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1、喹诺酮类抗菌药,4,1,2,3,5,内容介绍,喹诺酮类抗菌药概述,喹诺酮类抗菌药共性,常用氟喹诺酮类药物,我国对喹诺酮类抗菌药的管理,不合理处方举例,概 述,喹诺酮市场,2010年喹诺酮类药超过目前销路最好的头孢菌素类，成为抗菌药物市场中增长最快的一类药物，占世界抗感染药物市场的18.5%，平均年增长率7%。,2009年国内抗感染药市场 2009国内22个城市样本医院抗感染类药品以24.3%的份额居各类药品销售的第一位。其中，喹诺酮类销售金额为16.08亿元，是居头孢菌素和青霉素之后的第三大类抗感染药物，占9.15%的份额。,发病2h后,外院,本院,喹诺酮类（quinolones）抗菌药是指人
2、工合成的含4-喹诺酮（或称吡酮酸）母核的一类药物。“沙星”,定义,特点,退市,发展史,四代喹诺酮药物比较,喹诺酮类抗菌药共 性,构效关系,基本结构：4-喹诺酮（或称吡酮酸）母核,光毒性和遗传毒性：CH3HNH2,各取代基与毒性的关系,1,3,4,5,6,加分,减分,浓度依赖性,广谱杀菌药,抗菌作用取决于峰浓度，随药物浓度增加，抗菌作用增强Cmax/MIC10AUC/MIC 125,对多数G菌有强效。某些品种对G菌、厌氧菌、结核杆菌、军团菌、衣原体、支原体也有较强作用。G菌：莫西加替左氧环丙厌氧菌：莫西加替左氧环丙,抗菌作用,AUC/MIC与疗效的关系,抑制细菌拓扑异构酶II(DNA回旋酶),抑
3、制细菌拓扑异构酶IV,其它,DNA回旋酶使DNA保持高度卷紧状态，G菌,拓扑异构酶IV负责将子代的DNA解环，G菌,作用机制抑制细菌DNA合成,抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA错误复制，抗菌后效应（PAE）,拓扑异构酶 IV(parC,parE),拓扑异构酶 II(gyrA,gyrB),作用机制,体内过程,泌尿生殖道感染,呼吸系统感染,消化系统感染,其它感染,多重耐药的铜绿假单胞菌感染环丙沙星,包括成人患者伤寒沙门菌的治疗,骨骼系统感染、皮肤软组织感染、败血症等,广,左氧、氧氟、环丙TB左氧、莫西非典型病原体,临床应用,耐药性,卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测,*个别
4、省市对环丙沙星的耐药率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近80%,2013年第一季度我院分离率前三位G+菌和G-菌对FQs耐药率,63.7%,大肠埃希菌,药物,金黄色葡萄球菌,粪肠球菌,屎肠球菌,铜绿假单胞菌,鲍曼不动杆菌,环丙沙星,31.7%,86.3%,左氧氟沙星,65.4%,40%,70.8%,耐药机制,防耐药突变浓度理论,用法,不良反应,胃肠道反应,CNS毒性,皮肤及光敏反应,跟腱炎,心脏毒性,血糖异常,不良反应,软骨损害,肝功能异常,最常见，氟罗、司帕、格帕10%，其它2-8%一般可耐受，停药可恢复 常见胃部不适、消化不良、恶心、腹泻等,胃肠道反应,轻者失眠、头昏、头痛、眩晕、视觉异
5、常（长期大量用药可致 白内障、视力丧失、色觉障碍），重者精神异常、抽搐、惊厥发生率1.5-9%，诺氟、加替、莫西环丙氧氟左氧常见于用药剂量过大、有精神病或癫痫病史、与茶碱、非甾体 抗炎药或CYP450抑制剂合用时机制：含氟，具脂溶性，能透过血脑屏障 阻断抑制性神经递质GABA与受体的结合，中枢兴奋 N-甲基-D-门冬酰腺苷受体和兴奋性氨基酸受体激活,中枢神经系统毒性,皮疹、血管神经性水肿、皮肤瘙痒等。光照处皮肤瘙痒性红 斑，重者糜烂、脱落，停药可恢复。发生率：洛美、氟罗司帕依诺克林曲伐加替莫西 氧氟、环丙、诺氟与剂量密切相关，还与8位取代基、紫外光照射强度和时间及 机体自身敏感性有关。机制：F
