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1、化疗所致恶心呕吐的防治,化疗所致恶心呕吐(CINV),化疗所致恶心呕吐(chemotherapy induced nausea and vomiting CINV)的危害:情感方面：使患者产生对治疗的恐惧感、抑郁焦虑等,降低患者对治疗的依从性；体力功能：造成代谢紊乱、营养失调、体重减轻，社会功能：增加家属心理负担、增加护理工作量以及加重患者家庭经济负担。国外一项研究显示：19%的患者因呕吐终止进一步治疗，其中70%的患者为接受标准剂量治疗者。,化疗所致恶心呕吐(CINV),遵循指南则患者的CINV的完全缓解率为60%，而未遵循指南则降至50.7%，两组间差别明显（P=0.008）。指南：ASC
2、O指南（J Clin Oncol.2011，31：4189）NCCN指南（NCCN.V.1.2014：Antiemesis）ONS 指南（Oncolgy Nursing Society，2009：63）MASCC/ESMO指南（Antiemesis Guideline 2013）中国指南（肿瘤治疗相关呕吐防治指南2014）,主要内容,CINV的发病机制CINV的分类CINV影响因素评估CINV的治疗,主要内容,CINV的发病机制CINV的分类CINV影响因素评估CINV的治疗,呕吐的机制,致吐性刺激,呕吐中枢,胃肠道,兴奋腹部，呼吸肌肉启动呕吐,膈肌收缩,肋间肌收缩,胃收缩,腹腔内压增加,胸腔
3、内压增加,胃内压增加,腹肌收缩,张口张声门,胃内容物喷出,CINV的可能机制,化疗,大脑皮层,延髓,小肠,化学感受器触发区（CTZ）呕吐中枢,神经冲动传入至化学感受器触发区和呕吐中枢,细胞破坏,释放神经递质,激活迷走神经和内脏神经,Navari RM.Expert Opinion on Pharmacotherapy.2009;10(4):629-644.,CINV的可能机制,CINV关系密切的神经递质及其受体：5-羟色胺（5-HT）P物质大麻素其他：多巴胺、乙酰胆碱、组胺等,CINV的可能机制,化疗放疗,肠细胞受损伤,5HT释放,肝门静脉,(5HT3受体)迷走神经,(5HT3受体)CTZ,呕
4、吐中枢,呕吐,外周,中枢,止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。,第一代,止吐药物的机理和分类,止吐药根据作用部位的分类,大脑皮质层：大麻苯二氮类药物,化学感受区：吩噻嗪类丁酰苯类胃复安5-HT3受体拮抗剂,呕吐中心：抗组胺类抗胆碱类,内脏传入系统：胃复安（高剂量）5-HT3受体拮抗剂,主要内容,CINV的发病机制CINV的分类CINV影响因素评估CINV的治疗,CINV的分类,急性恶心/呕吐迟发性恶心/呕吐预期性恶心/呕吐爆发性恶心/呕吐难治性恶心/呕吐,CINV的分类,急性恶心/呕吐迟发
5、性恶心/呕吐预期性恶心/呕吐爆发性恶心/呕吐难治性恶心/呕吐,给药后数分钟至数小时，并在给药后5-6小时达到高峰，但多在24小时内缓解,CINV的分类,急性恶心/呕吐迟发性恶心/呕吐预期性恶心/呕吐爆发性恶心/呕吐难治性恶心/呕吐,化疗24小时后发生，常见于顺铂、卡铂、CTX、阿霉素等，可持续数天,CINV的分类,急性恶心/呕吐迟发性恶心/呕吐预期性恶心/呕吐爆发性恶心/呕吐难治性恶心/呕吐,在前一次化疗是经历了难以控制的ICNV后，患者在下一次化疗之前即发生的恶心呕吐，是一种条件反射，往往伴有焦虑、抑郁，发生率18-57，恶心比呕吐常见。年轻女性易发生。,CINV的分类,急性恶心/呕吐迟发性
6、恶心/呕吐预期性恶心/呕吐爆发性恶心/呕吐难治性恶心/呕吐,即使进行了预防处理但仍出现的呕吐，并需要进行“解救性治疗”。,CINV的分类,急性恶心/呕吐迟发性恶心/呕吐预期性恶心/呕吐爆发性恶心/呕吐难治性恶心/呕吐,以往的化疗周期中使用预防性和/或解救性止吐治疗失败，而在接下来的化疗周期中仍然出现的呕吐。,预期性呕吐Anticipatory,急性呕吐Acute,迟发性呕吐 Delayed,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,化疗,24小时,爆发性呕吐,难治性呕吐,解救性止吐,预防性止吐,治疗失败,治疗失败,主要内容,CINV的发病机制CINV的分类CINV影
