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1、皮质醇增多症（上）(Hypercortisolism),第三军医大学一院内 分 泌 科,概 念,皮质醇增多症又称ushings综合征，是肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素所致。临床表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、皮肤紫纹、痤疮、高血压和骨质疏松等。,肾上腺的结构,球状带,束状带,网状带,髓质,下丘脑（CRH）垂体（ACTH）肾上腺（糖皮质激素）glucocorticoid 靶器官,发病率及死亡率,欧洲数据显示库欣综合征的年发病率为2100万人一3100万人，男女比例约为为1：3。库欣综合征患者的死亡率较正常人群高4倍，并发症：高血压、糖尿病、骨质疏松及代谢综合征，故增加了心血管疾病的危险性，
2、导致库欣综合征患者的大多数死因为心、脑血管事件或严重感染。,下丘脑一垂体一肾上腺轴(HPA轴)的过度反应也会出现类库欣综合征的表现，因此生理性和病理性的高皮质醇血症之间也存在重叠。心理性疾病如抑郁症、焦虑症和强迫症；控制不佳的糖尿病、酗酒等可产生疑似库欣综合征的检查结果。,病因分类,依赖型Cushing 病(70%):ACTH 双肾上腺弥漫性增生、大结节样增生 垂体 80%微腺瘤，10%大腺瘤 可被大剂量地塞米松抑制 可受CRH 兴奋异位ACTH、综合征（）肺癌、胸腺癌、胰腺癌 进展快 下丘脑的转移性前列腺癌和鞍内神经节细胞瘤（分泌）,病因分类,非依赖型 肾上腺腺瘤（）：成年男性多见 肾上腺腺
3、癌（）：病情重、进展快 高血压、低血钾，女性：多毛，痤疮，阴蒂肥大。转移症状,非依赖型 双侧肾上腺小结节样增生：（Meador征）大剂量地塞米松不抑制，ACTH，儿童和青年好发 巨大结节性肾上腺病：Carney综合征，罕见，显性遗传，着色斑，肿瘤不依赖 ACTH的肾上腺大结节样增生 其他特殊类型（下次讲座）,病因分类,.脂代谢障碍.蛋白质代谢障碍.糖代谢紊乱.电解质紊乱.高血压.性功能障碍.血液系统.易感染，抵抗力低.神经系统 10.皮肤色素沉着,临床表现（Clinical features）,临床表现（Clinical features）,、脂代谢障碍(Lipid metabolic dis
4、turbance)脂肪的分解、合成加速 脂肪重新分布 向心性肥胖 满月脸，水牛背,临床表现（Clinical features）,临床表现（Clinical features）,临床表现（Clinical features）,.蛋白质代谢障碍 Protein metabolic disturbance,促进蛋白分解、抑制蛋白合成Clinical:皮肤菲薄，毛细血管脆性 瘀斑 紫纹：臀部、腹下侧、大腿 疲乏，无力 感染，骨质疏松，小儿生长减慢,临床表现（Clinical features）,临床表现（Clinical features）,糖异生 高血糖 胰岛素抵抗 糖耐量减退 类固醇性糖尿病,.
