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1、第33章 核酸的降解和核苷酸代谢,（Degradation of nucleic acid and nucleotides metabolism）,一、核酸和核苷酸的分解代谢二、核苷酸的生物合成三、辅酶核苷酸的生物合成,一、核酸和核苷酸的分解代谢,不可逆,（磷酸解）,碱基的脱氨,嘌呤碱的分解代谢,腺嘌呤,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,腺嘌呤脱氨酶,鸟嘌呤脱氨酶,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,尿酸,嘌呤碱的分解代谢,尿酸,尿囊素,尿囊酸,尿酸氧化酶,尿囊酸酶,尿囊素酶,脲酶,黄嘌呤,乙醛酸,不同动物嘌呤代谢的最终产物,灵长类、鸟类：尿酸其他哺乳动物、软体动物：尿囊素 硬骨鱼：尿囊酸 软骨鱼和两栖类：尿
2、素 大多数海洋无脊椎动物：氨和CO2（如甲壳类动物）,（随尿液排出）,胞嘧啶和尿嘧啶的分解代谢,胞嘧啶,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,-脲基丙酸,-丙氨酸,胞嘧啶脱氨酶,二氢尿嘧啶脱氢酶,二氢尿嘧啶酶,脲基丙酸酶,胸腺嘧啶的分解代谢,-脲基异丁酸-氨基异丁酸,二氢胸腺嘧啶,胸腺嘧啶,二、核苷酸的生物合成,（一）嘌呤核苷酸的生物合成,嘌呤环各元素的来源,次黄嘌呤核苷酸的合成,各种嘌呤核苷酸的合成是先合成次黄嘌呤核苷酸，再转变成各种嘌呤核苷酸。此途径叫嘌呤核苷酸的从头合成途径（de novo synthesis pathway）。次黄嘌呤核苷酸的合成是在磷酸核糖上合成次黄嘌呤的，而不是先合成次黄嘌呤，再与磷
3、酸核糖结合的。,焦磷酸激酶,PRPP,次黄嘌呤核苷酸的合成途径,5-磷酸核糖-焦磷酸,5-磷酸核糖-胺,甲酰甘氨酰胺核苷酸 甘氨酰胺核苷酸,转酰胺酶,合成酶,转甲酰基酶,（注意转酰胺后核糖1位构型的变化）,次黄嘌呤核苷酸的合成途径,甲酰甘氨酰胺核苷酸,甲酰甘氨脒核苷酸,5-氨基咪唑核苷酸,5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸,5-氨基咪唑-4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸,合成酶,合成酶,羧化酶,合成酶,接前页,次黄嘌呤核苷酸的合成途径,5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸,5-氨基咪唑-4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸,5-甲酰胺氨咪唑-4-氨甲酰核苷酸,次黄嘌呤核苷酸,裂解酶,转甲酰基酶,合酶,接前页,腺嘌
4、呤核苷酸的合成,次黄嘌呤核苷酸,天冬氨酸,腺苷酸琥珀酸,腺苷酸,合成酶,裂解酶,延胡索酸,鸟嘌呤核苷酸的合成,黄嘌呤核苷酸 谷氨酰胺 鸟苷酸 谷氨酸,次黄嘌呤核苷酸 黄嘌呤核苷酸,合成酶,脱氢酶,核苷酸合成的补救途径,生物体内除了能以简单前体物质“从头合成”（de novo synthesis）核苷酸外，还能利用游离的碱基和核糖合成核苷酸。这个途径称为“补救途径”（salvage pathway）。,嘌呤核苷酸合成的补救途径,核苷磷酸化酶,腺苷激酶,磷酸核糖转移酶,磷酸核糖转移酶,只有腺苷酸能以上述方式产生，其他核苷酸只能按以下反应产生。,Lesch-Nyhan综合征,Lesch-Nyhan综
