，严重威胁着人类的生命2008年IDSA曲霉,2008 IDSA指南经验性治疗和抢先治疗的定义,经验性治疗：在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗7 d无效者，或起初有效但37 d后再出现发热，在积极寻找病因的同时，经验性应用

38、抗真菌治疗。抢先治疗：对已有真菌感染迹象但尚无临床表现的患者进行抗真菌治疗。,Clinical Infectious Diseases 2008;46:32760,77,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,2008 IDSA指南经验性治疗和抢先治疗的定义经验性,2008 IDSA指南确诊、经验性和抢先治疗的推荐,确诊曲霉病治疗中，威凡是一线用药，但卡泊芬净可作为替代备选治疗方案曲霉病的经验性治疗和抢先治疗中，推荐使用伏立康唑或者卡泊作为一线治疗,Clinical Infectious Diseases 2008;46:32760,Echinocandins is preferred choice,78

39、,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,2008 IDSA指南确诊、经验性和抢先治疗的推荐确诊,通常我们推荐侵袭性肺曲霉病的疗程最短为6-12周;在免疫缺陷患者,应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散.在病情稳定的患者中,口服伏立康唑使长期治疗变得更加方便.在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中,若预期将发生免疫抑制,重新应用抗真菌治疗能预防感染复发(A-III).,同济大学附属同济医院TONGJI HOSPITAL OF TONGJI UNIVERSITY,侵袭性肺曲霉病治疗指南,79,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,通常我们推荐侵袭性肺曲霉病的疗程最短为6-12周;在,经验性抗真菌治疗策略,未发病,出现体征和临

40、床症状,典型的侵袭性真菌感染,后遗症,预防性治疗,经验性治疗,确诊治疗,危险逐层降低,Walsh,T.Treatment of aspergillosis:clinical practice guideline of the infectious diseases society of America.Clinical infectious Disease.2008:46:327-60,80,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,经验性抗真菌治疗策略未发病出现体征和临床症状典型的侵袭性真菌,Delay in Start of Antifungal Treatment(hours),Percent Hos

41、pital Mortality,治疗时机越早越好,在第一次血培养结果阳性12小时内给予抗真菌治疗，可显著降低念珠菌菌血症患者死亡率,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2005,49(9):36403645,81,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,Delay in Start of Antifungal T,咯血是侵袭性肺曲霉病的严重并发症,外科切除可能是清除病灶唯一的办法.,侵袭性肺曲霉病治疗指南-咯血,82,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,侵袭性肺曲霉病治疗指南-咯血82侵袭性真菌感,侵袭性曲霉病治疗指南-外科,83,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,感染类型外科操

42、作备注肺部病灶接近大血管或心包肺部病灶切除可阻,伏立康唑作为中枢神经系统曲霉病的初始系统性治疗(A-II).对伏立康唑不能耐受或治疗无效的患者,推荐伊曲康唑、泊沙康唑或LFAB(B-III).有联合应用伏立康唑和卡泊芬净治疗中枢神经系统曲霉病的,但至今为止只有很少数据.外科切除病灶可以改善预后.积极处理邻近组织的感染如鼻窦或椎体感染也是治疗的一个重要部分.对CNS曲霉病不推荐鞘内注射或病灶内注射抗真菌药物(B-III).硬膜外曲霉是CNS曲霉病的一种少见表现,通常起源于椎体脓肿向硬脑膜侵犯.它的标准治疗方案为系统性抗真菌治疗和外科引流.,曲霉病治疗指南-CNS感染,84,侵袭性真菌感染的诊疗和

43、治疗,伏立康唑作为中枢神经系统曲霉病的初始系统性治疗(A-II).,鼻窦曲霉病分为侵袭性和非侵袭性两种.对侵袭性鼻腔鼻窦曲霉病的治疗原则主要采取药物(初始应以伏立康唑治疗(B-III).治疗和外科干预联合应用.但在粒缺患者中行大范围切除或反复切除可增加病死率.在切除感染病灶后,两性霉素B局部冲洗常被用来作为系统性抗真菌治疗的辅助治疗.免疫抑制状态的逆转对于成功治疗这种感染以及防止向中枢侵犯和散播至关重要.,曲霉病治疗指南-鼻窦曲霉病,85,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,85侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,在人工瓣膜感染瓣膜置换术后由于存在感染复发的可能,强烈建议应用 三唑类药物进行终生抗真菌治疗,如口服伏立康唑或泊沙康唑(C-III).曲霉性心内膜炎的治疗基石是抗真菌治疗联合外科切除感染瓣膜或病灶.曲霉性心脏感染的预后很差.,曲霉病治疗指南-心脏感染,86,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,曲霉病治疗指南-心脏感染86侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,Thanks!,87,侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,Thanks!87侵袭性真菌感染的诊疗和治疗,