7、响因素评估CINV的治疗,CINV影响因素评估,CINV的危险因素包括：患者特征，如患者性别、年龄、酒精摄入史、体力状况、基础疾病以及既往化疗的呕吐控制情况等；化疗药物因素，如化疗药物的剂量强度、剂量密度、输注速度以及化疗药物的致吐性分级等。其中化疗类型、年轻、女性是CINV的独立风险因素,2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO 所采用,23,主要内容,CINV的发病机制CINV的分类CINV影响因素评估CINV的治疗,CINV治疗策略的发展,肿瘤患者止吐原则,目的是预防恶心呕吐的发生 具有高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续4天
8、中度致吐则持续3天需要采取措施使患者度过整个危险期给与止吐关注口服和静脉给予止吐药效果一样考虑止吐药的毒性止吐药物的选择取决于抗肿瘤治疗的催吐潜能以及患者本身的因素肿瘤患者还存在其他潜在的催吐原因,CINV处理步骤,评估 化疗方案致吐风险评估 患者个体因素评估 病史评估预防方案选择解救措施,肿瘤病人可能导致呕吐的其他因素,部分或完全性肠梗阻前庭功能障碍脑转移电解质紊乱:高钙血症,高血糖症,低钠血症尿毒症其他伴随治疗，如阿片类化疗药物（如长春新碱）导致胃肌轻瘫精神生理学的因素，如焦虑,高致吐化疗止吐治疗,化疗前给药阿瑞匹坦 125 mg PO day 1 或 fosaprepitant 115
9、mg IV day 1,80 mg PO daily days 2-3 和 地塞米松 12 mg PO or IV days 1 4 和 5-HT3受体拮抗剂 昂丹司琼 16-24 mg PO or 8-12 mg(最大 32 mg)IV day 1 或 格拉司琼 2 mg PO or 1 mg PO bid 或 0.01 mg/kg(最大 1 mg)IV day 1 或透皮剂包含 34.3 mg 在首次化疗前使用格拉司琼 24-48 h 或 多拉司琼 100 mg PO 或 1.8 mg/kg IV 或 100 mg IV day 1 或 帕洛诺司琼 0.5mg PO 或 0.25 mg I
10、V day 1 和劳拉西泮0.5-2 mg PO or IV 或舌下每4或6h prn days 1 4 H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂,a 预防顺铂(50 mg/m2)引起的呕吐为1级证据，其他均为2A级证据。,高度a,联合用药1级推荐,见解救性治疗,高致吐性化疗的急性呕吐预防：当天化疗前，给予3药联合方案 一种5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼 地塞米松 阿瑞吡坦（或福沙吡坦）高致吐性化疗的延迟性呕吐预防：化疗结束，继续给予阿瑞吡坦第2-3天，同时地塞米松第2-4天,高致吐性化疗的呕吐预防方案,中致吐化疗止吐治疗,中致吐性化疗的呕吐预防方案,中致吐性化疗的急性呕吐预防：当天化疗前给予一种5-HT
11、3受体拮抗剂联合地塞米松。对于接受其他更强中致吐化疗药（如卡铂、顺铂、阿霉素、表阿霉素、异环磷酰胺、伊立替康、甲氨喋啶）的选择性患者，添加阿瑞吡坦。中致吐性化疗的迟发性呕吐预防：化疗结束后给予5-HT3受体拮抗剂、或地塞米松、或阿瑞吡坦。化疗结束后是否继续止吐治疗取决于化疗前应用的止吐药。例如：帕洛诺司琼只在第1天应用；阿瑞吡坦若在第1天应用，则需要在第2，3天继续应用。,轻度/轻微致吐化疗止吐治疗,化疗前给药化疗期间每日剂量 地塞米松 12 mg PO or IV daily 或 丙氯拉嗪10 mg PO or IV 每4或6h 或 胃复安 10-40 mg PO or IV 每4或6h 或
12、劳拉西泮 0.5-2 mg PO or IV 每4或6h prnH2受体阻滞剂或质子泵抑制剂,轻度,见解救性治疗,突破性恶心/呕吐的管理原则,预防比治疗更重要。总的治疗原则：添加一个其他种类的止吐药。一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合。多种止吐药同时应用时，可能需要更换方案或给药途径。确保补充适当水分及体液，监测并及时纠正可能的电解质异常。下一周期化疗前应进行再评估，注意可能引起呕吐的非化疗因素：脑转移电解质失衡肠道肿瘤浸润或其他胃肠道异常其他并发症下一周期化疗前，应重新调整止吐方案。患者出现消化不良症状，考虑抗酸治疗（H2受体阻断药或质子泵抑制剂）,解救性治疗,解救性治疗的总原则是必要