5、糖代谢紊乱(Glucose metabolic disturbance),4.心血管异常Cardiovascular disease,皮质醇、脱氧皮质酮肾素-血管紧张素 高血压高凝状态脂代谢紊乱 心血管并发症高血压,5.性功能障碍Abnormal sex function,女性：月经减少、不规则、闭经、多毛、痤疮、男性化 肾上腺癌男性：性欲减退、阴茎缩小、睾丸变软。,临床表现（Clinical features）,6.电解质紊乱 Electrolyte disturbance 明显低钾碱中毒：肾上腺癌 异位ACTH综合征 7.血液系统(Blood disturbance RbeHb)多血质,临
6、床表现（Clinical features）,多血质,.易感染，抵抗力低.神经系统（Emotional changes）10.皮肤色素沉着（Pigmention）:异位ACTH 综合征:ACTH，-LPH，N-POMC,临床表现（Clinical features）,临床表现（Clinical features）,筛查对象,推荐对以下人群进行库欣综合征的筛查：(1)年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现；(2)具有库欣综合征的临床表现，且进行性加重，特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹、瘀斑和皮肤变薄的患者；(3)体重增加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖儿童；(4)肾上腺意外瘤患
7、者。,拟诊库欣,24h尿 F，血F昼夜节律，小剂量DX抑制试验,正常,异常,确诊库欣,假库欣,忧郁、酗酒,排除库欣,进一步检查,库欣综合征的诊断步骤,辅助检查,生化检查,1.尿游离皮质醇(UFC)最有用的最初检查方法结果的判定 正常：2090ug/dl Cushing 150ug/dl,荐至少测定2次尿或唾液皮质醇提高可信度，因测定游离态的皮质醇，故不受皮质醇结合球蛋白影响。因为大多数儿童患者的体重接近成人体重(45 kg)，故成人的24hUFC的正常范围也适用于儿童患者。饮水量过多(5 Ld)、任何增加皮质醇分泌的生理或病理状态都会使UFC升高而出现假阳性结果；在中、重度肾功能不全患者，GF
8、R60 mlmin时可出现UFC明显降低的假阴性结果,2.午夜唾液皮质醇测定,用被动流涎法使唾液流进塑料管，或在口腔内放置一个棉塞(salivette)让患者咀嚼12 min后再采集唾液，建议使用后一方法。唾液在室温或冷藏后仍能稳定数周，采集唾液前要避免吸烟。为了避免应激状态，应在安静状态下采集唾液。因唾液中只存在游离状态的皮质醇，并与血中游离皮质醇浓度平行，且不受唾液流率的影响，故唾液皮质醇水平的昼夜节律改变和午夜皮质醇低谷消失是库欣综合征患者较稳定的生化改变。,点 评,文献报道测定午夜0：00唾液皮质醇用于诊断库欣综合征的敏感性为92一100、特异性为93一100，其在成人的诊断准确性与U
9、FC相同。患抑郁症、值夜班者和罹患严重疾病患者的皮质醇昼夜节律也可有改变。需进行鉴别。采用不同的检测方法如质谱分析法替代放射免疫法(RIA)，则特异性由85增至92。,生化检查,尿游离皮质醇(UFC)多次UFC正常，不太可能是Cushing并非所有临床情况下都是最好的方法UFC升高还可见于忧郁(40%)和PCOS(50),生化检查,3.昼夜节律消失是Cushing综合征的特征午夜(sleeping)血F更有意义,血清皮质醇昼夜节律,检查时需测定8：00、16：00和午夜0：00的血清皮质醇水平，午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后13 min内完成并避免多次穿刺的刺激，或通过静脉内预置保留导管采血
10、，以尽量保持患者于安静睡眠状态各研究中心应制定自己实验室的诊断切点值。0：00血清皮质醇切点提高至7.5 ugdl(207 nmolL)，则特异性增至87,正常人,2400 0800 1600,库欣病患者,2400 0800 1600,正常人和库欣患者的血F昼夜节律,生化检查,4.午夜1mg DX抑制试验(DST)最常用的排除性筛查方法血F 3.6-7.2ug/dl(70200nmol/L)正常 10 ug/dl血F1.8ug/dl(50nmol/L)可排除Cushing 代价：假阳性率升高,1 mg过夜地塞米松抑制试验,需要2天时间，第1天晨8：00取血(对照)后，于次日0.00口服地塞米松
11、1 mg，晨8：00再次取血(服药后)，标本保存待测定血清皮质醇水平。既往将服药后血清皮质醇水平切点值定为95、特异性约80；若切点值升至5ugdl(140 nmolL)，其特异性95。该项检查是为了得到更高的敏感性，避免漏诊，故推荐将服药后8：00的血清皮质醇水平正常切点值定为1.8ug/dl(50 nmolL)。,点 评,过夜DST是一项简单的检查。可以在门诊进行。但需保证患者按时服药。目前在不同研究中心常采用不同剂量地塞米松，但服用更高剂量的地塞米松(1.5或2 mg)并未显著增加诊断的准确性，故目前最常用1 mg地塞米松进行试验。此外，推荐各研究中心根据自己的实验方法和数据制定合适的切