6、Qs进入皮肤受紫外光照射，药物吸收的光能激发活性 氧产生，启动炎症反应而损伤皮肤。,皮肤反应及光敏反应,损伤幼龄动物负重关节的软骨，儿童关节痛和关节水肿。发生率与年龄、剂量相关，成人和儿童约为0.1%和2%-3%。培氟14%，其它1.5%机制：FQs与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进 而影响软骨细胞表面整合素及其后续反应。,软骨损害,表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或 尖端扭转型室性心动过速(TDP)。发生率与剂量相关 QT延长发生率：司帕格帕莫西加替吉米左氧环丙 格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。危险因素：合用可延长QT药(三环类抗抑郁药、胺碘酮、特
7、非那定、红霉素、西沙比利等)，或引起心动过缓的药物(如 普萘洛尔)，或CYP450抑制剂，电解质紊乱。机制：药物进入心肌细胞后，阻滞K+通道，使复极减慢，QT间期延长，引发心律不齐。,心脏毒性,表现：糖尿病者高血糖或低血糖，正常人高血糖，一般发生 在用药3天之内。代表药物：克林沙星、加替沙星、左氧氟沙星 加替沙星于1999年上市，2006年5月施贵宝将该产品全球 撤市，2007年1月我国在说明书增添此项禁忌症。危险因素：合用口服降糖药，老人，糖代谢紊乱者，尤其肾 功能不全的糖尿病患者 机制：刺激胰岛素释放，影响葡萄糖转运，抑制糖异生。,血糖异常,不宜用于儿童（18岁）、孕妇、哺乳妇女 不宜用于
8、有精神病或癫痫病史者 喹诺酮类过敏者禁用,禁忌证,与抗酸药、含金属离子的药物同服时，间隔2-4h。慎与茶碱类或非甾体抗炎药合用。大量使用或尿pH值在7以上时易出现结晶尿，故应多饮水，保持24h尿量在1200ml以上。保存时避免日照。应用洛美、氟罗、司氟、环丙时，患者尽量避免或减少日照。本类药物对血管有刺激性，高浓度或输注速度过快可引起静脉 炎、局部疼痛等，故溶媒应不少于100ml，以250ml为宜，输 注速度不宜过快，每100ml输注时间不少于1小时。,注意事项,常用喹诺酮类药物,氟喹诺酮类药物药动学比较,宜空腹服用。口服生物利用度低，用于敏感菌所致肠道、泌尿生殖道感染，效佳，治疗呼吸道、皮肤
9、、软组织和眼部感染，疗效一般。对支原体、衣原体、军团菌感染无临床价值。,诺氟沙星：胶囊（氟哌酸）,本类药物中，体外抗菌活性最强者。对铜绿假单胞菌活性强，常与其他药物联用治疗铜绿感染。用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨关节、腹 腔及皮肤软组织感染。常见胃肠反应，餐后服可减轻。静滴时，局部血管刺激反应。可诱发跟腱炎和跟腱撕裂，老年人和运动员慎用。,环丙沙星：胶囊/注射液,全球129个国家18年临床应用，超过6亿张处方高效、安全。对MRSA、表葡、链球、肠球、厌氧的活性强于环丙沙星。支原体、衣原体、军团菌较强作用。敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染。不良反应发生率低（第4代以外的喹诺酮
