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1、第十五章生物利用度和生物等效性,第一节 生物利用度,生物利用度(bioavailability,F)是指药物吸收进入体循环的速度与程度。,包括药物吸收程度：用AUC来表示 药物吸收速度：用Cmax、tmax来表示,一、生物利用度的概念,生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利用度。绝对生物利用度是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值。是以静脉注射(iv)制剂为参比标准,获得药物吸收进入体循环的相对量。通常与比较二者AUC。,1、绝对生物利用度,（absolute bioavailability，Fabs）,（给药剂量相同）,（给药剂量不同）,2.相对生物利用度,相对生物利用度是以非静脉途径给
2、药的制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体内的相对量。是同一受试者不同时期服用受试制剂(T)与标准参比制剂(R)后，受试制剂的AUC与标准参比制剂的AUC比值，即：,（relative bioavailability，Frel）,二、生物等效性(Bioequivalence，BE),指同一药物的不同制剂在相同剂量下，反映生物利用度（吸收速度和程度）的主要药动学参数无统计学差异，则认为生物等效，即两种制剂具有相似的安全性和有效性。,BA和BE均是评价制剂质量的重要指标。BA的作用：为了确定新药处方、工艺合理性，常需要比较改变处方工艺后制剂能否达到预期的生物利用度。通过BA研究来确定剂型的合理性，确定
3、新剂型的给药剂量。,BE的作用 通过BE研究来证实新制剂与原制剂是否生物等效。仿制生产已有国家标准的药品时，通过BE研究来证明仿制药品与原创药品是否具有生物等效性。则可批准上市，免去繁杂的临床前和临床研究。药品批准上市后，如处方组成、比例和工艺发生变更时，需要进行BE研究，以考察变更后和变更前产品是否生物等效。以提高生物利用度为目的研发的新制剂，需进行BA研究。所以生物等效性已经成为国内外药物仿制和移植品种的重要评价内容，也是药物制剂开发中最有价值的评价指标。,血药浓度法（最常用）尿药浓度法药理效应法,二、生物利用度的研究方法,1、血药浓度法,血药浓度法是生物利用度研究的最常用方法。受试者分别
4、给予受试制剂和参比制剂，测定血中药物浓度，计算AUC、tmax、Cmax等参数，估算生物利用度。,一般情况下进行单剂量给药测定生物利用度，以下情况可采用多剂量给药，用稳态血药浓度估算生物利用度：,吸收程度相差不大，吸收速度有较大差异。生物利用度个体差异大。缓控释制剂,多剂量给药 达稳态后采集一个时间间隔的血样进行测定，计算该时间间隔内的AUC值。并进行比较。,2、尿药浓度法,当原型药物及其代谢产物大部分（70%以上）经尿排泄，且排泄量与吸收量比值（肾排泄率）恒定时，则药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算。优点：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。缺点：影响因素多，误差大，尿样收集时间长，应用少，
5、血药法受限时采用。,单次给药后，受试药品和参比药品的剂量相同，可按下式计算相对生物利用度。,3、药理效应法法,如果利用上述两种方法困难时，而药理效应能够比较容易定量测定（如瞳孔大小、血压、体温等）时，可采用该法。但该法不是首选。,三、生物等效性研究方法,生物等效性的研究方法有,药物动力学研究方法药效学研究方法临床比较试验体外研究,1.药物动力学研究方法,即采用人体生物利用度比较研究的方法。经药动学研究获得C-t曲线和主要药动学参数，经统计学比较AUC、tmax、Cmax是否有统计学差异，判断两制剂是否等效。,2.药效学研究方法,无可行的药动学研究方法（如无灵敏的血药浓度检测方法）时采用此法。采
6、用可分级的定量（痊愈、显效、进步、无效）的药效学指标进行比较。,3.临床对照实验,是较为直接的评价方法。指在药物临床试验中，给与患者两种制剂后，观察药物的疗效、不良反应与毒性的差异进行评价。缺点：样本量大（不低于100例）、检测指标不灵敏、影响因素多、试验周期长、成本高,4.体外研究方法,FDA规定下列一些情况 高溶解性、高渗透性、快速溶出的口服制剂（溶出吸收不是限速步骤），辅料不影响吸收，不是窄指数药物可采用体外溶出度比较研究的方法，来证明生物等效。,优点：经济简单，省去大量繁琐的体内研究工作。缺点：局限于某些药物。,四、制剂生物等效性的试验指导原则,新药生物利用度评价属于新药临床试验一部分
7、，需满足临床试验管理规范（GCP）要求。,（一）、研究单位,属于临床研究，经国家(CFDA)批准的临床药理基地。具备基地应具备良好的医护条件、分析测试条件、良好的数据分析处理条件，并按规范（GCP）要求进行试验。参加人员包括：临床药物动力学研究人员、临床医师、分析检验技术人员、护理人员等。,受试制剂：临床前研究工作已经完成，并获得CFDA的临床试验批文。在符合GMP车间生产的中试产品。有质量检验报告，供试品的规格、剂型、生产厂家、批号、保存条件、有效期均应齐全。,参比制剂：绝对生物利用度研究,需选择已上市静脉注射剂作为参比制剂。相对生物利用度选用已批准上市的相同药物相同剂型的主导产品（最初批准
