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1、炎症性肠病的治疗指南,炎症性肠病的概念,炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease,IBD)病因不清的慢性肠道炎症，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC)克罗恩病（Crohns disease,CD),临床表现：腹泻、腹痛、里急后重，全身及肠外表现结肠镜：直肠向上，弥漫分布，连续病变粘膜活检：病变限于粘膜层钡灌肠：意义渐小化验：判断活动性术后病理：确诊,溃疡性结肠炎,目的,缓解疾病症状缓解粘膜炎症维持疾病处于缓解状态重建肠道粘膜屏障的平衡减少复发和并发症提高患者的生存质量,治疗前的评估,诊断是否正确病变的部位和范围疾病的严重度和活动性肠外表现及并发
2、症,疾病活动指数的评估,Sutherland疾病活动性指数,Journal of Gastroenterology and Hepatology，2006,活动期UC治疗方案严重度病变范围远段 左半广泛轻度 局部GCS/5-ASA局部GCS/5-ASA口服5-ASA+口服5-ASA（+局部治疗）中度 局部GCS/5-ASA 口服5-ASA口服GCS（+口服5-ASA）+局部治疗（+局部治疗）重度 局部GCS+口服口服/静脉GCS静脉GCS 5-ASA/GCS（+局部GCS）（+局部GCS）难治性 加疗程、剂量静脉GCS/环孢素静脉GCS/环孢素 口服GCS外科手术外科手术,中华内科杂志，200
3、1,活动期的诱导缓解治疗,轻、中度直肠炎：1.首选局部治疗。对于轻度、中度的直肠炎患者优先选用5-ASA栓剂，1g/dEL1b,RG B。另外也可选择5-ASA泡沫灌肠剂EL1b,栓剂泡沫灌肠剂EL3,RG C 2.局部应用5-ASA联合口服5-ASA或局部应用类固醇激素的疗效明显优于单一应用EL1b,RG B 3.单一口服5-ASA，疗效很差EL1b 4.局部应用类固醇激素可以作为二线用药，用于那些不耐受局部应 用5-ASA的患者,轻、中度左半结肠炎：1.口服5-ASA（2g/d）EL1a,RG A局部应用氨基水杨酸制剂EL1b,RG B为首选治疗方案 2.局部应用5-ASA或类固醇激素也有
4、一定疗效，但效果不如联合治疗EL1b,RG B 3.单一口服氨基水杨酸制剂，疗效很差EL1a,RG A 4.如果5-ASA不能获得很好的疗效，可以全身应用皮质激素EL1b,RG C,5-ASA的适宜剂量:SASP 3-6g/天,美沙拉嗪 4-4.8g/天,巴柳氮 6.7g/天,奥沙拉嗪 2g/天,轻、中度广泛性结肠炎：1.口服5-ASA（2g/d）EL1a,RG A局部应用5-ASAEL1b,RG A 2.单一口服氨基水杨酸制剂只能诱导少数患者缓解EL1a,RG A 3.如果5-ASA不能获得很好的疗效或那些已经采用适当的维持疗法者，可以全身应用皮质激素EL1b,RG C 4.重度广泛性结肠炎
5、患者，需住院治疗EL1b,RG B,重度结肠炎：1.应住院静脉应用激素治疗（甲强龙60mg/d、氢化可的松400mg/d）EL1b,RG B,于治疗的第三天对其疗效进行评价（大便次数、CRP、腹部平片）EL2b,RGB。疗程一般为5天 2.对于不耐受激素或激素抵抗型UC患者，可单一静脉应用环孢素（2-4mg/kg/d）EL1b,RG C 3.Infliximab 5mg/kg 可以作为有效的救援疗法EL1b,RG B 4.如果治疗过程中病情恶化或经710天的住院治疗，病情无明显缓解者，应考虑结肠切除术EL5,RG D,Therapeutic Pyramid for Active UC,Seve
