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1、现代口服避孕药的非避孕用途,北京协和医院妇产科田秦杰,孕激素抑制垂体分泌促性腺激素：抑制排卵;转变内膜：腺体分泌，间质蜕膜样萎缩雌激素增生内膜:防止突破性出血；抑制垂体分泌促性腺激素,COC的成分及作用,孕激素分类,黄体酮,TrimegestoneDrosperinone 屈螺酮,Medroxyprogesteroneacetate(MPA)甲孕酮megestrol acetate甲地孕酮chlormadinone acetate醋酸氯地孕酮cyproterone acetate醋酸环丙孕酮,Norethindrone(estranes)炔诺酮Norethindrone acetate(NET
2、A)醋酸炔诺酮norethynodrel异炔诺酮lynestrenol去氧炔诺酮ethynodiol diacetate双醋炔诺酮,Levonorgestrel(gonanes)左炔诺孕酮desogestrel去氧孕烯norgestimate炔诺肟脂gestodene孕二烯酮,19-nortestosterone19去甲睾酮,17-hydroxy progesterone17羟孕酮,19-norprogesterone19去甲孕酮,天然,合成,现代新型短效口服避孕药的种类,1.AUB-O（功血）2.PCOS3.内异症,腺肌症4.人流术后的应用5.简单型增长过长6.高促性腺素闭经7.原发性痛经,
3、8.月经过多9.子宫肌瘤10.经前综合症11.盆腔炎症12.多毛症,痤疮13.卵巢功能性囊肿14.乳腺良性肿瘤,口服避孕药的治疗作用,其他：预防宫外孕、辅助生殖、预防OHSS,1.AUB-O（功血）,定义-指排除全身及生殖道器质性病变、因不排卵或稀发排卵引起的子宫出血-是由神经内分泌功能失调造成的分类 根据排卵的有无分为 A.无排卵型功血 B.排卵型月经失调,无排卵型AUB病因,青春期：中枢发育不全为主围绝经期：卵巢反应不良为主生育期：内、外环境刺激影响下丘脑-垂体-卵巢轴功能的稳定:PCOS、高PRL 长期无排卵见于某些内分泌疾病,无排卵AUB的发病机理,生殖内分泌轴未完全协调 无排卵、无孕
4、激素分泌 雌激素持续刺激子宫内膜过度增殖 体内的雌激素不能支持过厚的子宫内膜 内膜部分脱落，部分未脱落 持续、大量出血,无排卵AUB的临床表现,阴道出血：完全无规律的子宫出血出血间隔时间：可长可短出血持续时间：可长可短出血量：可多可少其他：贫血BBT单相,无排卵AUB的处理,止血：内膜脱落法内膜修复法内膜萎缩法：孕激素、OC 调节周期：诱导排卵定期黄体酮撤退避孕药,内膜萎缩法,口服避孕药止血：适用于HB80g/L，一般情况较差者OC3片/日 X 7天2片/日 X 7天1片/日 X 7天,无排卵型AUB的治疗,Horm Res 2001;569suppl 1):82-85Henry G.Burg
5、er,Physiological Principles of Endocrine Replacement:Estrogen;,终止淋漓出血,出血量不多，淋漓不净 复合型OC 1片，qd 21天；建议治疗3-6个周期,排卵型AUB的治疗原则,月经过多：内膜萎缩治疗-OC排卵期出血：一般仅给对症止血治疗或抑制排卵-OC 经前出血：可在出血前补充孕激素或HCG，也可在早卵泡期用CC改善卵泡发育及黄体功能-OC月经期长：在月经第57天起给小剂量雌激素帮助内膜修复，或氯底酚促卵泡正常发育，在前一周期的黄体期用孕激素促使内膜规则脱落-OC,妈富隆减少经量,Bilotta P,et al.Arzneimit
