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1、镇痛药疼痛是作用于身体的伤害刺激在脑内的反映，是机体的一种保护机能。许多疾病都导致疼痛，这不仅使病人痛苦，严重的会引起血压降低，呼吸衰竭，甚至危及生命。镇痛药可使疼痛减轻或消除。其作用机制是作用于阿片受体，抑制痛觉中枢。并产生其它中枢神经方面的作用，如麻醉作用和呼吸抑制作用等，故称为麻醉性镇痛药。它们常具有成瘾性和耐受性。由于这类药物的滥用给社会造成较大的危害，大部分属于国家“麻醉药物管理条例”进行管制的药物。另一类常用于镇痛的药物是非甾体抗炎药，其作用机制是抑制前列腺素的生物合成过程。临床上主要用于外周性的钝痛，如：肌肉痛，关节痛，牙痛等的止痛。非甾体抗炎药与镇痛药有很大的区别，不易产生耐受
2、性及成瘾性。镇痛药可依来源不同，分为吗啡生物碱、半合成镇痛药和合成镇痛药。第一节 镇痛药的分类一、 吗啡生物碱来源于天然植物的吗啡，是最早使用的镇痛药，也是至今最常用的镇痛药之一。*盐酸吗啡化学名为17-甲基-3-羟基-4，5-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6-醇盐酸盐三水合物。从植物罂粟(papaver somniferum)的浆果浓缩物即阿片中可提取得到粗品吗啡，经精制后成盐酸盐，供作药用。本品为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；无臭；遇光易变质。本品在水中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。吗啡结构具有部分氢化菲环的母核，由五个稠杂环组成的刚性分子，具有5个手性碳原子(C5, C
3、6, C9, C13, C14)，有旋光性。天然存在的吗啡为左旋体，水溶液的a= -98。吗啡既含有酸性的酚羟基，又有碱性的叔胺基团，为两性药物。其pKa(HA)，pKa(HB+)分别为9.9，8.0。吗啡与酸可生成稳定的盐，如盐酸盐，硫酸盐，氢溴酸盐。临床上常用吗啡的盐酸盐。吗啡及其盐类的化学性质不稳定，在光照下即能被空气氧化变质，这与吗啡具有苯酚结构有关。氧化可生成伪吗啡和N-氧化吗啡。伪吗啡亦称双吗啡，是吗啡的二聚物，毒性增大。故本品应避光，密封保存。吗啡 伪吗啡 N-氧化吗啡吗啡盐类水溶液的稳定性与溶液的pH值有关：在酸性溶液中较为稳定，而在中性或碱性溶液中则易被氧化。故在配制吗啡注射
4、液时，通常调整pH值在35左右。此外，由于吗啡的氧化反应为自由基反应，空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子均可促进此反应。故其注射液除调pH外，还可充氮气，或加入焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和EDTA-2Na等作稳定剂。吗啡作用于阿片受体，产生镇痛，镇咳，镇静作用。临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。本品为成瘾性麻醉药，须按国家法令进行管理。*吗啡的化学结构特征3-酚羟基：具弱酸性，易氧化6-醇羟基：中性，易脱水醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水N-CH3：碱性，可用于成盐7,8-双键：可用于还原成饱和环二、半合成镇痛药吗啡的镇痛作用很强，但易成瘾，并有抑制呼吸中枢的副作用。寻找无成瘾性的镇
5、痛药一直是药物化学家的目标。吗啡分子中有一些易进行化学修饰的部位，例如3位，6位的羟基，7、8位间的双键和17位氮上的取代基等。人们在上述的位置上对吗啡进行结构改造。另外，以蒂巴因为原料，也得到一些半合成的6，14乙撑基桥的有特色的镇痛药物。代表药物见下表：药名结构特点作用特点激动剂可待因Codeine3位酚羟基成甲醚镇痛活性是吗啡的1/6乙基吗啡Ethylmorphine3位酚羟基成乙醚镇痛作用约为吗啡的1/10，只作为镇咳药异可待因Heterocodeine吗啡6位醇羟基甲基化镇痛作用增强二醋吗啡(Diamorphine，又名海洛因)两个羟基的二乙酰化物镇痛作用是吗啡的510倍，但更易成瘾