12、点。,生化检查,5.小剂量DX(2mg)抑制试验先留24小时尿和血F作为对照DX 0.5mg q6h 或0.75 mg q8h X 2天每天测 24h UFC和血F正常：抑制率 50%库欣：抑制率 50%,经典小剂量DST(L0wdose dexamethasone suppressiontest，LDDST),口服地塞米松05 mg，每6小时1次，连续2天，服药前和服药第2天分别留24 h尿测定UFC或尿17一羟类固醇(17一OHCS)，也可服药前后测定血清皮质醇进行比较。因该试验较1 mg DST的特异性高，在对患者进行充分指导后，可在门诊进行，故也可将LDDST做为筛选检查。正常人口服地
13、塞米松第2天，24 h UFC40 kg的儿童。,点 评,抑郁症、酗酒、肥胖和糖尿病患者，HPA轴活性增强，故LDDST较单次测定UFC更适于这些病例。应用尿17一OHCS或UFC做测定指标的敏感性和特异性约为70一80；应用血清皮质醇做测定指标时，成人患者敏感性95儿童患者敏感性为94。,需指出，因尿17一酮类固醇、随机血皮质醇水平、胰岛素耐量试验的诊断准确性太低，故不推荐用于库欣综合征的初步检查使用。,生化检查,6.大剂量DX(8mg)抑制试验先留24小时尿和血F作为对照DX 2mg q6h X 2天每天测 24h UFC和血F垂体性：抑制率 50%肾上腺性和异位病变：抑制率 50%,大剂
14、量DX(8mg)抑制试验,口服地塞米松2mg，每6小时1次，服药2天，即8 mg天2天的经典大剂量DST，于服药前和服药第二天测定24 h UFC或尿17一OHCS该检查主要用于鉴别库欣病和异位ACTH综合征，如用药后24 hUFC、24 h尿17一OHCS或血皮质醇水平被抑制超过对照值的50则提示为库欣病，反之提示为肾上腺性或异位ACTH综合征。大剂量DST诊断库欣病的敏感性为60一80，特异性较高；如将切点定为抑制率超过80，则特异性100。,点 评,大剂量肾上腺糖皮质激素能抑制8090库欣病的垂体腺瘤分泌ACTH，而异位ACTH综合征对此负反馈抑制不敏感。但某些分化较好的神经内分泌肿瘤如
15、支气管类癌、胸腺类癌和胰腺类癌可能会与库欣病类似，对此负反馈抑制较敏感。而肾上腺性库欣综合征的皮质醇分泌为自主性，且ACTH水平已被明显抑制。故大剂量地塞米松不抑制升高的皮质醇水平。,7.血浆促肾上腺皮质激素(adrenocoticotropin，ACTH),为避免ACTH被血浆蛋白酶迅速降解，需用预冷的EDTA试管收集血浆标本，取血后置于冰水中立即送至实验室低温离心，应用免疫放射分析法测定ACTH浓度，该测定方法的最小可测值20 pgml(4 pmoLL)则提示为ACTH依赖性库欣综合征。,0 50 100 150 300 700 2000 1200 血ACTH(pg/ml),库欣病,肾上腺
16、瘤,异位ACTH,正常范围,各种原因的库欣综合征的的血浆ACTH,点 评,如ACTH浓度为1020 pgml(2-4pmolL)时，建议进行促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验测定ACTH。显性(overt)异位ACTH综合征患者的ACTH水平高于库欣病，但库欣病和隐性(occult)异位ACTH综合征患者之间的ACTH水平存在重叠，则难以区分这两种疾病。,8.促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验,静脉注射合成的羊或人CRH，于用药前(0 min)和用药后15、30、45、60、120 min分别取血测定ACTH和皮质醇水平。取决于所使用的CRH类型(人或羊)。用于判断的指标(AC
17、TH比基线升高35一50，而皮质醇升高14一20)和判断的时间(ACTH在1530 min；皮质醇在1545 min)。如结果阳性提示为库欣病；而肾上腺性库欣综合征患者通常对CRH无反应、其ACTH和皮质醇水平不升高。点评：CRH兴奋试验主要用于库欣病与异位ACTH综合征的鉴别，但结果有重叠。绝大部分库欣病患者在注射CRH后1015 min呈阳性反应，仅少数异位ACTH综合征(如支气管类癌)患者对CRH有反应，其诊断特异性100，故该项试验需联合其他检查来进行综合判断。,9.去氨加压素(DDAVP)兴奋试验,DDAVP是V2和V3一血管加压素受体激动剂，静脉注射10 ug，于用药前及用药后取血测定ACTH和皮质醇水平，其取血时间间隔同CRH兴奋试验。应用DDAVP后血皮质醇升高20，血ACTH升高35则判断为阳性。点评：该试验是CRH兴奋试验的替代试验，因DDAVP容易获得且价格便宜，无显著不良反应；但2050的异位ACTH综合征患者也对DDAVP有反应。故该检查的诊断敏感性及特异性均低于CRH兴奋试验。,
