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1、侵袭性念珠菌病临床诊断实践之认知,乌鲁木齐市友谊医院 杜湘琳,重要医学酵母菌分类,侵袭性真菌感染（IFI）invasive fungal infection,侵袭性真菌病（IFD）invasive fungal diseases,侵袭性：指真菌直接侵犯（非寄生、过敏和 毒素中毒）深部组织致组织病理损害病：临床疾病临床特征（临床表现）,2002,2007,侵袭性真菌病定义的要点,深部器官念珠菌病（IFD）,念珠菌血症（BSI）心血管系统：心内膜炎、化脓性血栓性静脉等；中枢神经系统：脑膜炎、脑脓肿；骨关节感染：骨髓炎、关节炎；腹膜、胆囊念珠菌病、腹腔脓肿；泌尿道感染：尿道炎、膀胱炎、肾盂肾炎；呼吸
2、道感染：肺炎、肺脓肿；慢性播散性念珠菌病；眼内炎,EORTC-IFICG/NIAID-MSG,EORTC-IFICG:European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperation Group 欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组 NIAID-MSG:National Institute of Allergy and Infectious Diseases/Mycoses Study Group（美国）变态反应和感染性疾病国立研究所/真菌病研究组,Clin
3、ical Infectious Diseases 2002;34:7-14,宿主因素,真菌依据,侵袭性真菌感染（IFI）的诊断,拟诊（possible）,组织依据,临床诊断（Probable）,确诊（Proven）,+,+,+,宿主因素,念珠菌感染发生主要与屏障破坏和定植两方面有关,1.李纾等.中华医学杂志.2010;90(6):382-385.2.Paramythiotou E et al.Molecules.2014 Jan 17;19(1):1085-119.,念珠菌血症高危因素,泌尿道念珠菌感染的易感因素,应用抗生素治疗引起正常菌群失调，尤其是长期大量应用广谱抗生素时；激素、免疫抑制药
4、的使用以及肿瘤患者行放射治疗和(或)化疗，使机体的防御功能减弱；留置导尿管，尿路畸形等致尿路局部抵抗力下降；慢性严重疾病致使体质极度虚弱；糖尿病患者抗念珠菌的能力降低，当血糖8.34mmol/L(150mg/dl)时，念珠菌生长率提高；尿pH：念珠菌生长的适宜pH是5.16.4，正常尿液呈酸性时有利于念珠菌生长。,吴彼得,等.临床肾脏病杂志.2008;8(6):251-253.Fisher JF,et al.Clin Infect Dis.2011 May;52 Suppl 6:S457-66.,肺部念珠菌感染的高危因素,危险因素包括：年龄增长、免疫功能减退、呼吸系统消除痰液功能降低、住院时间
5、长、多种基础疾病、各种有创侵袭性操作、反复应用抗生素和糖皮质激素,1.Wheat LJ,et al.Semin Respir Infect.2002;17:156-81.2.刘神幼等.中国综合临床.2009;25(1):57-9.3.蔡兴俊等.现代预防医学.2008;35(19):3835-6.,老年患者2,危险因素包括：高龄、广谱抗生素、基础疾病、侵入性操作、肠外营养、机械通气、激素的应用、免疫功能低下,ICU患者3,高龄、应用广谱抗生素、应用皮质类固醇、应用化疗、血液+实体肿瘤、中心静脉插 管、粒细胞减少、大手术或大面积烧伤、机械通气、入住ICU、血液透析,常见危险因素1,腹腔念珠菌感染-
6、特异性危险因素,自1983.7.1-1985.6.30的2年期间进行的研究，针对外科剖腹手术及腹腔引流术中腹腔标本分离出念珠菌的患者，评估念珠菌性腹腔感染的诱发因素，共49例有效病例，确诊腹腔感染的纳入组，腹水中念珠菌定植但无感染征象的纳入组,急性胰腺炎与胃肠穿孔相比更易发生念珠菌腹腔感染,*急性胰腺炎 vs 消化道穿孔：P=0.005;急性胰腺炎vs 其他：P=0.003,THIERRY CALANDRA et al.CLINICAL SIGNIFICANCE OF CANDIDA ISOLATED FROM PERITONEUM IN SURGICAL PATIENTS.The Lance
