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1、第一节 抗菌药物概论评价抗菌药物的指标（1）抗菌谱；（2）抗药性的产生情况；（3）抗菌活性的强弱：抑菌还是杀菌；（4）药动学特征；（5）毒性和副作用如何。抗菌作用机制1. 抑制细胞壁的合成1) 磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肽-抑制胞壁合成2) b-内酰胺类-转肽酶-五肽交联桥 2. 影响胞浆膜通透性1) 氨基苷类抗菌药 通过离子吸附作用2) 多肽类抗菌药 与G- 菌胞浆膜磷脂结合3) 多烯类抗真菌药 与真菌胞浆膜固醇类物质结合4) 咪唑类抗真菌药 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成3影响胞浆内生命物质的合成 1）影响叶酸代谢a) （磺胺、砜类、对氨水杨酸）-二氢叶酸合成酶 b) (甲氧苄啶、甲氨蝶
2、啶乙胺嘧啶)-二氢叶酸还原酶 2） 抑制核酸合成 a) 喹诺酮类 -抑制DNA回旋酶 复制受阻 DNA合成 b) 利福平-抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA3） 抑制蛋白质合成a) 氨基苷类 影响蛋白质合成全过程b) （四环素类 、大观霉素） 通过与 30S 核糖体亚基结合c) （氯霉素类、林可霉素类 、红霉素、大环内酯类）-通过与 50S 核糖体亚基结合 耐 药 性 -细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效。分固有耐药和获得耐药；单药耐药、多重耐药1耐药性产生机制1) 产生灭活酶（水解酶；钝化酶）- b-内酰胺酶和氨基苷类抗生素钝化酶等2) 改变胞浆膜通透性；3)
3、细胞体内抗菌药原始靶位结构改变-降低亲和力、产生新的靶蛋白、增加靶蛋白数量；4) 主动外排-主动将药物排出；5) 代谢途径改变；抗菌药物的不良反应1、毒性反应：肾、神经系统、肝脏、精神症状、血液系统、胃肠道、其他局部反应。2、过敏反应。3、二重感染。抗生素不合理应用的后果1. 二重感染 2. 药物的不良反应3. 耐药性的产生4. 混淆诊断5. 住院费用增加抗菌药物合理应用原则1) 迟早确定病原菌2) 按适应证选药3) 抗菌药物的预防应用-用药不超过3个月4) 抗菌药物的联合应用5) 防止抗菌药物的不合理使用a) 病毒感染不用b) 病因或发热原因未明不用c) 皮肤粘膜的局部应用尽量避免d) 抗菌
4、药剂量或疗程不合理抗菌药物按作用性质分类u 第I类（繁殖期杀菌剂）：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、利福平、氟喹诺酮类；u 第类（静止期杀菌剂）：氨基苷类、多粘菌素类、杆菌肽、磷霉素；u 第类（快效抑菌剂）：四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素、氯林可霉素；u 第类（慢效抑菌剂）：磺胺类；抗菌药联合用药的效应 n 增强作用（1+12）：I类+类、II类+类、类+IV类n 相加作用（1+1=2）：类+类、类+IV 类、+IV类、类+类n 无关作用（1+1=1）：I类+IV类n 拮抗作用（1+1第2 、3代头孢；部分G-菌有效。对-内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代头孢。对肾脏有一定毒性 第二代头
5、孢特点：头孢孟多，头孢呋新，头孢克洛（口服）抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢。肾毒性第1代头孢。第三代头孢特点：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮(先锋必)1、抗菌谱：G+菌作用第1,2代头孢。3、对肾基本无毒性。4、易通过血脑屏障第四代头孢特点:头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定1、抗菌谱：G+菌第3代头孢、 G-菌、绿脓杆菌、厌氧菌作用强有效。2、对-内酰胺稳定性高第1 、 2 、 3代头孢。3、对肾无毒性。4、易透过血脑屏障（二）体内过程： 多注射给药，部分可口服（耐酸）易透过各种组织及胎盘。第三代头孢菌素可透过血脑屏障。多经肾排泄，头孢哌酮、头孢曲松经肝胆排泄。多数半衰期较短。（0.5-2