8、的）为参比制剂。,（二）受试药品与参比药品,（三）受试者,为减少与药品间差异无关的差异，一般选择健康男性。妇产科用药以健康妇女作受试者，实验药品毒性大、抗肿瘤或有依赖性，应选择该类药品治疗的患者。通常健康志愿者体内足以检测制剂的差异性，无需做特殊人群的试验。受试者选择条件:年龄一般1840岁，同一批受试者年龄不超过10岁。体重为标准体重。身体状况良好：受试者应经过肝、肾功能及心电图等项检查。试验期间,禁忌烟酒。试验前两周内未服用其他一切药物,同意签署知情同意书。,受试例数与准备,为保证统计结果的可信，受试者应有足够数量。受试者人数一般考虑1824例,可满足大多数药物对样本量的要求。,1.试验标
9、准化,试验过程应该标准化。如标准化餐食、液体摄入、运动等实验前1周开始停用任何药物。摄入液体可能影响口服制剂的胃排空和溶出等，受试制剂和参比制剂均用标准体积（一般200ml温开水吞服）。服药前后1h可自由饮水，4h后进食标准餐。试验期间禁止吸烟、禁喝含酒精饮料、茶和咖啡，避免剧烈运动。,（四）试验实施,2.试验设计,生物利用度影响因素多，实验设计应合理，避免个体差异和试验误差的影响。,随机交叉试验设计 是目前应用最多最广的方法。随机：即受试者的来源、分组和服药顺序等均随机。交叉试验：即同一受试者在不同时间分别服用供试品和参比制剂，克服个体差异。,根据试验制剂数量不同一般采用两制剂双周期交叉（2
10、2）、三制剂三周期二重33拉丁方交叉实验设计。,两制剂双周期交叉试验设计,三周期二重33拉丁方交叉实验设计,三种制剂的6种组合顺序均在试验中出现，避免用药顺序对结果的影响。,3.洗净期,两次试验周期间隔的时间。目的是避免前一次所用药物对后一次试验验产生的影响。通常要求7个t1/2以上，一般12周。,4.服药剂量,进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量一般应与临床用药剂量一致。对于一些剂量特别小，血药浓度很低，检测方法受限的药物制剂，可适当增加剂量，但最大不能超过安全剂量。受试制剂和参比制剂最好应用等剂量。如需使用不相等剂量时，应说明原因，计算生物利用度时应以剂量校正。,5.取样点的确定,通
11、常应有预实验或参考文献。服药前取空白血样。一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、峰浓度附近和消除相。一般在吸收相取3个点，峰浓度附近3个点，消除相35个点。取样持续到3-5个半衰期或血药浓度为Cmax的1/101/20，AUC0-t/AUC0-大于80%。,6.空腹或餐后,BE研究一般在空腹进行。如果药品说明书中推荐空腹服用，则禁食服用。说明书推荐餐后服用，则餐后条件下进行。,（五）生物样品定量分析,与临床前药物动力学的检测方法相似。检测方法应选择灵敏度高、专属性强、精密度好、准确度高的分析方法。检测方法的确证主要包括线性范围、选择性、最低定量限、精密度、准确度、样品稳定性、提取回收率等。
12、分析方法确证完成后，方可测试未知样品。每批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并随行高中低三个浓度质控样品，如质控样品测定结果不符合要求，则该批样品测试结果作废。质控样品的偏差应小于15%，低浓度点偏差应小于20%。,（六）数据处理,提供所有受试者所有时间点受试药品和参比药品的药物浓度、平均浓度（包括SD和RSD），血药浓度时间曲线、平均曲线（包括SD），单剂量给药，获得AUC、Tmax、Cmax等参数。多剂量给药，提供AUC0-、Cmaxss、Cminss。,（七）临床研究报告,包含以下内容实验目的生物样品分析方法数据和图谱实验设计方法：受试者资料、样本例数、参比制剂、给药剂量、服药方法、采样
13、时间点安排。原始测定浓度数据、药时曲线、药动学参数。数据处理程序、统计方法。不良反应观察结果，受试者退出记录和原因。结果分析和讨论参考文献,五、生物等效性的评价与统计分析,统计学方法,生物等效性评价，即评价AUC、tmax、Cmax三个参数是否有统计学差异。主要方法有：多因素方差分析显著性检验（P 0.05）。双单侧t检验（P 0.05）90%置信区间（可信限为80125%）秩和检验（P 0.05）即可认为两制剂等效。,1、方差分析,在BE研究中，用于评价受试药品和参比药品的组内和组间差异，即个体间、试验周期间、制剂间的差异。通常无效假设是两制剂不等效，显著水平为0.05，P0.05认为两药物
14、制剂间的差异有统计学意义。,2、双单侧t检验,属于等效性检验，设定的无效标准是两药物制剂不等效，只有在P0.05 时，说明受试制剂没有超过参比制剂的高限和低限，认为两制剂等效。我国目前以AUC为指标时的生物等效性判断标准为：受试制剂与参比制剂的AUC对数比值的90%可信限为0.801.25置信区间内。所以，受试药品的数值大于参比药品的80%，且经过单侧t检验有统计学意义(P0.05)，小于125%经过单侧t检验有统计学意义(P0.05)，即在两个方向上的单侧t检验均能以95%的置信度确认没有超过范围，才能确定生物等效,无效假设备选假设检验统计量,3、90%置信区间,生物等效性分析常用90%置信区间分析,只要满足以上90%置信区间的上下限落在0.801.25范围内，则可作出两制剂AUC等效的判断。,4、用于tmax等效性检验的非参数检验法,tmax是一种离散资料，不具有方差分析的基础，不适合前面三种方法，而宜采用非参数检验法的的秩和检验。tmax经非参数检验无差异（P 0.05），则供试制剂与参比制剂等效。,