7、t.1989;December 16.P1437-1440,高 APACHE II 评分糖尿病中性粒细胞减少症肾功能不全手术，主要是腹部胰腺炎,侵袭性念珠菌病的主要危险因素一览,使用广谱抗菌药物胃肠外营养血液透析机械通气留置中心静脉导管免疫抑制剂,危重病人侵袭性念珠菌病与念珠菌血症：2017年管理共识,J Hosp Infect.06 Dec 2017,98(4):382-390,叠加 作用,念珠菌定植、侵袭、导致临床感染,粘膜定植,粘膜损伤,抗生素选择,免疫防护,临床特征,侵袭性念珠菌的致病特点：播散性,感染途径（发病机制）：定植部位的菌体直接由酵母相转变为菌丝相，一旦侵入血流便发生菌体及孢
8、子播散至相关器官致病特点（临床表现）：念珠菌易累及支气管、消化道、泌尿系并经血行播散，造成肺、脾、肝、脑、肾、骨和眼的感染或多个内脏器官的小脓肿临床特征（机制与表现的统一）：不要把浅部念珠菌定植或感染与深部（侵袭性）念珠菌感染完全割裂开来看待，要经常关注有无口腔、气管、尿路、皮肤、肠道和操作部位等浅部定植或感染的一些表现，浅部念珠菌定植或感染是播撒的前奏一旦有某一深部脏器的“风吹草动”，则尽可能获取合格痰标本多次送检（肺）或肝脾 B 超或局部穿刺同时行血培养，检测是否播散,念珠菌血症和多脏器感染互为因果，密不可分,念珠菌血症一旦形成，念珠菌会继续播散，在肺、肝、肾、骨或眼部导致继发性、转移性感
9、染局部脏器感染可继续在局部感染，也可导致继发性念珠菌血症,Kullberg BJ et al.N Engl J Med.2015 Oct 8;373(15):1445-56.,眼内炎,真菌性心内膜炎三尖瓣赘生物,病例：肝脾念珠菌病（公牛眼）,侵袭性肺念珠菌感染影像学可分为：支气管炎型与肺炎型、原发性和继发性,广谱抗菌素的应用加重了患者毒血症状 广谱抗菌素的应用不能有效控制的毒血症状 不明原因的发热、皮疹（念珠菌疹）和肌肉触痛 不明原因的肝功能障碍、肌酐增高、贫血、酸中毒 不明原因的跌倒、尿失禁、精神或神志障碍 无法解释的眼内炎、脉络膜视网膜炎,特别关注念珠菌血症的潜在毒血症临床表现,不典型的临
10、床表现往往是念珠菌感染的典型表现,侵袭性念珠菌感染临床特征实践之认知,牢记播撒性的致病特点 定植、异常定植、侵袭、感染与播撒的临床辨别之把握 临床表现与来源性、机制性对应符合之判定 不同疾病、不同程度、不同阶段、不同治疗背景的考虑 个体化反应之差别的考量 影像学的高危因素 临床表现 胸部 CT：对应之判读 不断的“事件性”（消化道、全身性、视力）连续的“反向性”（症状体征、实验室检查、影像变化等）,真菌依据,将临床标本置于载玻片上，封固，在显微镜下观察,制片,镜下观察,不染色法 KOH法：取病发、皮屑、甲屑等置于载玻片上，加 1 滴10%-20%KOH液，盖上 盖玻片并微加热透化，镜下可见孢子
11、、菌丝形态 染色法 常用墨汁染色，乳酸酚棉兰染色,革兰染色等,直接镜检是快速有效的真菌感染诊断方法,涂片镜检最简便、最经济 较培养快速，能在早期为感染的诊断驱动和干预、治 疗提供重要信息，如 ICU、危急重病人 临床诊断：痰、肺泡灌洗液、支气管毛刷涂片阳性 确证：无菌病灶处、病理切片涂片阳性,真菌涂片有现实的诊断价值,不同标本找到念珠菌的临床意义,消化道穿孔 吻合口瘘 坏死性胰腺炎,中枢疾病 导尿 DM 神经源膀胱,基础疾病 抗生素 激素 气道介入 DM 喘息,相对有临床意义：（修正因素）,诊断、病情、预后 从量变到质变的综合临床意义,呼吸道标本找到念珠菌意义,侵袭性念珠菌病的诊断常用方法举隅
12、,Pappas PG et al.Clin Infect Dis.2016 Feb 15;62(4):e1-e50.,血培养是侵袭性念珠菌病诊断的金标准血培养诊断侵袭性念珠菌病总体敏感性约为50%血培养结果需要2-3天（可能是1-7天）,血培养,G试验,抗原抗体检测,PCR,G试验真阳性可提示侵袭性真菌感染的可能性G试验能够早于血培养数周确认侵袭性念珠菌病缩短起始抗真菌治疗时间,培养技术诊断侵袭性念珠菌病，主要是三种类型：不伴随深部念珠菌感染的念珠菌血症、伴深部念珠菌感染的念珠菌血症、不伴有念珠菌血症的深部念珠菌病1G试验操作性强、可用于早期诊断的重要非培养诊断技术,抗原抗体检测在欧洲、美国接
13、受度高白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌，抗原抗体联合检测敏感性和特异性为83%和86%,与培养技术相比，PCR检测时间短，可用于菌种鉴别，敏感性和特异性更高，为95%和92%，但PCR缺乏标准化,G 试验准确阳性结果对于侵袭性念珠 菌病虽然不具特异性，但能够提示侵 袭性真菌感染可能性 G 试验较血培养能够早数天或者数周 检测到侵袭性念珠菌病，缩短抗真菌治疗起始时间 对于有真菌感染风险的患者来说，G试验是最有用的实验室方法,2016 IDSA 念珠菌病指南充分强调 G 试验的临床应用,可能与以下原因有关：（1）病人存在吞噬细胞功能缺陷，如粒细胞缺乏症等，真菌进入血液但是没有被吞 噬细胞处理，（1
