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1、第四章 果蝇胚胎早期 发育的分子基础,一、果蝇胚胎发育概况,二、胚胎躯体轴线的建立由母体基因决定,母体基因产物量或活性形成空间分布上的差异，在AP和DV轴线的不同区域激活不同的基因，使不同区域的基因活性谱不同而出现分化。,1.AP轴线由三类母体基因控制：突变鉴定anterior class,posterior class,terminal class.,2.Bicoid基因提供AP轴线形态素梯度,Bicoid编码一种转录因子。其突变体缺失头胸结构，原头区由尾区取代。,Bicoid mRNA和蛋白质的分布,在未受精卵中，bicoid mRNA定位在胞质前端；其受精后翻译出的蛋白质沿AP轴扩散，形
2、成浓度梯度，为胚胎的后续分化提供位置信息。,Bicoid是控制头胸发育的一个关键母体基因，其不同浓度开启不同合子基因的表达。其它的前区母体基因主要涉及bicoid mRNA在未受精卵中的定位及控制其翻译。,3.Nanos和Caudal蛋白梯度控制后区结构,Nanos决定后部区的发育，它在受精后形成PA浓度梯度，其作用是与 hunchback mRNA结合，阻止后者在后区的翻译，帮助形成Hunchback蛋白梯度。,Nanos控制hunchback mRNA翻译的机制,AP轴线形成模式,Hunchback：母体mRNA在卵中均匀分布，受精后前区高浓度的Bicoid蛋白激活合子hunchback基
3、因的表达，从而帮助形成hunchback蛋白浓度梯度。Caudal:母体mRNA在卵中均匀分布，受精后bicoid蛋白抑制其在前区的表达，因而Caudal蛋白形成类似于nanos的浓度梯度。,4.卵膜表面受体的激活决定胚胎AP轴的两个端点,torso突变体缺少原头区和尾区，torso蛋白为酪氨酸激酶类受体。未受精前，torso已均匀地分布在卵的质膜上。但其腺体torsolike定位在两端的卵外膜(vitelline membrane)上，不能与torso结合。受精时，torsolike得以释放，torsolike与torso结合,torso活化，启动信号传导。Torsolike蛋白的存在量很低
4、，受精后其扩散距离有限。其突变体类似torso突变体。,5.卵膜中的母体蛋白决定胚胎DV极性,Dorsal蛋白的VD浓度梯度的形成,6.卵发生过程中母体基因产物的合成及分布,卵子发生过程中某些基因特异性表达,卵母细胞AP极性的确定,在受精前腹部的卵泡细胞合成 Pipe、Windbeutel、Nudel，定位在腹部卵外膜上，受精后经一系列反应，最终使卵周质腹部区的Dorsal蛋白释放进入核中，启动腹部特异性基因的表达。,卵母细胞DV极性的确定,三、受精后合子基因的表达,2.背部命运决定于Decapentaplegic(dpp)dpp编码信号蛋白，给胚胎大量注射dpp mRNA导致外胚层全部发育为
5、羊浆膜，一定的高浓度dpp使腹部外胚层命运改变为背部外胚层命运。Dpp浓度梯度形成机制如下图：,3.Gap基因的表达使胚胎沿AP轴线区域化 Gap基因是指那些在受精后最早沿AP轴线呈区域性表达的合子基因。Gap基因的表达特定：(1).都编码转录因子；(2).都在多核胚期开始表达；(3).其产物的半衰期一般较短，仅数分钟，因而它们的 扩散距离较短；(4).其表达局限在一定的区域，其突变会导致胚胎在该 区域及附近区域的缺失。,GAP基因突变体,母体bicoid蛋白激活合子hunchback的表达，hunchback蛋白再为其它Gap基因的表达提供位置信息,转基因实验证明hunchback合子基因的
6、表达区域,一定浓度的hunchback蛋白激活kuppel基因的表达，而高浓度的hunchback则对后者起抑制作用。,四、Pair-rule基因的表达界定胚胎的类体节,1.类体节(parasegment)由pair-rule基因活性界定 在原肠作用开始后，胚胎表面沿AP轴线出现一些过渡性的浅沟，将胚胎分为14个区域，这些区域即为类体节。每个类体节受一套特定的基因的控制，做为独立的发育单位，将逐渐获得自身特有的特性。原肠期后，胚胎沿AP轴线出现有规则的节段，即体节(segments)，每个体节有不同的特性及发育命运。体节是在类体节的基础上形成的，即一个体节是由前一个类体节的后半部和下一个类体节