6、re,Moderate,Mild,Surgery,Cyclosporine,Systemic Corticosteriods,Oral Steroids,Aminosalicylates,治疗策略,Infliximab,Infliximab,Topical Steroids,AZA/6-MP,IV Steroids+Cyclosporine,Aminosalicylates?,Surgery,Aza/6-MP,Reversing the Therapeutic Pyramid Severe Ulcerative colitis,有效的控制和维持良好的临床过程减少并发症减少药物的副作用减少外科手
7、术率,Infliximab,重度结肠炎并发症的处理,1.中毒性巨结肠 基本同重度结肠炎的治疗，同时加用甲硝唑500mg tid。治疗中临床、实验室或影像学资料提示病情加重者，应尽快手术治疗 2.穿孔、出血 内科治疗无效，应立即手术治疗,其它,MTX抗生素肝素干扰素-白细胞洗脱术其它生物制品：Adalimumab、Visilizumab、Alicaforsen、MLN-02、basiliximab、daclizumab,难治性直肠炎和远段结肠炎,静脉应用类固醇激素，研究发现对于难治性直肠炎和远段结肠炎，静脉应用类固醇激素明显快于且优于口服药物或局部药物治疗静脉应用类固醇激素疗效不佳时，可以尝试应
8、用CsA、tacrolimus或 infliximab,Refractory distal colitis 口服激素6-8周治疗后仍存在症状，病变部位局限在直肠或左半结肠者,激素依赖型活动性UC,1.首选硫唑嘌呤（2mg/kg/d）。研究发现硫唑嘌呤诱导激素依赖型活动性UC缓解的有效率明显高于5-ASA2.infliximab 和手术治疗也可考虑,Steroid-dependent colitis 停用激素3个月内复发者，或在维持疾病不复发的前提下，3个月内激素用量不能减量至相当于10 mg/d强的松的水平,激素(口服)抵抗型UC,1.应用免疫抑制剂：硫唑嘌呤或6巯基嘌呤EL1b,RG B 2
9、.静脉应用激素、infliximabEL1b,RG B 或 calcineurin 抑制剂EL3,RG C也可考虑使用 3.手术治疗也应列入考虑范围,Steroid-refractory colitis 强的松0.75 mg/kg/d治疗4周，疾病仍处于活动状态，不能缓解者,免疫抑制剂抵抗型UC,1.手术治疗：结肠切除术（更合适）2.InfliximabEL1b,RG B：没有其禁忌症时,Immunomodulator-refractory colitis 合适剂量的免疫抑制剂（硫唑嘌呤22.5mg/kg/d、6-巯基嘌呤0.751mg/kg/d）治疗满3个月，疾病仍处于活动状态或复发者,复发
10、的治疗,对于复发的患者，通常使用初次诱导缓解的治疗方案EL5,RG D对于早期复发者（3月），最好开始应用硫唑嘌呤或6巯基嘌呤,缓解期的维持治疗,目标：在不应用类固醇激素的前提下，维持疾病处于临床水平EL1,RG A及内镜水平EL2,RG B 缓解状态推荐所有患者接受维持治疗EL1a,RG A，间歇疗法适用于少数病变局限的患者EL5,RG D,维持治疗的时间,1.推荐长期使用5-ASA进行维持治疗EL3b,RG C，长期应用5-ASA可以降低结肠癌的风险EL4,RG D2.由于缺乏足够的证据，应用硫唑嘌呤或infliximab维持治疗的周期尚未形成共识,手术治疗,绝对指征：内科治疗无效的大出血
11、、穿孔 明确的或高度怀疑癌变者相对指征：内科最大剂量治疗无效的重型结肠炎患者 伴巨结肠的重型结肠炎患者 病情顽固，内科治疗不能缓解者 不能耐受内科治疗药物的副作用者,UC患者的手术,1/5患者需行结肠切除术 患病10年的手术切除可能19.4%患病25年的手术切除可能 30%男性、90年代后发病者手术可能性更大,癌变的检测,对病程810年以上的广泛性结肠炎、全结肠炎和病程3040年以上的左半结肠炎患者，应行检测性结肠镜检查，每年12次。组织学检查发现有异性增生者，应密切随访，如为重度不典型增生，一经确认，立即手术治疗。,IBD癌变的危险因素,病变范围 持续时间 原发性硬化性胆管炎（PSC）结肠癌