6、而被定为禁用的毒品氢吗啡酮Hydromorphone将7、8位间双键氢化，6位羟基氧化成酮作用为吗啡35倍二氢埃托啡Dihydroetorphine6，14-乙撑基，镇痛作用强于吗啡数百倍部分激动剂丁丙诺啡Buprenorphine 6，14-乙撑基，17-环丙甲基，7a(S)-1-羟基-1，2，20-三甲基丙基用于中度至重度疼痛止痛，也用于辅助麻醉，和戒断治疗拮抗剂纳洛酮Naloxone17位氮原子上的甲基被烯丙基取代阿片受体专一性拮抗剂，用于阿片类药物中毒的解毒剂和戒毒剂纳曲酮Naltrexone17位氮原子上的甲基被环丙烷甲基取代*盐酸纳洛酮化学名为17-烯丙基-4，5-环氧基-3，14
7、-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐二水合物。本品水溶液为酸性，pH为3.04.5，游离酚羟基遇三氯化铁试液显淡蓝紫色。当吗啡类药物氮原子上的甲基被烯丙基，环丙烷甲基或环丁烷甲基等35个碳的取代基取代后，一般镇痛作用减弱，成为阿片受体拮抗剂或拮抗性镇痛药。纳络酮17位氮原子上为烯丙基取代，是阿片受体的纯拮抗剂，对阿片受体拮抗作用的强度依次为 k受体。纳络酮是研究吗啡受体的重要工具药物。在临床上主要用作吗啡过量的解毒剂。三、合成镇痛药合成镇痛药按化学结构类型主要可分为：吗啡喃类、苯吗喃类、哌啶类和氨基酮类。1、吗啡喃类吗啡的结构中去掉E环称为吗啡喃，左啡诺（Levorphanol）镇痛作用比吗啡增强4倍
8、，而且由于亲脂性加大，作用时间可维持8小时。布托啡诺（Butorphanol）是阿片受体拮抗剂，同时是k受体激动剂，成瘾性小。这种具有激动-拮抗双重作用的药物，被称为部分激动剂。 左啡诺 *酒石酸布托啡诺 ButorphanolTartrate化学名为(-)-17-(环丁基甲基)-吗啡喃-3，14二醇酒石酸氢盐。本品为白色粉末，易溶于水和稀酸。需密闭保存，注射液要避光保存。本品用于中度和重度疼痛患者的镇痛，也作为麻醉的辅助用药，肌肉注射后10分钟开始显效，可持续到34小时。药理作用类似喷他佐辛，长期使用本品可导致吗啡类药物的依赖性，但本品被滥用的可能性较小。2、苯吗喃类吗啡喃进一步除去C环称苯
9、吗喃类，但在C环断裂处保留小的烃基作为C环的残基，使立体构型与吗啡更相似。这类结构的显著特点是氮原子上甲基衍生物的镇痛作用通过k受体激动剂介导，大多对受体有拮抗作用，成瘾性低，也属于具有激动-拮抗双重作用的拮抗性镇痛药。喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）是第一个非麻醉性镇痛药，成瘾性很小。它的类似物还有非那佐辛（Phenazocine），镇痛作用约为吗啡的10倍，并有肌肉松弛的作用，成瘾性很小。在苯环上引入对氟苯酮得到氟镇痛新（ID-1229），镇痛作用强于非那佐辛。 非那佐辛 氟镇痛新*盐酸喷他佐辛化学名为()1，2，3，4，5，6-六氢-6，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基
10、)-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-8-醇盐酸盐，又名盐酸镇痛新。本品为白色或微褐色粉末，无臭，味微苦。喷他佐辛属苯吗喃三环化合物，是一个非成瘾性的阿片类的合成镇痛药。结构中2，6，11三个碳为手性碳，具旋光性，左旋体的镇痛活性强于右旋体20余倍。临床上用消旋体，其6位，11位甲基处于顺式。本品口服后自胃肠道吸收，由于首过效应，其生物利用度低。经肝脏氧化代谢失活，氧化部分在氮上的侧链，代谢产物及镇痛新的葡萄糖苷，经尿排出。喷他佐辛为阿片受体部分激动剂，作用于型受体，大剂量时有拮抗吗啡的作用。临床上主要用于镇痛，镇痛强度为吗啡的1/3。优点是副作用小，成瘾性小。本品用于口服，注射时用喷他佐辛的乳
11、酸盐。3、哌啶类本类药物可以看作是吗啡结构中仅保留A环和D环的类似物。哌替啶（Pethidine）是第一个合成类镇痛药，镇痛作用相当吗啡的l/61/8，成瘾性也显著降低。在哌啶环的3位引入甲基，得到一对光学异构体阿法罗定（-Prodine）和倍他罗定（-Prodine）。当哌替啶结构中哌啶环上的氮-甲基以较大的基团取代时，可使镇痛作用增强，例如匹米诺定（Piminodine，去痛定）。在苯基和哌啶之间插入氮原子，使原来的酯成为酰胺，得到4-苯胺基哌啶类，镇痛作用更强，其中芬太尼（Fentanyl）镇痛作用比吗啡强80倍。在芬太尼哌啶环4位引入小的烷基或烷氧基团，1位引入杂环，可得到活性更强的药