14、，3）-D-葡聚糖没有释放出来，或释放的很少，故 G 试验 阴 性。（2）血液中（1，3）-D-葡聚糖被免疫系统清除或自然降解。（3）（1，3）-D-葡聚糖可能与相应抗体形成免疫复合物，而不能被检出。（4）近平滑念珠菌也属于念珠菌属，但是文献报告由它引起的侵袭性感染，G 试验 敏感性较低或呈阴性结果，而血培养呈阳性。（5）标本室温下放置时间过长或冻存后标本中1，3-D-葡聚糖自然降解。（6）使用了抑制1，3-D-葡聚糖释放的抗真菌药物，如棘白菌素类（代表药是卡泊 芬净）。,念珠菌血培养阳性而 G 试验是阴性，为什么？,对侵袭性念珠菌病临床诊断的认知,侵袭性念珠菌感染高危因素临床实践之认知,侵袭
15、性念珠菌感染临床特征实际之认知,侵袭性念珠菌感染微生物学实践之认知,给予临床诊断,合适的诊断标准对于尽早、合理抗真菌治疗非常重要 EORTC/MSG 诊断标准 Bulpa 提出的 COPD 患者合并 IPA 的诊断标准 Vandewoude 提出的 ICU-IC 诊断标准,目前不符合学院标准？,早期诊断靠什么？,临床诊断 IFD 具有至少同时符合 项宿主因素 项临床标准 项微生物学标准,宿主因素,真菌依据,拟诊（possible）,组织依据,临床诊断（Probable）,确诊（Proven）,+,+,+,当前不符合诊断标准的“临床上已经或正在进展为感染念珠菌”的患者,具有至少 项宿主因素，临床
16、证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊标准,Front Microbiol,2015,6:411.DOI:10.3389/fmicb.2015.00411,称为“未确定侵袭性真菌病”患者，即目前“不能诊断但也不能排除”。,给予适当抗真菌治疗的临床实践合理性,遵循指南大多数情况下是合理的 结论的适用性、普遍性与概率性 不能符合指南少数情形下可能也是合理的 结论的差异性、非涵盖性与进化性,临床实践中对侵袭性念珠菌病早期诊断的思考,定植 异常定植 侵袭 隐性感染 临床感染 全身播撒 死亡,特定的患者 特定的环境 特定的处置背景 特定的诊断条件,特定的“早期”诊断,对每一患者“尽可能早”,侵袭性念
17、珠菌病临床并非少见 高危因素主要把握：念珠菌定植 定植处黏膜屏障破坏 广谱 高危因素 是“不讲道理的强行突破 发病机制主要把握“血感/血流机制”临床表现主要把握“来源性、机制性”胸部 CT 等影像学主要把握“临床背景与影像表现的对应关系”标本判定主要把握“从量变到质变的动态过程”G试验的正确理解与应用,侵袭性念珠菌病临床诊断要点之把握,对侵袭性念珠菌病用药时机把握及选用药物的临床认知,抗真菌药用药时机的临床实际认知,宿主因素,真菌依据,拟诊（possible）,组织依据,临床诊断（Probable）,确诊（Proven）,+,+,+,经验性治疗,目标治疗,抢先治疗,用药时机：病情重、快，诊断一
18、成立 密切观察：病情轻、慢，诊断成立 停药考虑：5 7d,用药时机：诊断一成立 更改考虑：5 7d,预防性用药,临床抗真菌药用药时机把握的要点,多部位高强度 定植,屏障功能丧失 皮肤黏膜 消化道 呼吸道 泌尿道,血流感染,医源性接触抗生素应用宿主因素,免疫缺陷器官移植激素应用严重粒缺营养不良,念珠菌入血,播散及脏器受累,临床表现,G和GM阳性,早期充分治疗效果好，晚期治疗预后差。而临床智慧的本质就是在证据并不充分情况下做出正确抉择的能力。,血培养阳性,诊断（思考）驱动治疗的本质 早期有预见、后期有依据的使用,VI在 ICU 预防侵袭性念珠菌感染的措施 34.氟康唑 800毫克（12毫克/公斤）
19、的负荷剂量，然后 400毫克（6毫克/公斤）每日，可用于具有侵袭性念珠菌病高发生率的成人 ICU 中具 有高危因素的患者35.棘白菌素类药物可作为替代治疗方案（卡泊芬净：70 mg负荷剂量，然后每天50毫克；阿尼芬净：200 mg负荷剂量，然后每天100毫克；或米卡芬净：每日100毫克）,具有 IFD 高危因素的患者，出现临床感染症状前预先应用抗真菌药物预防 IFD 的发生。循证医学证据提示，IFD 发生率 3%5%的人群可通过预防性抗真菌治疗获益，而发生率 10的高危人群获益显著。,ICU 中非粒缺患者疑似念珠菌病经验性治疗的推荐意见,1/22/3 的念珠菌血症发生在 ICU，死亡率高达 3