12、家族史 倒灌性回肠炎 肠道炎症严重性,UC治疗的基本估计,1、5-ASA为主药疗效40%-80%；2、远段UC局部治疗有效，联合治疗更好；3、各种5-ASA制剂作用类似，选择依据患者耐受性和价格；4、激素用于中重度UC，4周反应率84%，缓解率54%；1年后延迟反应49%，激素依赖22%；5、Aza或6MP用于激素依赖或抵抗，主要用于维持治疗；Cys短期反应率80%，1年后手术率50%；6、内科治疗失败率约40%,UC治疗尚未解决的问题,1、5-ASA维持治疗的最佳剂量，量效关系？2、何种5-ASA对左半UC疗效更好？3、重度UC是否需用5-ASA？4、新的生物制剂？5、个体化治疗，适时调整6
13、、外科手术的最佳时机,中国UC的自然史,复发率相似 向近端进展过程相似 癌变可能少 PSC发生少 结肠切除少（病变轻，不愿手术？）需要大量序贯研究,克罗恩病的治疗,治疗前的评估,疾病活动性和严重度 病变的部位和范围 肠外并发症 既往药物治疗的效果,疾病严重度判断,轻度,中度,重度,回盲部局限性活动性克罗恩病,结肠活动性克罗恩病,轻度者选用5-ASA EL1b,RG A或全身应用皮质激素 EL1a,RG A中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）免疫调节剂EL1a,RG B频繁复发者，皮质激素免疫调节剂的方案抗-TNF制剂或免疫调节剂治疗前，部分病人可考虑手术治疗 EL5,RG D,小肠广泛性活动性
14、克罗恩病,全身应用皮质激素加巯基嘌呤或MTX EL5,RG D中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）AZA EL5,RG D合适的营养辅助支持治疗 EL4,RG C临床表现提示预后不佳者，尽早应用巯基嘌呤、MTX或抗-TNF制剂 EL5,RG D疾病早期，可考虑手术治疗,食管、胃十二指肠性活动性克罗恩病,PPI制剂EL5,RG D，必要时加用皮质激素EL4,RG C、巯基嘌呤或MTX EL4,RG C重度或激素抵抗者，抗-TNF制剂 EL4,RG D伴梗阻症状者，可考虑内镜下扩张术或手术治疗 EL4,RG C,抗-TNF制剂,有效性在诱导缓解方面：IFX明显优于安慰剂:81 VS 17%N En
15、gl J Med 1997 ADA明显优于安慰剂：36%VS 12%Gastroenterology 2006 CTZ明显优于安慰剂：33 VS 15%Gastroenterology 2005,所有抗-TNF制剂在疗效、副反应方面相当，应个体化选择EL5,RG D一种抗-TNF制剂不耐受时，可换另一种抗-TNF制剂EL1b,RG A抗-TNF制剂治疗失效时，可适当增减剂量EL5,RG D或换用其他制剂EL1b,RG A,抗-TNF制剂小结,12周内可判定抗-TNF制剂是否有效EL3,RG C抗-TNF制剂可能会导致机会感染，应特别护理EL5,RG D避免长期应用免疫抑制剂加抗-TNF制剂，否
16、则增加T细胞淋巴瘤的发病风险EL4,RG D,Natalizumab（anti-a4 integrin）Alicaforsen(anti-sense oligonucleotide to human ICAM1)Fontolizumab(anti-interferon-)Ustekinumab(anti-IL12/23 p40),其他生物制剂,克罗恩病的手术治疗,手术时机,复杂的、伴并发症的CD患者，疾病早期，手术是一种有效的治疗手段 EL4,RG D复杂的、伴并发症的CD患者，推荐多学科联合讨论交流合作 EL4,RG D,手术治疗与药物治疗,抗-TNF制剂治疗中或治疗后，术后并发症发生明显增加，未形成定论EL3,RG D泼尼松龙20mg/d 6w，是术后并发症发生的危险因素EL2b,RG B手术期间，AZA可继续安全应用EL2b,RG B,术后复发者,预防是关键 EL1,RG A，持续时间2年 EL1b,RG B，所有患者术后应戒烟 EL1a,RG B预防内镜下或临床复发，巯基嘌呤优于5-ASA和咪唑类抗生素 EL1,RG A有早期复发危险因素者，应选用AZA或MP EL3,RG C回肠切除者，高剂量5-ASA治疗有效EL1b,RG B回结肠切除者，咪唑类抗生素有效EL1a,RG A,45,克罗恩病的治疗目的,