6、telforsch/Drug Res 1988;38:932-4,图：同服药前相比，服妈富隆后，月经量的变化(%妇女，n=11,605),周期,妈富隆控制月经天数,图:同服药前相比，服妈富隆后，月经持续时间的变化(%妇女,n=11,605),Bilotta P,et al.Arzneimittelforsch/Drug Res 1988;38:932-4,周期,2.痛经,经期前后或行经期间，出现下腹部痉挛性疼痛，可伴有全身不适,继发性痛经(II度)子宫内膜异位症盆腔炎子宫畸形腺肌病、内膜息肉其它,原发性痛经(I度)内膜管型脱落（膜性痛经）子宫发育不全子宫屈曲或颈管狭窄不良体姿及体质因素变态反应
7、状态及精神因素,原发性痛经,我国1988年发病率36.1%，瑞典1982年数据72%与年龄密切相关：1618岁82%，育龄期40%，50岁20%；已分娩、OC者痛经发病率低；初潮早、经期长、经量多者痛经重；大多数女性在初潮后前3年内有痛经现象对美国青春期女性的调查:60%患有痛经，有14%造成误学 对土耳其青春期女性的调查:有25.6%造成误学,原发疼痛机制,子宫内膜前列腺素浓度升高子宫肌纤维收缩,原发性痛经治疗方法,水杨酸类等；口服避孕药抑制排卵；纠正雌孕激素失衡状态；抑制PG合成；前列腺素合成酶抑制剂，消炎痛等；钙离子拮抗剂，尼弗地平等；腹腔镜下子宫神经部分切除术。,OCs 改善原发痛经的
8、机理,通过OCs抑制排卵，减少子宫内膜产生的前列腺素。通过减少经量，从而减低经血中的前列腺素。用法：OC 36周期,www.contraceptiononline.org,痛经,所有激素避孕药均可减少或消除痛经，并能减少前列腺素的产生和释放。一项在青少年中进行的随机安慰剂对照临床试验显示，低剂量口服避孕药比安慰剂更能有效缓解痛经相关的疼痛（P=0.004）。治疗3个周期后，低剂量口服避孕药的使用者疼痛水平降低（P=0.02），并且需要较少的止痛药物（P=0.05）,3.单纯性增生,1.抑制H-P-O：E2在早卵泡期水平2.萎缩内膜：选择“P”3.保持周期：撤退性出血4.连续抑制：1-2片/天*
9、40+天5.用药期限：取决“过长”范围、程度、贫血、E2水平、内膜厚度6.随访：内膜活检7.转入：孕酮类调整周期性 诱发排卵,4.高促性腺素闭经,1、抑制H-P2、减少卵巢应激状态3、增加E-R，FSH-R4、保持周期，防止萎缩5、防止低雌素症状6、防止骨丢失（EE30ug/d)7、心理治疗，生活质量,5.治疗PCOS的作用,1、抑制H-P2、LH下降3、泡膜细胞合成T减少4、防止内膜增生过长5、萎缩内膜，在早卵泡期水平，保持“月经”6、缩小卵巢,为诱发排卵准备7、长期治疗8、INSIR无效9、协同减肥,短效口服避孕药治疗PCOS机理,雌激素,卵巢缩小,卵巢局部雄激素浓度,改善高雄激素体征,控
10、制月经周期阻止子宫内膜增生,血LH,避孕药,肝脏SHBG,卵巢雄激素产生,血游离睾酮,多毛症女性的男性荷尔蒙参数变化从基准点至疗程6的变化,-100,-50,0,50,100,150,200,250,300,性激素结合球蛋白水平,游离睾酮,游离雄激素指数,基于标准点的变化率,Escobar-Morreale et al.2000,*p0.001(样本=16),*,*,*,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,疗程 3,疗程 6,疗程3,疗程6,女性的比例,持续,新生,消失,Marvelon对于痤疮和皮脂溢的影响,皮脂溢(样本=917),痤疮(样本=1021),Bil