6、.0h），头孢曲松半衰期8 h。（三）抗菌作用及临床应用： 杀菌剂，抗菌谱广。 第1代：注射用于耐药金葡菌感染；口服用于轻、中度呼吸道，胆道、尿路感染和皮肤、软组织感染； 第2代：G-杆菌所致呼吸道，胆道、尿路感染，其他组织器官感染等； 第3代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/ G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染；头孢他啶为对绿脓杆菌作用最强的抗生素。（四）不良反应-不良反应轻微，发生率小。1. 过敏反应（皮疹）较常见，过敏性休克少见，与青霉素有交叉过敏2. 肾毒性（第一代大剂量）-近曲小管损伤3. 局部刺激、高血钠、二重感染4. 低血酶原症或血小板减少（头孢孟多
7、、头孢哌酮）（五）药物相互作用1. 禁与有肾毒性药物合用2. 抑制乙醛脱氢酶，与乙醇同用可产生“醉酒样”作用三 其他-内酰胺类抗生素（一）头霉素类-临床常用头孢西丁(cefoxitin)1特点：1）抗菌谱，抗菌活性与第二代头孢菌类似，G+菌作用多美地四土（半合成天然）【抗菌谱及应用】1.大多数的细菌 大多数G+ 抗菌(效力不如青霉素) ，该抑制作用强于G-菌 G-菌谱广（布鲁氏杆菌 、霍乱杆菌）（治疗肉芽肿鞘杆菌引的腹股沟肉芽肿、布鲁氏杆菌 引起的布鲁菌病、 霍乱杆菌引起的霍乱及在使用甚至作为首选）2.四体1) 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 （首选）2) 衣 原 体：鹦鹉热,衣原体肺炎,非淋菌性
8、尿道炎,子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼病。 3) 支 原 体：支原体肺炎、盆腔炎 4) 螺 旋 体：回归热（多西环素首选）3.阿米巴原虫-土霉素（抑共生菌）【抗菌机制】 1. 抑制蛋白质合成： 与核蛋白体30s亚基结合，抑制始动复合物形成； 阻止aa-tRNA进入A位-抑制肽链的延长。2.细胞膜通透性增加-生命物质外漏3.为速效抑菌药，高浓度有杀菌作用。 【耐药性】质粒介导-药物摄入减少、泵出增加。 耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌天然四环素有完全交叉耐药性 天然与半合成四环素有部分交叉（如 四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）【药动学】吸收：口服吸收不完全,Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、
9、Al 3+减少其吸收。应空腹。分布：广泛，肝、脾、肾等组织分布高，易沉积在骨骼,牙齿及釉质，可透胎盘，米诺可通过血脑屏障。 代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，尿路和胆汁浓度高，有肝肠循环。 【不良反应】1.胃肠道反应 刺激所致，恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻（但减少吸收）2.二重感染- 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。 1) 真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道,肠炎,阴道,尿路感染等. -制霉菌素、二性霉素治疗2) 假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死-万古、甲硝唑3.对骨、牙生长的影响 沉积于骨、牙，与Ca 2+结合变黄 发育不全畸形、龋齿 发育障碍禁用于妊娠哺乳期妇
10、女及8岁以内的儿童4.肝、肾毒性- 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇5.过敏反应 - 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎 6.维生素缺乏- 制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血半合成四环素特点（与天然者比较）：1) 抗菌作用强 对天然类耐药者仍敏感，用于敏感菌及“四体”所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染。2) 穿透性好 米诺能穿透前列腺及唾液腺及血脑屏障，预防流脑良好。 3) 口服基本不受食物及金属离子影响 t长，多西20 h，米诺14 h 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调）。二 氯霉素 -抑制G-菌更强-抑菌药重点内容-氯霉素的【不良反应】【抗菌谱】【抗菌谱】广谱，偏重于G-菌G+菌：2）：I类+类、II类+类、类+IV类2) 相加作用（1+1=2）：类+类、类+IV 类、+IV类、类+类3) 无关作用（1+1=1）：I类+IV类4) 拮抗作用（1+1 1）：I类+类6防止抗菌药物不合理使用1) 病毒感染2) 病因