20、0%40%，念珠菌造成的脓毒症休克以及感染源未控制或未在 24h 内启动抗真菌治疗的患者死亡率高达 100%及时启动适当的抗真菌治疗能减少后续 50%的死亡率，但经常由于血培养阳性率低，培养时间长，腹腔念珠菌病血培养阴性可能及缺乏特征性临床症状和体征而延迟 ICU患者发生念珠菌血症的高危因素包括念珠菌定植，疾病严重程度，广谱抗生素暴露，近期手术（特别是腹腔手术），坏死性胰腺炎，透析，肠外营养，皮质类固醇，中心静脉置管,2016年IDSA Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis,入住ICU的时间中央静脉插管全肠外
21、营养腹部手术肾脏替代治疗严重疾病,临床表现,真菌证据,某些标本培养阳性 G实验/甘露聚糖抗体-抗原实验阳性,+,+,临床启动抗真菌药用药时机的实际考虑,高危因素,预防性治疗,定植、播撒、靶向 广谱类抗生素使用无效发热或发热又起 各种症状、表现、事件的非典型性、反复性、反向性,经验性治疗,针对性治疗,一般预防首先要治疗原发病，尽可能保护解剖生理屏障，减少不必要的侵人性操作加强对ICU环境的监控，进行分区管理，建立隔离病房，减少交叉感染,一般预防,重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南(2007).中华内科杂志.2007;46(11):960-966,推荐意见1：预防侵袭性真菌感染首先需要进行原发病
22、治疗，尽可能保护并早期恢复解剖生理屏障。(E级)推荐意见2：预防侵袭性真菌感染需要加强对ICU环境的监控。(E级),靶向预防对存在免疫功能抑制的患者，预防用药可减少其尿路真菌感染的发生，同时呼吸道真菌感染和真菌血症的发生率亦表现出下降趋势因此在ICU中，对存在侵袭性真菌感染高危因素的患者应进行抗真菌药物的预防治疗,靶向预防,推荐意见3:对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物预防治疗。(A级)推荐意见4:对于ICU中无免疫抑制的患者一般不进行抗真菌药物预防治疗。(C级),重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南(2007).中华内科杂志.2007;46(11):960-966,经验性治疗,经验
23、性治疗针对的是拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性治疗药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素,推荐意见5：对于拟诊IFI的重症患者，应进行经验性抗真菌治疗。(E级),重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南(2007).中华内科杂志.2007;46(11):960-966,抢先治疗,抢先治疗对有高危因素的患者开展连续监测，包括每周2次胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗，即抢先治疗重要意义在于尽可能降低不恰当的经验性治疗所导致的抗真菌药物的不必要使用，降低真菌耐药及医
24、疗花费增加抢先治疗有赖于临床医生的警觉性及实验室诊断技术的进步:半乳甘露聚糖检测、-D-葡聚糖检测、真菌特异DNA的PCR技术治疗应足量、足疗程，以免复发,推荐意见6：对于ICU中临床诊断IFI的患者建议进行抢先治疗，同时进一步寻找病原学证据。(E级)推荐意见7：对于ICU中侵袭性真菌感染的高危患者，应开展连续监测，避免不恰当的经验性治疗，尽可能实施抢先治疗。(C级),重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南(2007).中华内科杂志.2007;46(11):960-966,目标治疗(病原治疗),目标治疗针对的是确诊IFI的患者药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定,推荐意见8：抗真菌药物治疗应充分考虑基础肝肾功能状态以及药物对肝肾功能的影响。(E级),侵袭性念珠菌感染,体液标本提示定植 血液标本提示播撒 组织标本提示感染 各种试验的方法稳定与解读,临床特征认知,宿主因素认知,微生物依据认知,三者结合对侵袭性念珠菌感染行临床诊断部分确定性、仍有不确定性,尽可能行组织病理微生物学检查，但临床上更多是诊断驱动抗真菌治疗了,定植、侵袭、播撒 脏器感染 相应临床 相应影像,公共因素 各科因素 个体因素 未知因素,因素因素,动态对应,小结,Thank you!,