12、物，如：舒芬太尼（Sufentanil）和阿芬太尼（Alfentanil）。 阿法罗定 倍他罗定 匹米诺定 芬太尼 舒芬太尼 阿芬太尼 *盐酸哌替啶化学名为1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。又名度冷丁。 本品为白色结晶性粉末，味微苦。mp. 186190。易吸潮，遇光易变质，故应密闭保存。本品易溶于水或乙醇，溶解于氯仿，几乎不溶于乙醚。水溶液pH 4.55.5。pKa 8.7。盐酸哌替啶水溶液用碳酸钠试液碱化后，可析出油滴状的哌替啶，放置后渐凝为黄色或淡黄色的固体，mp. 3031。本品结构中含有酯键，但由于苯基空间位阻的影响，水解的倾向性较小。哌替啶口服给药受首过效应影响，生物利用度
13、约为50%，故采用注射给药。本品在肝脏代谢，主要为水解和N-去甲基化产物如哌替啶酸，去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，并与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。去甲哌替啶的镇痛活性仅为哌替啶的一半，而惊厥作用则大两倍。 哌替啶酸 去甲哌替啶 去甲哌替啶酸哌替啶为阿片受体激动剂，镇痛活性仅为吗啡的1/10，且成瘾性弱，不良反应减少。但本品起效快，作用时间短，常用于分娩疼痛的止痛，对新生儿呼吸抑制作用的影响也较小，本品还具有解痉作用。*枸橼酸芬太尼化学名为N-1-（2-苯乙基）-4-哌啶基-N-苯基-丙酰胺枸橼酸盐。芬太尼系哌替啶结构改造得到的镇痛药，其镇痛机理与吗啡相似。本品的镇痛效力强，成瘾性亦强。本品的镇痛作用
14、出现较快，持续时间短。可用于麻醉前给药及诱导麻醉，在各种手术中作为辅助用药与全麻药合用。芬太尼主要在肝脏代谢，代谢产物及约10%的原形药物经肾由尿排出。一般不良反应可出现低血压、眩晕、视觉模糊、恶心、呕吐等。枸橼酸芬太尼的合成路线见下：4、氨基酮类本类药物又称苯基丙胺类，无吗啡类药物通常具有的哌啶环，是一种开链的，高度柔性分子。代表药物为美沙酮（Methadone）和右丙氧芬（Dextropropoxyphene）*盐酸美沙酮化学名为4，4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐。本品为无色结晶或白色结晶性粉末，溶于水，易溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。mp. 230234。本品游离碱的pKa（H
15、B+）为8.3，1%的水溶液pH为4.56.5。本品的水溶液不稳定，在光照下变色。本品的6位碳为手性碳，其左旋体D25 -145，镇痛活性大于右旋体。临床使用外消旋体。美沙酮在体内主要代谢途径是N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基还原等。代谢产物仍具镇痛作用且作用时间较长。本品为阿片受体激动剂，镇痛效果强过吗啡和哌替啶。适用于各种剧烈疼痛，并有显著镇咳作用。本品的有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小。但本品的成瘾性较小，临床上用于戒除海洛因成瘾的替代疗法。*右丙氧芬化学名为（1S，2R）-1-苄基-2-甲基-3-二甲氨基-1-苯丙醇丙酸酯。本品临床使用右旋体，用于轻度和中度疼痛的止痛，其镇咳
16、作用很小，而左丙氧芬主要用于镇咳，几无镇痛作用。本品主要用于与阿司匹林、对乙酰氨基酚等解热镇痛药复方制剂中。在推荐剂量时副作用较吗啡小很多；但过量使用，会导致严重的毒副反应，甚至致死。5、其它合成镇痛药*盐酸布桂嗪化学名为1-正丁酰基-4-肉桂基哌嗪盐酸盐。本品镇痛作用约为吗啡的1/3，显效速度快，一般注射后10分钟起效。临床上用于各种疼痛，如神经痛、手术后疼痛、腰痛、灼烧后疼痛、排尿痛及肿瘤痛。偶有恶心或头晕、困倦等，停药后即消失，连续使用本品可致耐受和成瘾，故不可滥用。第二节 镇痛药的构效关系各类镇痛药的化学结构有较大的区别，但都具有相似的药理作用，这被解释为药物都是通过与体内的阿片受体作用而呈现共同的镇痛作用。1954年根据吗啡及合成镇痛药的共同药效构象提出了三点结合的阿片受体模型。药物与受体模型在立体关系和电性关系上互相配合。阿片受体模型从镇痛药的构效关系研究可知，镇痛药分子至少需有以下结构部分：（1）有一个碱性中心，在生理pH条件下大部分电离为阳离子，可与受体表面的阴离子受点a结合。（2）具有苯环，与受体的平坦区b通过范德华力结合。（3）活性中心和芳环与受体结合时，烃基部分(相当吗啡结构的C-15 / C-16 )凸出于平面的前方，正好与受体的凹槽（c）相适应，以疏水作用相结合。