7、的前半部组成。,类体节与体节的关系及其发育命运,类体节的边界由pair-rule基因活性决定。它们的表达特点包括：(1).每个基因只在半数类体节中表达，如even-skipped在奇数类体节(1、3、5、7、9、11、13)中表达，而fushi tarazu在偶数类体节中表达。表达横 纹一般只有3个细胞宽。(2).绝大多数编码转录因子，表达开始于胚胎细胞化前夕。,eve,ftz,Pair-rule基因的突变导致胚胎缺失相应的区域,2.Pair-rule基因的不同表达横纹由不同的调控区控制,Pair-rule基因的每个表达横纹由一组Gap转录因子控制,Pair-rule基因表达的间隔性重复，无法
8、通过单一浓度梯度来控制，而是由多个转录因子来控制。例如，Even-skipped在第三类体节中的表达受bicoid和hunch-back的激活，而受giant和kuppel的抑制。,五、体节极性基因(segment polarity genes)与细胞谱系的建立,体节极性基因是指在pair-rule基因表达之后立即表达的基因，它们决定了体节的边界和体节内细胞的命运。这些基因的产物包括扩散分子、受体、转录因子等多种类型。类体节之间或体节之间均没有细胞的相互迁移。,Engrailed是确定类体节和体节边界的关键基因，它在每个类体节的前部表达，占居一行细胞，从而确定了类体节的前部边界。体节出现后，它
9、在每个体节的后部表达，将一个体节分成前后两个区域，两个区域内的细胞不发生交换，各自有不同的发育命运。,Engrailed的表达受高浓度fushi tarazu和even-skipped的激活,体节边界的维持机制：pair-rule基因的表达时间较短，不足以维持体节极性基因的长期表达，后者必须依赖于另外的机制。高浓度eve或ftz激活eng基因，不表达eve和ftz的区域表达wingless，其后Eng和Wingless间的互作使二者的表达都得以维持，从而使体节边界得到巩固。,体节内细胞命运的确定,同一体节内不同区域的表皮角质结构有所不同，这可能是由Hedgehog和Wingless的梯度分布控
10、制，或者由它们作用于相邻细胞、逐级传递诱导信号。,六、不同体节的发育命运决定于 homeotic selector genes,Homeotic selector genes是指在体节边界建立之后，用来控制每个体节的特征结构发育的基因，它们编码homeodomain(含60aa)转录因子。果蝇的绝大多数homeotic selector genes位于第三染色体上的两个区域，即Antennapedia complex和bithorax complex。它们的表达区与其在染色体上的位置相关，控制其表达区的结构的发育(see next slide)。,Ultrabithorax缺失后，第三胸节(T
11、3)的平衡棒会象T2 一样长出一对翅膀,Homeotic selector genes 突变将改变其表达区的结构,如果使原来只在T1表达的Antennapedia也在头部表达，则头窝中长出的不是触角而是腿。,Homeotic selector genes 的表达调控,Homeotic selector genes 的表达受Gap和Pair-rule基因的控制。如abdA和abdB受到Hunchback和Kuppel的抑制，使腹部基因不能在头部和胸部表达。Ubx的激活需要一定浓度的Hunchback,Antp由Kuppel激活。,Bithorax基因的发育控制区的鉴定,结论：ubx:P5、P6abdA:P7-9abdB:P10-13,Homeotic selector genes表达的长程调控,Polycomb Proteins:与染色质上的homeotic genes基因的调控区结合，使其处于非活性状态。Trithorax Proteins:与已经表达的homeotic genes的调控区结合，维 持其活性状态。,Gap/Pair-rule proteins(repressor),哺乳动物的Hox基因,