11、otta and Favilli 1988,150 m g LNG+30 m g EE,SHBG，FT 的生物效应,常用孕激素抗雄激素活性的比较,抗雄活性比较(Hershberger测试),OC在PCOS不孕症中的应用,36岁、对CC不敏感的PCOS雄激素偏高可先用36个月OC促排卵治疗自然排卵,妈富隆治疗PCOS,PCOS 139例，共计198个周期观察组：经Marvelon前期治疗（2-3个周期）后，再诱导排卵对照组：直接诱发排卵,组别 例数 促排卵例数 促排卵周期数 促排卵周期排卵率 促排卵患者妊娠率,观察组 73 59 110 73.64%(81/110)49.15%(29/59)对照
12、组 66 66 133 57.89%(77/133)31.82%(21/66),中国综合临床 2006；3（22）269,6.子宫内膜异位症，腺肌症的特点,1、雌激素依赖性2、痛经、月经量多、不孕3、进行性，复发性4、良性 恶变率低5、治疗的关键 降低雌激素,OC-子宫内膜异位症/腺肌症,1、抑制排卵2、降低E2，早卵泡期水平3、病灶不同程度萎缩，功能下降4、PG 下降5、保持“月经”，解除症状6、防止病灶发展，观察7、长期应用8、随访：病灶，血脂，血凝，肝肾功能9、复发,内异症常用药物的作用,子宫内膜异位症治疗,美国妇产科指导手册建议：子宫内膜异位症术后长期周期性使用口服避孕药（不欲生育者）
13、,子宫内膜异位症/子宫腺肌症 相关性下腹痛,临床上使用激素避孕药的目标应该是达到无月经出血的状态。可以通过雌/孕激素复合避孕药的“长周期”方案或LNG-IUS实现使用激素避孕药达到闭经后，可以获得个别的最大抑制作用，但并不是去除子宫内膜异位病灶,口服避孕药配伍消炎痛系统治疗子宫腺肌症的效果,口服避孕药配伍消炎痛系统治疗子宫腺肌症的效果,已确诊子宫内膜腺肌症患者50例口服短效避孕药（1号）：月经第5日开始，1片/天*22天，持续12个周期消炎痛 月经第1天，2550mg/天*5天，3周一疗程,结果,1.对子宫腺肌病病灶的影响9周期后：病灶缩小1212周期后：病灶明显缩小16压痛或触痛与初诊相比明
14、显减轻2.对月经的影响经量减少，经期缩短3.对痛经的影响痛经症状均明显好转,7.经前期紧张综合征（PMS）,屈螺酮有较强的抗盐皮质激素作用。对遭受PMS折磨的女性，如果希望避孕，可以选用含屈螺酮的口服避孕药。已证实，含有3mg屈螺酮和30g炔雌醇的复合制剂可有效减轻PMS此外，可选择含低剂量雌激素的OC：美欣乐,经前期紧张综合征（PMS）,一项前瞻性RCT分别采用含有3mg屈螺酮/30g炔雌醇的复合制剂和含有150g左炔诺孕酮/30g炔雌醇的复合制剂，均证实是对PMS有效的。但含屈螺酮的制剂对于PMS的治疗效果明显（P0.0001）优于后者,经前期紧张综合征（PMS）,优思明可以导致轻微的尿钠
15、增多和轻度的肾素-醛固酮系统代偿，导致体重和血压的轻度下降，这在使用含屈螺酮避孕药的“长周期”治疗中改善更多,亚群：经前期综合征,Serfaty et al.Eur J Contracept Reprod Health Care 1998;3:179-189,8.绝经前和围绝经期,绝经前和围绝经期（年龄4052岁）会出现一系列的问题：包括经常性月经周期紊乱频繁的月经量过多/子宫出血更容易有卵巢囊肿频发的PMS持续性痛经开始出现更年期症状并需要安全的避孕方式所有这些问题都可以通过激素避孕药的使用来解决,绝经前和围绝经期,多主张选用基本上是非口服的激素避孕药制剂，可以减少或避免不适当的代谢作用。可