10、中最低）。主要不良反应是胃肠道反应。,左氧氟沙星：注射液（可乐必妥/左克）、片（可乐必妥/来立信）,莫西沙星：片/注射液（拜复乐）,减少主动外排引起耐药(肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌)增强抗G+菌活性,减少G+菌耐药性的发生增强抗厌氧菌活性,NH,N,N,F,H,H,O,O,O,OH,H3C,阿扎环,2004年居美国抗感染药物口服剂组第10位，销售额达2.3亿美 元，市场增幅为3.5%；在注射剂组位于第28位，销售额是0.2 亿美元，市场增幅为30.1%。半衰期12h，肝肾双通道排泄。抗菌活性强，对G菌作用强于同类药，且较少引起耐药。用于敏感菌所致呼吸道感染、皮肤软组织感染。经肾排泄少，不用于泌
11、尿道感染的治疗。,莫西沙星：片/注射液（拜复乐）,1999年，因明显延长QT间期而被FDA要求在说明书中阐明。,.,莫西沙星致QT间期延长,发生率,1、使用莫西沙星存在爆发型肝炎的风险，可能导致致命性肝脏衰竭；并可能引起可能致命的大疱皮肤反应，如Stevens-Johnson综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）。2、莫西沙星禁止用于肝功能受损(Child Pugh C)的患者以及转氨酶升高大于正常限度5倍以上的患者。3、如果上述早期体征或症状出现，患者应该停止使用莫西沙星的治疗并联系其主治医生。4、当处方莫西沙星时，应对以官方关于合理使用抗生素的指南为考虑依据，尤其是在治疗轻中度感
12、染的时候。,2008年2月拜耳致欧洲医生一封信,http:/www.mhra.gov.uk,欧洲药品管理局限制令（2008-7）,1.限制含莫西沙星口服药的使用 只能在其他抗生素不能使用或使用无效的情况下，用于治 疗急性细菌性鼻窦炎、AECOPD、CAP2.加强对含莫西沙星口服药的警示 1）腹泻 2）妇女及年老患者的心衰 3）严重皮肤反应 4）致命肝损伤等,口服莫西沙星好处远大于风险，但应限制使用,CDAD:艰难梭菌相关腹泻（属抗菌药引起肠道菌群失调所致二重感染）,莫西引起CDAD的高发生率,将莫西替换成左氧后,CDAD发生率显著降低,莫西沙星引起腹泻,我国对喹诺酮类抗菌药的管理,发热患者肯定
13、存在感染，应使用抗菌药,血象升高患者肯定存在感染，应使用抗菌药,只要有炎症，就应使用抗菌药,某些免疫力低下患者容易感染，应使用抗菌药,使用激素患者，应使用抗菌药,抗菌药使用过程中的某些误区,抗菌药使用过程中的不合理现象,剂量不当,无指征预防用药,给药方法不当,联合用药不当,用药起点高,频繁更换,抗菌药不合理使用的后果,卫办医发200848号文,除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢，环丙沙星。,对喹诺酮类抗菌药的管理,严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第一、二代头孢，环丙沙星。除肠道感染、社区获得性呼吸
14、道感染和社区获得性泌尿系统感染可经验性选用外，其它感染应参照药敏试验结果选用。,卫办医发200938号文,上海市抗菌药临床应用分级管理目录（2012年版）,将环丙沙星注射剂、氧氟注射剂、左氧氟沙星的管理级别由限制使用类降为非限制使用类。将洛美沙星、吉米沙星的管理级别定为特殊使用类抗菌药。,不合理处方举例,患者17岁 生理盐水 500ml 左克 0.2,ivgtt qd,喹诺酮类药物不宜用于18岁以下小儿,2.澳莱克片 0.2 tid po,澳莱克，即加替沙星。半衰期较长（8h），一般qd用药即可。,3.诊断：2型糖尿病、脑梗死、酮症酸中毒 5GS 250ml 胰岛素 4u 加替沙星 0.4,ivgtt qd,加替沙星可能会导致血糖降低或血糖升高，尤其同时使用胰岛素或口服降糖药治疗的患者更易出现。故我国食品药品监督管理局于2007年1月23日下发了“关于修订加替沙星制剂说明书的通知”，要求说明书“禁忌”一项增加“糖尿病患者禁用”的禁忌，并在“警告”一项增加“血糖异常”的警告。,谢 谢,