5、合征是一种与X染色体连锁的遗传代谢病，患者先天性缺乏次黄嘌呤（鸟嘌呤）磷酸核糖转移酶（HGPRT）。这种缺陷是伴性的隐性遗传性状，主要见之于男性。由于鸟嘌呤和次黄嘌呤补救途径障碍，产生过量的尿酸，导致肾结石和痛风。这些症状可通过别嘌呤醇（次黄嘌呤的类似物）对黄嘌呤氧化酶的抑制而得到缓解。Lesch-Nyhan综合征更严重的后果是自残肢体。,英国医生Thomas Sydenham对痛风病的描述,患者上床入睡时健康状况良好。清晨二时左右，他因大脚指剧痛而早醒：较少见的是脚后跟、踝或脚背剧痛。这种痛苦简直好像关节脱位一样，但是患部的感觉又好像浇了冷水。随之而来的是寒战和哆嗦，还有一点发烧。开始本来不
6、算太厉害的疼痛这时变得更为严重。随着这种痛苦程度的增加，寒战和哆嗦也加重。过了一段时间之后，这种现象达到高峰，患部涉及跗骨和跖骨及其韧带。忽而是韧带剧烈拉伸和撕裂，或而是一阵剧痛，现在又是一种重压和绷紧感。这时患部的感觉如此敏锐和强烈，它甚至经受不住被子的重量，也受不住一个人在屋里走动时所引起的刺耳声。整个夜晚都在痛苦、失眠、患部转动和在不断地改变姿势中渡过；辗转翻身和关节疼痛同样地持续不断，而到恶性发作的时候，更加的严重。,天生HGPRT缺陷的代谢后果,嘌呤核苷酸生物合成的调节,（二）嘧啶核苷酸的生物合成,氨甲酰磷酸,天冬氨酸,嘧啶环各元素的来源,尿嘧啶核苷酸的合成,与嘌呤核苷酸的从头合成不
7、同，在从头合成嘧啶核苷酸时，先合成嘧啶化合物乳清酸，再与磷酸核糖焦磷酸（PRPP）结合成为乳清苷酸，然后脱羧成为尿嘧啶核苷酸。其他嘧啶核苷酸是由尿苷酸转变而来。,尿嘧啶核苷酸的合成,转氨甲酰酶,二氢乳清酸酶,二氢乳清酸脱氢酶,乳清酸 二氢乳清酸,氨甲酰天冬氨酸,氨甲酰磷酸 天冬氨酸,嘧啶合成所需的氨甲酰磷酸由细胞溶胶中的氨甲酰磷酸合成酶催化合成。,尿嘧啶核苷酸的合成,乳清苷酸 尿嘧啶核苷酸,乳清酸,焦磷酸化酶,脱羧酶,胞嘧啶核苷酸的合成,UMP激酶,核苷二磷酸激酶,CTP合成酶,UTP,CTP,尿嘧啶转变成胞嘧啶必须在核苷三磷酸的水平上进行。,嘧啶核苷酸合成的补救途径,UMP磷酸核糖转移酶,尿
8、苷磷酸化酶,尿苷激酶,尿苷激酶,嘧啶核苷酸合成的调节,（三）脱氧核糖核苷酸的合成,脱氧核糖核苷酸是由核糖核苷酸还原产生的。在生物体内，ADP、GDP、CDP和UDP四种核糖核苷酸都可以被还原成相应的脱氧核糖核苷酸。催化此反应的酶称为核糖核苷酸还原酶。,大肠杆菌核糖核苷酸还原酶,核糖核苷酸还原酶由R1和R2两个亚基组成，在有Mg2+存在时该酶才有活性。R1亚基含有两条相同的多肽链，每条多肽链上有两个别构调节位点。一个调节位点结合效应物后影响对底物的特异性，另一个调节位点结合效应物后调节酶的活性。每条肽链上还含有一对参与催化氧化还原反应的巯基。R2亚基也含有两条相同的肽链，每一条肽链上有一个参与催化氧化还原反应的酪氨酸残基和一个双核铁辅因子。,大肠杆菌核糖核苷酸还原酶,Tyr122,ATP激活dATP抑制,核糖核苷酸还原酶的催化机制,图中三个Cys都属于R1，Cys439受R2的Tyr122作用产生自由基。,核糖核苷酸还原酶催化反应时的氢传递过程,核苷酸合成的其他反应,AMP激酶,核苷二磷酸激酶,脱氧核糖基转移酶,有4种针对不同NMP的激酶,此酶特异性不强,此酶可以使碱基与脱氧核苷上的碱基交换,胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸的合成,胸腺嘧啶核苷酸合酶,二氢叶酸还原酶,丝氨酸羟甲基转移酶,dTMP,dUMP,