16、考虑的制剂是LNG-IUS、POP和孕激素缓释剂。对于绝经前妇女，LNG-IUS是这一时期替代子宫切除术的另一选择。,9.乳腺良性增殖性疾病,多年来人们已经知道口服避孕药对良性乳腺病变具有有益的作用已经证明有强大孕激素效应的口服激素避孕药可以减轻乳腺疼痛症状乳腺超声证实可以减少乳腺良性增生性病变的发生,乳腺良性增殖性疾病,口服避孕药可以使良性乳腺病变显著降低(RR为0.78，95%可信区间为0.260.53)所选用的制剂应当有强的孕激素作用,10.子宫肌瘤,激素避孕药可使子宫肌瘤缩小（RR为0.5，95%可信区间为0.30.9）已经发现使用LNG-IUS对子宫肌瘤的女性具有良好的作用。有关与子
17、宫肌瘤相关的月经量过多问题，一项大型的多中心研究表明，使用LNG-IUS 5年后，子宫肌瘤的进展减慢、子宫手术率降低。,11.卵巢囊肿,如果下丘脑-垂体-卵巢轴没有得到适当的控制，激素避孕药的使用可以导致卵巢囊肿的发生激素避孕药可用于功能性卵巢囊肿的治疗，这取决于炔雌醇的剂量,12.改变月经周期的方法,推迟月经周期：服完一盒妈富隆后，取消停药间隔，接着继续服用下一盒药，一直服到所希望停药的那一天。改变月经周期：可以通过提前停药、缩短停药间隔、提前服用下一板避药改变下次月经来潮的时间。,OC在IVF中的应用,OC在卵巢正常反应者中的应用OC在卵巢高反应者中的应用OC在卵巢低反应者中的应用,OC在
18、卵巢正常反应者中的应用,GnRHa联合Gn促排卵中存在的问题：应用GnRHa起始阶段骤发（flare up)作用易导致卵巢囊肿形成使用GnRHa后意外怀孕由于GnRHa的骤发作用，可能造成部分卵泡提前发育，导致卵泡发育不同步,OC在卵巢正常反应者中的应用,OC预处理的优点：OC预处理可以调整月经周期，便于周期中临床医生计划安排工作降低GnRHa 周期中卵泡囊肿的发生率抑制晚黄体期内源性FSH升高，使卵泡发育同步化，增加获卵数避免了GnRHa应用后意外怀孕。,OC在卵巢高反应者中的应用,卵巢高反应患者通常是指卵巢呈PCO改变或是PCOS患者。此类患者对外源性Gn敏感，Gn剂量不易把握，量少时达不
19、到治疗效果，量多是容易出现多卵泡发育，易发生OHSS。IVF周期临床处理十分困难。,OC在卵巢高反应者中的应用,OC预处理的优点 OC通过对性腺轴的负反馈作用，联合GnRHa降调节，对性腺轴起到双重抑制作用，降低卵巢反应性，减少卵泡发育数量，降低OHSS发生率。OC 调整月经周期，有计划安排工作。减少卵泡囊肿发生。OC 调整月经周期，改善子宫内膜容受性。,OC在卵巢低反应者中的应用,低反应通常是指应用常规超促排卵方案确不能获得理想超促排卵效果的患者。临床表现为对促性腺激素（gonadatropin Gn）药物不敏感，导致卵泡生长缓慢，Gn用量多，获卵数少，妊娠率低，甚至中途取消治疗。文献报道：
20、COH中卵巢低反应的发生率为9-24%。卵巢低反应已成为影响IVF-ET结局的一个重要因素。,OC在卵巢低反应者中的应用,卵巢低反应的病人内源性FSH增高，卵泡提前发育，造成卵泡发育不同步，且对外源性Gn不敏感。OC通过对性腺轴的负反馈作用，使内源性FSH降低，诱导FSH受体生成，提高对外源性Gn敏感性。抑制晚黄体期内源性FSH升高，使卵泡发育同步化，增加成熟卵子数。,适应症和慎用适应症：无生育欲望的已婚妇女 有性生活的未婚妇女 新婚夫妇无不孕危险因素者 绝经前期 人流术后慎用：脂代谢异常、重度肥胖、糖代谢异常、肾移植使用环孢素者慎用，长期服用口服避孕药可能加重糖耐量损害程度,禁忌症 严重心肺功能不全 肝、肾功能不全 静脉血栓史 冠心病、中风 乳腺癌、子宫内膜癌、其他激素依赖性肿瘤 肝癌 子宫出血原因不明 可疑妊娠 35岁以上重度吸烟的女性,警 惕,1、COC非处方药2、COC影响：HPOU 代谢 血凝 肿瘤3、相当安全 相对安全4、密切随访,单击此处编辑母版文本样式第二级第三级第四级第五级,放映结束 感谢各位批评指导！,让我们共同进步,