13、时增加不同类型的止吐药丙氯拉嗪 25 mg 纳肛 每12 h or 10 mg PO or IV 每4或6h 或 胃复安 10-40 mg PO or IV 每4或6h 或劳拉西泮0.5-2 mg PO 每4或6h 或昂丹司琼 16 mg PO or 8 mg IV daily 或格拉司琼 1-2 mg PO daily or 1 mg PO bid or 0.01 mg/kg(最大 1 mg)IV or 透皮剂含34.3 mg格拉司琼 或多拉司琼 100 mg PO daily or 1.8 mg/kg IV or 100 mg IV 或氟哌啶醇 1-2 mg PO 每4-6 h prn 或
14、屈大麻酚 5-10 mg PO 每3或 6 h 或大麻隆 1-2 mg PO bid 或地塞米松 12 mg PO or IV daily 或奥氮平 2.5-5 mg PO bid(2B推荐)或异丙嗪 12.5-25 mg PO or IV 每4 h,有恶心呕吐,无恶心呕吐止吐方案不变,治疗效果,后续周期,恶心呕吐已控,恶心和/或呕吐未控,有计划地继续按原方案进行解救性治疗，而不是必要时给药,升高止吐治疗的级别,预期性恶心呕吐的防治,预防：在每周期抗肿瘤治疗中使用最佳止吐治疗方案行为疗法：放松和系统脱敏法 催眠和诱导联想 音乐疗法等针灸/穴位按压阿普唑仑 0.5-2 mg PO tid，治疗前
15、晚劳拉西泮 0.5-2 mg PO，治疗前晚和当日早晨参见预防化疗引起的恶心呕吐的初步治疗和解救性治疗,预期性恶心呕吐,连续多天化疗的管理原则,连续多日化疗期间，急性和迟发性呕吐有可能重叠发生，故在制定每日止吐方案较为困难。中高致吐性化疗，5-HT3受体拮抗剂应该每天化疗开始前给药。中、高致吐性化疗，应该给予地塞米松每日一次，并在化疗结束后持续应用2-3天，以预防可能的迟发性恶心/呕吐。阿瑞吡坦可以用于高致吐性药物的多日化疗，以预防延迟性恶心/呕吐。阿瑞吡坦应该在化疗前1小时给药，需同时给予5-HT3受体拮抗剂与地塞米松。,5-HT3受体拮抗剂的作用机制,临床常用的5-HT3受体拮抗剂,第一代
16、5-HT3受体拮抗剂:昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼第二代5-HT3受体拮抗剂:帕洛诺司琼,第2代5-HT3R拮抗剂帕洛诺司琼,与5HT相似的吲哚环,融合的三环结构,帕洛诺司琼的优势,半衰期长与5-HT3受体的亲和力强通过额外结合变构位点，导致对5-HT3受体的持续抑制造成5-HT3受体内陷从而丧失功能阻断P物质的作用,第一代 VS 第二代5-HT3受体拮抗剂,5-HT3RA的疗效-第一代与第二代比较,呕吐全程控制,急性呕吐,延迟性呕吐,恶心程度,Meta 分析:8 RCT,3592ps,帕洛诺司琼,一代 5-HT3RA,急性期 CINV,帕洛诺司琼,一代 5-HT3RA,延迟期 CINV,
17、NK1（P物质）受体拮抗剂,P物质：P物质存在于中枢神经系统的孤束核和极后区里P物质还存在于胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞P物质参与了致吐过程。P物质通过NK1受体发挥作用NK1（P物质）受体拮抗剂：阻断P物质的结合位点与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效常用药物包括阿瑞吡坦，福沙吡坦，卡索匹坦,阿瑞吡坦：III期临床,在标准治疗（5-HT3RA+糖皮质激素）的基础上加入aprepitant能明显降低急性和延迟性呕吐,NCCN推荐：NK1受体拮抗剂剂量,皮质类固醇激素,止吐机理不明地塞米松最常用NCCN止吐指南：5-HT
18、3受体拮抗剂基础上添加地塞米松能够显著增加止吐疗效。MASCC止吐指南：对于中高致吐性化疗，总是在化疗前同时给予地塞米松和5-HT3受体拮抗剂预防化疗所致急性呕吐，足量地塞米松+5-HT3受体拮抗剂预防顺铂所致急性呕吐：地塞米松20mg IV+昂丹司琼 8mg IV副作用:体液潴留,情绪改变,失眠,胃溃疡,血糖升高,地塞米松剂量用法,联合用药的进展,Longo F等进行了三药联合止吐的研究，包括222例受试者，帕洛诺司琼联合阿瑞吡坦和地塞米松预防以顺铂为基础的HEC引起的CINV。给药：第一天 帕洛诺司琼 0.25mg IV 地塞米松 20mg IV 阿瑞吡坦 125mg PO 第二/三天 地塞米松 4mg PO 阿瑞吡坦 80mg PO,针对HEC的优异结果,Thanks,
